張 明,張榮迪,劉 璐,劉 暢,劉衍君,閆美興*

0 引言

近年來(lái),我國(guó)超重和肥胖患病率顯著增加,加之人口老齡化加劇[1],作為主要慢病之一的糖尿病已經(jīng)嚴(yán)重威脅居民健康。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)研究顯示,2021年,我國(guó)20～79歲成年糖尿病患者人數(shù)超過(guò)1.4億人,全球排名第一,預(yù)計(jì)到2045年,我國(guó)糖尿病患者數(shù)將達(dá)到1.7億人。2021年我國(guó)糖尿病總支出達(dá)1 653億美元,折合人民幣超過(guò)1.1萬(wàn)億,位列全球第二[2],而且我國(guó)糖尿病發(fā)病人數(shù)以及未診斷糖尿病人數(shù)均排名第一,迫切需要有效的干預(yù)策略和政策來(lái)阻止糖尿病患者人數(shù)的增加。西格列汀(Sitagliptin)是全球首個(gè)上市的口服DPP-4抑制劑[3],由美國(guó)默沙東研制,于2006年10月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn),單藥或與二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合使用,用于改善2型糖尿病的血糖控制[4]。2007年4月,西格列汀與二甲雙胍的復(fù)方制劑在美國(guó)獲批上市[5];2009年9月,中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(CFDA)批準(zhǔn)西格列汀進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng);2012年7月,CFDA又批準(zhǔn)了其固定劑量的復(fù)方制劑在中國(guó)注冊(cè),商品名為捷諾達(dá)。這兩種藥物的組合在不引起低血糖或體重增加的情況下改善了葡萄糖控制,耐受性良好。本研究旨在通過(guò)構(gòu)建藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)模型,評(píng)價(jià)在長(zhǎng)期使用條件下,西格列汀二甲雙胍復(fù)合制劑(FDC)的經(jīng)濟(jì)學(xué)特性,為后續(xù)開(kāi)展藥物臨床綜合評(píng)價(jià)建立方法及臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 本研究構(gòu)建模型所需的臨床指標(biāo)來(lái)源于一項(xiàng)公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)[6],其中西格列汀二甲雙胍復(fù)合制劑(FDC)組(以下簡(jiǎn)稱SITA+MET FDC組)625例,二甲雙胍組(以下簡(jiǎn)稱MET組)621例。SITA+MET FDC組以50/500 mg的劑量開(kāi)始,2次/d,并在4周內(nèi)滴定至50/1 000 mg bid。同時(shí),開(kāi)始以一定劑量進(jìn)行二甲雙胍治療,2次/d,500 mg/次,并在4周內(nèi)遞增滴定至1 000 mg/d。比較兩組患者治療44周后的糖化血紅蛋白(HbA1c,%)、空腹血糖(FPG,mg/dl)等臨床指標(biāo)。

納入患者基本情況:納入18～78歲的2型糖尿病患者(HbA1c>7.5%),在訪視前未接受超過(guò)4個(gè)月的抗高血糖藥物治療。排除1型糖尿病患者、不穩(wěn)定型心絞痛患者、超過(guò)2倍肝功能參考值上限(ULN)[包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)等]以及任何對(duì)本研究成分有禁忌的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 Markov模型的狀態(tài)及循環(huán)周期的確定 狀態(tài)的確定:本研究結(jié)合T2DM疾病的發(fā)展變化特點(diǎn),將T2DM患者的疾病轉(zhuǎn)化假設(shè)為3種Markov狀態(tài)[7],即糖尿病無(wú)并發(fā)癥狀態(tài)、糖尿病有并發(fā)癥狀態(tài)和死亡狀態(tài),其中設(shè)定死亡狀態(tài)為吸收態(tài),即一旦循環(huán)進(jìn)入該狀態(tài),疾病就不能再向其他狀態(tài)轉(zhuǎn)移。糖尿病作為一種漸進(jìn)性疾病,隨著時(shí)間的推移會(huì)逐漸加重,因此本研究假設(shè)患者從一種狀態(tài)向下一種狀態(tài)的轉(zhuǎn)移是單向且不可逆的,不同狀態(tài)間轉(zhuǎn)移關(guān)系見(jiàn)圖1。

圖1 2型糖尿病多狀態(tài)Markov結(jié)構(gòu)模型

循環(huán)周期的確定:2型糖尿病又稱成人發(fā)病型糖尿病,患者發(fā)病年齡一般在40歲左右[8]。研究顯示,確診2型糖尿病的患者平均損失壽命2.5～12.9年[9]。我國(guó)第七次全國(guó)人口普查2020年中國(guó)人均壽命為77.3歲。本研究模擬2型糖尿病患者30年的狀態(tài)基本覆蓋了整個(gè)疾病的發(fā)展過(guò)程。

1.2.2 Markov模型假設(shè) 相關(guān)研究假設(shè):①在循環(huán)周期內(nèi)各狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率是固定的。②健康效用值以本研究時(shí)間點(diǎn)(2021年)為參考。③假定在死亡狀態(tài)下不會(huì)產(chǎn)生額外的成本。

1.2.3 Markov模型參數(shù)的確定 ①轉(zhuǎn)移概率的確定。本研究根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn),采用間接計(jì)算的方式獲得不同狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率。研究顯示,當(dāng)糖尿病患者HbA1c為7%～11%時(shí),HbA1c相對(duì)改善10%可使并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立降低40%[10]。由文獻(xiàn)可知二甲雙胍各狀態(tài)的年發(fā)病率[11],再根據(jù)目標(biāo)藥物與二甲雙胍相比對(duì)HbA1c的相對(duì)改善率即可求出各狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率。在臨床RCT研究中,SITA+MET FDC組相對(duì)MET組減少量為0.5%(-2.3vs.-1.8),相對(duì)改善率為5.56%,使并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)降低22.24%[6]。具體的概率可根據(jù)公式計(jì)算得出,在Markov靜態(tài)模型中,可以通過(guò)對(duì)一段時(shí)間間隔(t)內(nèi)觀察到的發(fā)生率(r)來(lái)計(jì)算臨床狀態(tài)的轉(zhuǎn)移概率(P),即:P=1-e-rt[7]。本研究各狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率詳見(jiàn)表1。

表1 各狀態(tài)年轉(zhuǎn)移概率

②費(fèi)用參數(shù)。背景成本:在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)領(lǐng)域中,成本是指社會(huì)在實(shí)施某一藥物治療方案或其他治療方案的整個(gè)過(guò)程中所投入的全部財(cái)力資源、物質(zhì)資源和人力資源的消耗[12]。從社會(huì)的角度,藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中的成本主要包括直接成本、間接成本及無(wú)形成本。成本中的間接成本和無(wú)形成本具有很大的不確定性,而且不容易量化計(jì)算,為減少研究偏倚,本研究?jī)H計(jì)算直接醫(yī)療成本,即藥品治療費(fèi)用以及相對(duì)固定的檢查、掛號(hào)等項(xiàng)目費(fèi)用成本。關(guān)于糖尿病無(wú)并發(fā)癥和糖尿病有并發(fā)癥患者的成本測(cè)算,除藥品費(fèi)用外,其余成本均來(lái)源于已發(fā)表的文獻(xiàn)。Guo等[13]研究顯示,無(wú)糖尿病并發(fā)癥的患者平均每年治療費(fèi)用為6 576元,合并最多3種并發(fā)癥的患者費(fèi)用為11 304元(P<0.05)。李克明等[14]研究表明,在有糖尿病并發(fā)癥的患者中,合并3種并發(fā)癥的患者占比最高(64%)。因此,本研究采用11 304元作為有糖尿病并發(fā)癥患者的成本模型。疾病的治療成本除了藥費(fèi),還包括檢查、護(hù)理、床位費(fèi)等多種費(fèi)用,本研究將除去藥品花費(fèi)外的成本定義為背景成本[15]。根據(jù)Guo等[13]的研究,在整體費(fèi)用中降糖藥平均年費(fèi)用為3 387元,將除去藥費(fèi)后的治療費(fèi)用作為此次研究的背景成本。糖尿病有并發(fā)癥患者的背景費(fèi)用為7 917元,糖尿病無(wú)并發(fā)癥的背景費(fèi)用為3 189元。

藥費(fèi)參考:藥品價(jià)格來(lái)源于山東省藥械集中采購(gòu)平臺(tái)(http://ggzyjyzx.shandong.gov.cn/)。西格列汀二甲雙胍復(fù)合制劑(50 mg/500 mg),商品名:捷諾達(dá),生產(chǎn)廠家:theon Puerto Rico,Inc.(Manati),國(guó)內(nèi)分包裝企業(yè):杭州默沙東制藥有限公司,口服劑量:1片/次,2次/d。二甲雙胍價(jià)格同樣采用原研格華止作為參考,生產(chǎn)企業(yè):中美上海施貴寶制藥有限公司,規(guī)格:0.5 g?？诜┝?1片/次,2次/d。藥品成本信息見(jiàn)表2。治療總成本:藥費(fèi)+背景成本=治療總成本。見(jiàn)表3。

表2 兩種治療方案年均藥品費(fèi)用

表3 各狀態(tài)治療總成本(元)

表4 有并發(fā)癥的2型糖尿病患者的健康效用值

表5 各狀態(tài)的健康效用值

④意愿支付閾值(WTP)的確定。增量成本-效益比(Incremental cost-effectiveness ratio,ICER,ΔC/ΔE)是評(píng)價(jià)藥物經(jīng)濟(jì)性的重要指標(biāo)。世界衛(wèi)生組織(WHO)有關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的推薦意見(jiàn)中指出,如果ICER<3倍人均GDP,說(shuō)明增加的成本可以接受,即考察藥物具有成本-效益性;如果ICER>3倍人均GDP,說(shuō)明增加的成本是不值得的,即考察藥物不具成本-效益性[19]。因此,在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中,支付閾值的標(biāo)準(zhǔn)通常設(shè)為人均GDP的3倍。有報(bào)道,2021年我國(guó)人均GDP為80 976元[20]。因此,本研究意愿支付閾值設(shè)為242 928元。

⑤貼現(xiàn)率(Discount rate)的確定。貼現(xiàn)是指在模擬計(jì)算時(shí),通過(guò)一定的比率,將未來(lái)的產(chǎn)出折算為當(dāng)前時(shí)間的成本或產(chǎn)出值。這一折算比率稱為“貼現(xiàn)率”,反映資金的時(shí)間價(jià)值參數(shù)。各國(guó)家對(duì)評(píng)估期超1年的干預(yù)方案要求進(jìn)行貼現(xiàn)。不同國(guó)家對(duì)貼現(xiàn)率的規(guī)定不同,例如:英國(guó)和法國(guó)采取了時(shí)間分段式的貼現(xiàn)率。中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南(2011版)[19]建議參照國(guó)家一年期的指導(dǎo)利率進(jìn)行貼現(xiàn),并設(shè)定0%～8%的單因素敏感性分析范圍。本研究采用3%的貼現(xiàn)率。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用Tree Age pro2011軟件構(gòu)建多狀態(tài)的SITA+MET FDC治療T2DM的Markov模型,并采用該軟件對(duì)所構(gòu)建的模型進(jìn)行回乘分析、隊(duì)列模擬和敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 隊(duì)列模擬結(jié)果 分別對(duì)SITA+MET FDC組和MET組的Markov模型進(jìn)行隊(duì)列模擬,循環(huán)到第30個(gè)周期,SITA+MET FDC組約有15%的患者死亡,MET組約20%的患者死亡。循環(huán)到第30個(gè)周期,SITA+MET FDC組、MET組糖尿病無(wú)并發(fā)癥的比例分別為41%、36%。見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 西格列汀二甲雙胍復(fù)合制劑治療T2DM Markov模型在各周期的概率分布

圖3 二甲雙胍治療T2DM Markov模型在各周期的概率分布

2.2 成本-效益分析 為減少假設(shè)誤差,采用軟件自帶公式進(jìn)行半周期校正(Half-cycle correction),半周期校正后結(jié)果顯示,3%的貼現(xiàn)率下,SITA+MET FDC治療2型糖尿病30年所需成本為145 361.630元,MET組所需成本為94 470.791元。SITA+MET FDC組質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)為23.361年,MET組為22.744年。ICER為82 381.347元/QALYs。見(jiàn)表6。

表6 兩種治療方案的成本-效益分析結(jié)果

2021年的中國(guó)人均GDP為80 976元,支付閾值標(biāo)準(zhǔn)為242 928元,SITA+MET FDC治療方案的ICER高于1倍人均GDP且低于3倍人均GDP,具有成本-效益性。

2.3 敏感性分析

2.3.1 單因素敏感性分析 為檢驗(yàn)所構(gòu)建的Markov模型參數(shù)對(duì)結(jié)果的影響程度,需要對(duì)相關(guān)參數(shù)進(jìn)行敏感性分析,本研究對(duì)SITA+MET FDC、MET 2種方案的成本、健康效用值、貼現(xiàn)率進(jìn)行單因素敏感性分析。本研究設(shè)定敏感性分析為成本在基線值基礎(chǔ)上浮動(dòng)±25%,健康效用值在基線值的基礎(chǔ)上浮動(dòng)±10%,貼現(xiàn)率浮動(dòng)范圍為0%～8%。在敏感度分析的變動(dòng)范圍內(nèi),本研究結(jié)果依然穩(wěn)定。見(jiàn)圖4。

圖4 西格列汀二甲雙胍復(fù)合制劑(SITA+MET FDC)與二甲雙胍(MET)單藥治療方案對(duì)比的敏感性分析颶風(fēng)圖

2.3.2 概率敏感性分析 在基于模型法的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中,需要通過(guò)設(shè)定參數(shù)的假定分布進(jìn)行概率敏感性分析(Probabilistic sensitivity analy-sis,PSA)以驗(yàn)證分析結(jié)果的穩(wěn)健性[21]。本研究采用Tree Age pro11軟件中的distribution功能定義分布類型。根據(jù)我國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析指南推薦,成本的分布類型采用Gamma分布,狀態(tài)效用值采用Beta分布,貼現(xiàn)率采用Normal分布。用于概率分布參數(shù)的均值為各成本值或效用值,標(biāo)準(zhǔn)差取值為(成本或效用值的上限-下限)/2×1.96,見(jiàn)表7。

表7 概率敏感性分析的分布參數(shù)

采用Monte Carlo模擬方法在設(shè)定的分布參數(shù)范圍內(nèi)對(duì)模型模擬1 000次,得到2種方案概率敏感性分析成本-效益可接受曲線和增量成本-效益散點(diǎn)圖,見(jiàn)圖5、圖6。概率敏感性分析結(jié)果顯示,在本研究意愿支付值(WTP)范圍內(nèi),SITA+MET FDC治療方案相比MET單藥治療具有成本-效益優(yōu)勢(shì),研究結(jié)果穩(wěn)定。

圖5 SITA+MET FDC、MET治療方案的成本-效益可接受曲線注:SITA+MET FDC:西格列汀二甲雙胍復(fù)合制劑;MET:二甲雙胍

圖6 SITA+MET FDC、MET治療方案的增量成本-效益散點(diǎn)圖注:SITA+MET FDC:西格列汀二甲雙胍復(fù)合制劑;MET:二甲雙胍

3 討論

Markov模型是一種統(tǒng)計(jì)模型,由俄國(guó)數(shù)學(xué)家安德烈·馬爾可夫發(fā)明,20世紀(jì)80年代此模型開(kāi)始應(yīng)用于醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域,90年代開(kāi)始用于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[22]。其原理是用變量的當(dāng)前狀態(tài),通過(guò)相應(yīng)參數(shù)的模擬計(jì)算,預(yù)測(cè)經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后該變量的變化情況。目前,有國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究采用構(gòu)建2型糖尿病多狀態(tài)Markov模型來(lái)研究降糖藥物的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)特點(diǎn),但尚無(wú)針對(duì)固定劑量復(fù)合制劑的相關(guān)研究。本研究在西格列汀二甲雙胍復(fù)合制劑臨床RCT研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上,從疾病轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)出發(fā),構(gòu)建了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)的Markov模型,進(jìn)一步評(píng)價(jià)了西格列汀二甲雙胍復(fù)合制劑治療T2DM長(zhǎng)期的成本-效益。結(jié)果顯示,在模擬了30個(gè)周期后,SITA+MET FDC治療方案相比MET單藥治療,能增加患者的質(zhì)量調(diào)整生命年、降低死亡率,ICER>1倍GDP,且<2倍GDP,具有較為明顯的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。敏感性分析結(jié)果顯示,在設(shè)置的參數(shù)變動(dòng)范圍內(nèi)結(jié)果依然穩(wěn)定,能夠?yàn)獒t(yī)療決策提供參考。

本研究以原研藥品成本作為研究對(duì)象,目前國(guó)內(nèi)已有通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的仿制藥品,然而,受限于專利,原研廠家的西格列汀磷酸鹽-水合物結(jié)晶的專利ZL200480017544.3將于2024年6月18日到期,國(guó)內(nèi)藥品于2024年6月18日以后可以上市銷售,國(guó)產(chǎn)藥品的價(jià)格可能較低,在相同療效下可能更具有成本-效益優(yōu)勢(shì),對(duì)本研究結(jié)論不會(huì)產(chǎn)生影響。

本研究存在一定的局限性,所引用的RCT研究屬于國(guó)外的大型研究,雖然有研究表明,DPP4抑制劑在亞洲人群中的療效可能優(yōu)于非亞洲人群[23],但此差異可能導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏差。轉(zhuǎn)移概率等參數(shù)屬于間接計(jì)算,缺乏直接的數(shù)據(jù),因此,需要大規(guī)模的臨床研究和深入細(xì)致的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究來(lái)進(jìn)一步考察西格列汀二甲雙胍復(fù)合制劑在我國(guó)人群中的經(jīng)濟(jì)性。