鄧貴新,劉 峰

0 引言

鮑曼不動(dòng)桿菌(Acinetobacterbaumannii)屬于非發(fā)酵革蘭陰性桿菌,為不動(dòng)桿菌類的代表菌,易在人體皮膚、胃腸道、呼吸道及醫(yī)院環(huán)境定植,是條件致病菌,當(dāng)患者免疫功能低下時(shí),該菌會(huì)成為致病菌。近年來,隨著免疫抑制劑、激素的使用,侵入性操作的增加以及廣譜抗菌藥物的應(yīng)用,鮑曼不動(dòng)桿菌的分離率、感染率及耐藥率明顯上升,其引起的血流感染亦呈不斷上升趨勢(shì),鮑曼不動(dòng)桿菌引起的血流感染由2020年的2.4%上升至2021年的2.8%[1-2]。鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染時(shí),臨床可選擇的抗菌藥物非常有限,鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。

頭孢哌酮舒巴坦鈉為第三代頭孢菌素頭孢哌酮和舒巴坦組成的復(fù)合制劑,對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌具有良好的抗菌作用。舒巴坦在體外與頭孢哌酮聯(lián)合對(duì)不動(dòng)桿菌存在協(xié)同抗菌活性,因此,《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》將頭孢哌酮舒巴坦鈉作為治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的一線藥物[3]。頭孢哌酮舒巴坦鈉屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物,預(yù)測(cè)頭孢哌酮舒巴坦鈉抗菌治療效果的PK/PD靶指數(shù)是其游離的血藥濃度水平維持在目標(biāo)菌株最低抑菌濃度(Minimum inhibitory concentration,MIC)之上的時(shí)間(即%fT>MIC)占給藥間期的百分比[4]。根據(jù)《抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[5],血流感染時(shí),時(shí)間依賴性抗菌藥物在給予充分劑量的基礎(chǔ)上可延長(zhǎng)輸注時(shí)間來提高%fT>MIC,以提高臨床療效;同時(shí)也提出,可根據(jù)蒙特卡洛模擬(Monte Carlo simulation,MCS)來評(píng)價(jià)臨床抗菌藥物給藥方案,以克服單點(diǎn)估計(jì)法中存在的藥代動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)和藥效學(xué)(Pharmacodynamics,PD)數(shù)據(jù)均為單點(diǎn)估計(jì)值,而未考慮PK參數(shù)個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)的變異及細(xì)菌MIC分布情況的缺陷。為此,本文基于醫(yī)院2022年院內(nèi)鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染對(duì)頭孢哌酮舒巴坦鈉的耐藥性數(shù)據(jù),利用MCS法探討不同輸注時(shí)間及不同給藥方案在不同MIC值下對(duì)頭孢哌酮舒巴坦鈉暴露的影響,以抗菌藥物的PK/PD靶指數(shù)為目標(biāo)值,達(dá)標(biāo)概率(Probability of target attainment,PTA)和累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(Cumulative fraction of response,CFR)作為效應(yīng)指標(biāo),根據(jù)PK/PD效應(yīng)值評(píng)價(jià)和優(yōu)化頭孢哌酮舒巴坦鈉延長(zhǎng)輸注治療院內(nèi)鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染給藥方案,為臨床制定頭孢哌酮舒巴坦鈉延長(zhǎng)輸注治療院內(nèi)鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染給藥方案提供參考。

1 材料與方法

1.1 MIC分布 根據(jù)院內(nèi)耐藥性監(jiān)測(cè)報(bào)告,在去除同一患者重復(fù)分離菌株及污染菌株后,2022年全院共檢出34株鮑曼不動(dòng)桿菌血液標(biāo)本。采用VITEK2儀器微量肉湯稀釋法藥敏試驗(yàn)數(shù)據(jù),根據(jù)2022年美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(Clinical Laboratory Standards Institute,CLSI)的解釋標(biāo)準(zhǔn),判斷抗菌藥物敏感(S,MIC≤16 μg/ml)、中介(I,32 μg/ml≤MIC≤64 μg/ml)和耐藥(R,MIC≥128 μg/ml),收集鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦鈉的敏感率、中介率、耐藥率數(shù)據(jù)。2022年我院鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染對(duì)頭孢哌酮舒巴坦鈉的耐藥性情況見表1。對(duì)表1耐藥數(shù)據(jù)按照離散均勻分布進(jìn)行計(jì)算,鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染對(duì)頭孢哌酮舒巴坦鈉的MIC值分布頻率見表2。

表1 血流感染鮑曼不動(dòng)桿菌敏感性結(jié)果分布情況

表2 血流感染鮑曼不動(dòng)桿菌MIC值分布情況

1.2 給藥方案 根據(jù)藥品說明書、《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》[3]、文獻(xiàn)報(bào)道[6-7]和院內(nèi)常用給藥方案,以及頭孢哌酮舒巴坦鈉的穩(wěn)定性研究文獻(xiàn)[8],對(duì)頭孢哌酮舒巴坦鈉(1∶1)4種給藥方案(2 g q8h、2 g q6h、3 g q8h、3 g q6h)的5種輸注時(shí)間(0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h)進(jìn)行考察。

1.3 頭孢哌酮舒巴坦鈉PK參數(shù) 頭孢哌酮舒巴坦鈉中,發(fā)揮抗鮑曼不動(dòng)桿菌作用的是舒巴坦,因此,模擬參數(shù)來源于已發(fā)表文獻(xiàn)的舒巴坦PK參數(shù)[9],其中f=0.62,CLt=(267±49)ml/min,Vd=(18.0±1.0)L。

1.4 PK/PD效應(yīng)靶標(biāo)及數(shù)學(xué)模型 頭孢哌酮舒巴坦鈉的PK/PD靶指數(shù)為%fT>MIC,一般認(rèn)為接近最大殺菌效果所需的%fT>MIC目標(biāo)為給藥間隔的60%[10],因此,以舒巴坦%fT>MIC>60%為靶標(biāo),采用基于一室模型的%fT>MIC的靜滴公式[11],即%fT>MIC={Tinf-[ln(R0/CL)/(R0/CL-MIC)]×Vd/CL+ln[(R0/CL-R0/CL×e(-CL/Vd×Tinf))/MIC]×Vd/CL}×100/DI。式中,f為游離分?jǐn)?shù),ln為自然對(duì)數(shù),Tinf為輸注時(shí)間,R0為零級(jí)輸注速率,R0=(dose×f/Tinf),dose為24 h給藥劑量(以舒巴坦計(jì)算),CLt為每小時(shí)總清除率,Vd為表觀分布容積,e為自然常數(shù),DI為給藥間隔。

1.5 MCS模擬 采用Oracle Crystal Ball軟件(V11.1.2.1.000)對(duì)頭孢哌酮舒巴坦鈉各給藥方案和不同輸注時(shí)間進(jìn)行MCS。本研究設(shè)置10 000次的運(yùn)行次數(shù),置信區(qū)間設(shè)置為95%。假設(shè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Vd和CLt服從對(duì)數(shù)正態(tài)分布,MIC服從自定義分布,計(jì)算鮑曼不動(dòng)桿菌某一特定MIC值下的PTA,以PTA>90%確定目標(biāo)性治療理想給藥方案[12];根據(jù)鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC值分布頻率,計(jì)算各給藥方案和不同輸注時(shí)間治療鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染目標(biāo)靶值的CFR,以CFR>90%確定經(jīng)驗(yàn)性治療理想給藥方案[12]。

1.6 敏感性分析 再次假設(shè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Vd和CLt服從對(duì)數(shù)正態(tài)分布,MIC服從自定義分布,Tinf服從[0.5,4]h的均勻分布,對(duì)頭孢哌酮舒巴坦鈉4種給藥方案在既定的MIC分布頻率下進(jìn)行MCS,并對(duì)模擬的PK參數(shù)Vd和CLt、PD參數(shù)MIC值以及輸注時(shí)間Tinf進(jìn)行敏感性分析,通過敏感性分析,確定影響頭孢哌酮舒巴坦鈉PK/PD效應(yīng)的主要影響因素[13]。

2 結(jié)果

2.1 不同給藥方案和輸注時(shí)間對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染的目標(biāo)治療 頭孢哌酮舒巴坦鈉不同給藥方案和不同輸注時(shí)間下在特定MIC值的PTA詳見表3,其PTA趨勢(shì)圖見圖1～圖4。結(jié)果顯示,對(duì)于2 g(q8h)給藥方案常規(guī)輸注0.5 h和1 h,以及3 g(q8h)給藥方案常規(guī)輸注0.5 h條件下,對(duì)所有MIC值,其PTA均<90%。2 g(q8h)和3 g(q8h)給藥方案中,即使延長(zhǎng)輸注時(shí)間至4 h,當(dāng)MIC分別≥8 μg/ml和≥16 μg/ml時(shí),其PTA均<90%。2 g(q6h)給藥方案中,在MIC≤2 μg/ml和≤4 μg/ml時(shí),輸注時(shí)間分別為0.5 h和1 h能滿足PTA>90%的PK/PD達(dá)標(biāo)概率;當(dāng)MIC≤8 μg/ml時(shí),輸注時(shí)間2 h和3 h給藥方案的PTA均可達(dá)到90%以上;當(dāng)MIC=16 μg/ml時(shí),輸注時(shí)間4 h的PTA為98.04%,可達(dá)到PTA>90%的目標(biāo)。3 g(q6h)給藥方案中,輸注時(shí)間0.5 h和1 h在MIC≤4 μg/ml時(shí),均能滿足PTA>90%的PK/PD達(dá)標(biāo)概率;當(dāng)MIC≤8 μg/ml時(shí),輸注時(shí)間2 h能獲得>90%的PTA;當(dāng)MIC≤16 μg/ml時(shí),輸注時(shí)間3 h和4 h均能滿足PTA>90%。當(dāng)MIC≥32 μg/ml時(shí),不管何種給藥方案和輸注時(shí)間,其PTA均<90%,即不能達(dá)到預(yù)期的藥效學(xué)目標(biāo)。

圖1 2 g(q8h)給藥方案在不同輸注時(shí)間下PTA趨勢(shì)圖

表3 各模擬給藥方案在不同輸注時(shí)間下對(duì)不同MIC值的PTA(%)

2.2 不同給藥方案和輸注時(shí)間對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染的經(jīng)驗(yàn)治療 頭孢哌酮舒巴坦鈉不同給藥方案在不同輸注時(shí)間治療院內(nèi)鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染的CFR結(jié)果詳見表4。從表4可知,對(duì)于同一給藥方案,延長(zhǎng)輸注時(shí)間,CFR值增加;輸注時(shí)間相同條件下,增加給藥劑量或者增加給藥頻次,CFR值亦增加,但即使給藥劑量和給藥頻次增至3 g(q6h),輸注時(shí)間延長(zhǎng)至4 h,其CFR值亦只有68.65%,遠(yuǎn)小于90%的藥效學(xué)目標(biāo)。

表4 各給藥方案不同輸注時(shí)間治療鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染的CFR

2.3 影響PK/PD效應(yīng)的敏感因素分析 頭孢哌酮舒巴坦鈉不同給藥方案下Vd、CLt、MIC和Tinf對(duì)CFR的敏感因素分析結(jié)果詳見表5,從表5可知,MIC值的敏感率范圍為-71.1%～-68.8%,Tinf敏感率范圍為17.3%～22.0%,CLt敏感率范圍為-12.7%～-6.7%,Vd敏感率范圍為0.1%～1.7%。

表5 各給藥方案治療鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染的敏感因素分析

3 討論

從表3可知,在同一輸注時(shí)間和同一MIC值,通過減少頭孢哌酮舒巴坦鈉單次給藥劑量,增加給藥頻次,在較低日劑量條件下,反而可獲得更好的臨床療效,如MIC為2 μg/ml和輸注時(shí)間為0.5 h條件下,3 g(q8h)和2 g(q6h)給藥方案的PTA分別為68.39%和97.36%,表明2 g(q6h)給藥方案雖然日劑量小于3 g(q8h)給藥方案,但臨床療效卻優(yōu)于3 g(q8h)給藥方案;而在同一給藥方案中,延長(zhǎng)輸注時(shí)間,其PTA亦增加,這體現(xiàn)了時(shí)間依賴性抗菌藥物的特點(diǎn):通過增加給藥頻次或延長(zhǎng)輸注時(shí)間均可獲得較好的效果[14-15]。從圖1可知,通過延長(zhǎng)輸注時(shí)間,雖然可提高鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染的抗菌效果,但對(duì)于2 g(q8h)給藥方案,頭孢哌酮舒巴坦鈉存在一個(gè)MIC臨界值,使得MIC低于該臨界值時(shí),可通過延長(zhǎng)輸注時(shí)間滿足PTA>90%,而當(dāng)MIC高于該臨界值時(shí),即使延長(zhǎng)輸注時(shí)間至4 h,其PTA也迅速向<90%發(fā)生轉(zhuǎn)折。如:當(dāng)MIC為4 μg/ml,延長(zhǎng)輸注時(shí)間至4 h時(shí),其PTA為99.73%,而當(dāng)MIC為8 μg/ml時(shí),其PTA降為74.67%,因此,2 g(q8h)給藥方案的MIC臨界值是4 μg/ml。結(jié)果表明,當(dāng)MIC≤4 μg/ml時(shí),可通過延長(zhǎng)輸注時(shí)間獲得PTA>90%的達(dá)標(biāo)概率;而當(dāng)MIC>4 μg/ml時(shí),延長(zhǎng)輸注時(shí)間雖然能夠提高PTA,但想獲得PTA>90%的藥效學(xué)目標(biāo),還需要考慮增加給藥劑量或給藥頻次。同樣,從圖2可知,3 g(q8h) 給藥方案的MIC臨界值為8 μg/ml,而從圖3和圖4可知,2 g(q6h)和3 g(q6h)2種給藥方案的MIC臨界值均為16 μg/ml,表明當(dāng)鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦鈉敏感,且MIC值處于臨界高值,即MIC為16 μg/ml時(shí),可選用日劑量較小的2 g(q6h)給藥方案,延長(zhǎng)輸注時(shí)間至4 h即能達(dá)到PTA>90%的藥效學(xué)目標(biāo)。但當(dāng)鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢哌酮舒巴坦鈉中介,即MIC為32 μg/ml時(shí),即使采用3 g(q6h)給藥方案,已超出說明書推薦的舒巴坦最大日劑量6 g,且延長(zhǎng)輸注時(shí)間至4 h,其PTA由2 g(q6h)給藥方案的0.9%升至67.69%,但PTA仍<90%。如要達(dá)到PTA>90%目標(biāo)值,需考慮增加舒巴坦劑量。雖然國(guó)外對(duì)于多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌推薦舒巴坦日劑量為8 g,但高劑量高頻次給藥往往會(huì)增加藥物不良反應(yīng)[16],臨床中仍需在安全性和有效性中權(quán)衡利弊關(guān)系。

圖2 3 g(q8h)給藥方案在不同輸注時(shí)間下PTA趨勢(shì)圖

圖3 2 g(q6h)給藥方案在不同輸注時(shí)間下PTA趨勢(shì)圖

圖4 3 g(q6h)給藥方案在不同輸注時(shí)間下PTA趨勢(shì)圖

MCS結(jié)果表明,當(dāng)MIC≤4 μg/ml時(shí),有多種給藥方式可使PTA>90%。如3 g(q6h)給藥方案在常規(guī)輸注時(shí)間,2 g(q6h)給藥方案延長(zhǎng)輸注時(shí)間至1 h,3 g(q8h)給藥方案延長(zhǎng)輸注時(shí)間至3 h,2 g(q8h)給藥方案延長(zhǎng)輸注時(shí)間至4 h,均可獲得理想的PK/PD效應(yīng)。而當(dāng)分離菌株MIC值處于敏感且較高值,即MIC為8 μg/ml時(shí),4種給藥方案在常規(guī)輸注時(shí)間下已無法使PTA>90%,只有較高日劑量的給藥方案(3 g,q8h)延長(zhǎng)輸注時(shí)間至4 h,或2 g (q6h)和3 g (q6h)2種給藥方案延長(zhǎng)輸注時(shí)間至2 h及以上才能使PTA>90%;而當(dāng)MIC值處于敏感且臨界高值,即MIC為16 μg/ml時(shí),只有2 g (q6h)和3 g (q6h)2種給藥方案需延長(zhǎng)輸注時(shí)間至3 h及以上才能獲得理想的PK/PD效應(yīng)。結(jié)果提示,當(dāng)分離菌株敏感且MIC值較小時(shí),頭孢哌酮舒巴坦鈉傳統(tǒng)輸注給藥和延長(zhǎng)輸注給藥均能達(dá)到很好的療效,當(dāng)分離菌株敏感但MIC處于高值或臨界高值,在常規(guī)輸注時(shí)間頭孢哌酮舒巴坦鈉已達(dá)或超過說明書最大日劑量仍不能取得較好的藥效學(xué)條件下,延長(zhǎng)輸注時(shí)間仍能發(fā)揮藥效,達(dá)到臨床殺菌效果。因此,延長(zhǎng)輸注給藥方案在藥敏處于敏感且高值或臨界高值時(shí)才有顯著性優(yōu)勢(shì),取得的獲益更大,表明藥敏試驗(yàn)中的MIC值對(duì)制訂合理的給藥方案非常重要。從表5的敏感因素分析亦可知,MIC值敏感率為-71.1%～-68.8%,是影響頭孢哌酮舒巴坦鈉治療鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染的最主要因素,遠(yuǎn)高于Vd、CL和Tinf,而且呈負(fù)相關(guān),即MIC值越大,效果越差。而第二影響因素是Tinf,敏感率為17.3%～22.0%,且呈正相關(guān),即輸注時(shí)間越長(zhǎng),獲得的PK/PD效應(yīng)越好,但對(duì)于每種給藥方案,當(dāng)MIC值大于臨界值時(shí),延長(zhǎng)輸注并不能顯著增加PK/PD靶值,反映了延長(zhǎng)輸注給藥獲得的PK/PD增效對(duì)分離菌株MIC值具有一定的選擇性,臨床個(gè)體化用藥應(yīng)結(jié)合藥敏試驗(yàn),選擇合理的給藥劑量、頻次和輸注時(shí)間。

CFR可根據(jù)一段時(shí)間內(nèi)菌株群體的MIC分布頻率計(jì)算而得,可預(yù)測(cè)在獲知具體MIC值之前經(jīng)驗(yàn)性治療的效果,因此反映的是菌株群體的治療效果[17]。從表4可知,同種給藥方案條件下,隨著輸注時(shí)間的延長(zhǎng),均能獲得較常規(guī)輸注時(shí)間更高的CFR,但4種給藥方案在所有輸注時(shí)間內(nèi),CFR均<90%,表明所有給藥方案和輸注時(shí)間均不能達(dá)到滿意的治療效果,提示對(duì)于整體鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染(并非具體鮑曼不動(dòng)桿菌菌株),采用延長(zhǎng)輸注經(jīng)驗(yàn)性治療來增加頭孢哌酮舒巴坦鈉抗鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染的效果非常有限。究其原因可能為每種給藥方案均存在一個(gè)MIC臨界值,而該臨界值內(nèi)均為敏感菌株,對(duì)于中介或耐藥菌株,延長(zhǎng)輸注反而因降低了血藥谷濃度不利于增加PK/PD的暴露。臨床中應(yīng)考慮聯(lián)合用藥來取得更好的治療效果,這與李歡等[18]的研究一致,亦和《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)》[6]中的意見一致。

本研究利用MCS評(píng)價(jià)了頭孢哌酮舒巴坦鈉延長(zhǎng)輸注治療院內(nèi)鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染的適宜性,在現(xiàn)有耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻的情況下,延長(zhǎng)輸注為抗鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染治療提供了不同的選擇。鑒于病原菌MIC值對(duì)制定方案的重要性,臨床實(shí)踐中應(yīng)盡可能地采用本地區(qū)的耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告來進(jìn)行MCS,及時(shí)調(diào)整抗感染治療方案。盡管本文從理論上為臨床制定頭孢哌酮舒巴坦鈉治療鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染提供了參考,但還需基于真實(shí)世界的臨床實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)MCS結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證,以進(jìn)一步優(yōu)化推薦的給藥方案[19-20]。

綜上,頭孢哌酮舒巴坦鈉延長(zhǎng)輸注治療鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染所獲得的PK/PD增效對(duì)MIC值具有一定選擇性,對(duì)處于敏感高值或臨界高值的菌株更適合延長(zhǎng)輸注,采用延長(zhǎng)輸注經(jīng)驗(yàn)性治療鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染可能面臨治療的失敗,聯(lián)合用藥經(jīng)驗(yàn)性治療更有意義。臨床應(yīng)重視耐藥性監(jiān)測(cè)報(bào)告和細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果,從而制定更加合理的經(jīng)驗(yàn)性和個(gè)體化給藥方案。