趙園園,周 樂(lè),徐炳超,孔建平,方舒萍,朱晶晶,熊 波

0 引言

慢性腎衰竭是一種發(fā)病緩慢、不可逆的疾病,主要由長(zhǎng)期的腎臟損傷引起,通常導(dǎo)致患者出現(xiàn)水、電解質(zhì)和酸堿失衡問(wèn)題,代謝紊亂,若不及時(shí)治療,易導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官衰竭,最終發(fā)展為尿毒癥[1-3]。連續(xù)性腎臟替代治療(Continuous renal replacement therapy,CRRT)是一種連續(xù)血液凈化療法,能持續(xù)而緩慢地清除尿毒癥患者體內(nèi)多余的液體,減輕水腫的癥狀,平衡患者體內(nèi)的液體和電解質(zhì)水平[4-5]。然而,尿毒癥患者在住院期間易出現(xiàn)多種并發(fā)癥,如繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(Secondary hyperparathyroidism,SHPT),導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、鈣磷代謝異常、全段甲狀旁腺激素水平上升、轉(zhuǎn)移性鈣化及骨痛等,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[6]。帕立骨化醇是一種活性維生素D類似物,可選擇性地激活維生素D受體并抑制由維生素D缺乏引起的甲狀旁腺功能亢進(jìn),在臨床應(yīng)用較為廣泛[7]。目前臨床有關(guān)帕立骨化醇輔助CRRT治療尿毒癥合并SHPT的報(bào)道較少,因此,本研究觀察帕立骨化醇聯(lián)合連續(xù)性腎臟替代治療尿毒癥的治療效果,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)(2023KY0515-01)?；仡櫺赃x取2020年1月至2022年12月期間于本院住院的100例尿毒癥期的慢性腎衰竭患者,按照用藥方法的不同分為觀察組和對(duì)照組,每組50例。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《慢性腎衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療指南》中慢性腎衰竭尿毒癥期的診斷指標(biāo)[8]:①腎臟損傷(腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常),可表現(xiàn)為以下任何一條:白蛋白尿(尿白蛋白排泄率≥30 mg/24h或尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g(≥3 mg/mmol);尿沉渣檢查異常(如血尿、紅細(xì)胞管型等);腎小管功能異常導(dǎo)致的電解質(zhì)異常等;腎臟病理檢查異常;影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腎結(jié)構(gòu)異常;有腎移植病史。②腎小球?yàn)V過(guò)率下降,<60 ml/(min·1.73 m2)的時(shí)間大于3個(gè)月。(2)符合SHPT的診斷[9]:甲狀旁腺激素全段檢測(cè)(iPTH)>300 pg/ml。(3)臨床資料完整。(4)患者和家屬均簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重心、肝功能不全;②合并嚴(yán)重意識(shí)障礙或精神異常;③依從性較差;④中途退出。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用骨化三醇聯(lián)合CRRT治療,CRRT方法:連續(xù)血液透析采用Diapact CRRT管路m60或m100(型號(hào):B.Braun Avitum AG),在患者的右頸內(nèi)靜脈建立體外單針雙管循環(huán)通路,治療模式的選擇基于患者的實(shí)際狀況和血壓,通常以持續(xù)靜脈血液透析過(guò)濾為主。交換和透析液的流量根據(jù)患者的實(shí)際情況設(shè)定(通常為1 500～2 000 ml/h)。血量為120～150 ml/h,超濾量通常為100～150 ml/h。選擇卡普蘭公式,即0.45%濃度的氯化鈉注射液+100 ml氯化鈉。氯化鈉注射液100 ml+NaHCO350 mmol/L,每周3次,每次24 h。透析量和持續(xù)時(shí)間根據(jù)患者透析的實(shí)際情況調(diào)整,每次2 000 ml,透析液保留時(shí)間5～6 h,每周68～72 h。骨化三醇膠囊口服(正大制藥青島有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20130491,批號(hào):20200122,規(guī)格:0.25 μg),每次0.25 μg,連續(xù)治療時(shí)間3個(gè)月。

觀察組采用帕立骨化醇聯(lián)合CRRT治療,給予帕立骨化醇注射液(山西威奇達(dá)光明制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H20934193,批號(hào):20191230,規(guī)格:1 ml∶5 μg),每次連續(xù)性腎臟替代治療前30 min經(jīng)透析液注入患者體內(nèi),0.08 μg/kg,每周3次,連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者治療3個(gè)月后的臨床療效[10]。顯效:患者惡心、頭痛、心律失常等不良癥狀緩解或完全消失,3個(gè)月中最后多次測(cè)量,肌酐和尿酸等腎功能指標(biāo)值至少下降到基礎(chǔ)值的60%,甲狀旁腺激素水平降低≥75%;有效:患者不良癥狀有緩解,3個(gè)月中最后多次測(cè)量,肌酐和尿酸等腎功能指標(biāo)已恢復(fù)基礎(chǔ)值的30%～60%,甲狀旁腺激素水平降低≥25%且<75%;無(wú)效:患者不良癥狀無(wú)緩解,3個(gè)月中最后多次測(cè)量,肌酐和尿酸等腎功能指標(biāo)值恢復(fù)水平小于30%,甲狀旁腺激素水平降低<55%。治療總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②比較兩組的腎功能指標(biāo),包括肌酐、尿酸、尿素氮。③比較兩組的血清生化指標(biāo),包括全段甲狀旁腺激素、血鈣、血磷。④比較兩組的炎癥因子水平,包括腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)和超敏C反應(yīng)蛋白(High sensitive C-reactive protein,hs-CRP)。⑤比較兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況3個(gè)月中每月定期檢查不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較 兩組患者年齡、性別等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者臨床療效對(duì)比 觀察組的治療總有效率高于與對(duì)照組(94.00%vs.80.00%),且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.332,P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效對(duì)比[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)對(duì)比 兩組患者治療前的肌酐、尿酸、尿素氮水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后兩組患者的肌酐、尿酸、尿素氮水平均較治療前降低,且觀察組的肌酐、尿酸、尿素氮水平與對(duì)照組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)對(duì)比

2.4 兩組患者血清生化指標(biāo)對(duì)比 兩組患者治療前的全段甲狀旁腺激素、血鈣、血磷水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者的全段甲狀旁腺激素、血磷水平較治療前均下降,血鈣水平則較治療前增高,且觀察組的全段甲狀旁腺激素、血磷與對(duì)照組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者炎癥因子水平對(duì)比 兩組患者治療前的hs-CRP、TNF-α水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者的hs-CRP、TNF-α水平均較治療前降低,且觀察組的hs-CRP、TNF-α水平與對(duì)照組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者炎癥因子水平對(duì)比

2.6 兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況 觀察組的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組(4.00%vs.18.00%),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.005,P=0.025)。見(jiàn)表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

血液凈化是一種循證的腎臟替代療法,通過(guò)清除體內(nèi)的代謝廢物、毒素和免疫復(fù)合物,幫助患者保持電解質(zhì)和酸堿平衡[11]。連續(xù)血液療法具有起效快、持續(xù)時(shí)間短、臨床療效高的優(yōu)點(diǎn),廣泛用于一系列嚴(yán)重疾病的治療,以減輕患者的炎癥反應(yīng),改善機(jī)體免疫狀態(tài),平衡內(nèi)環(huán)境[12-13]。尿毒癥患者腎功能嚴(yán)重受損,大分子毒素在體內(nèi)積聚,激素水平紊亂,包括甲狀旁腺激素的高水平分泌,鈣和磷的代謝受到影響,可能出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎和其他并發(fā)癥[14]。SHPT是尿毒癥患者的常見(jiàn)并發(fā)癥,可以對(duì)骨骼系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、皮膚等造成損害,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量甚至產(chǎn)生嚴(yán)重后果[15],因此需要藥物進(jìn)行輔助治療。

國(guó)外研究表明,帕立骨化醇通過(guò)對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、炎癥和上皮/間質(zhì)轉(zhuǎn)化的抑制作用的組合,有效減輕慢性腎功能衰竭誘導(dǎo)的腎間質(zhì)纖維化[16]。國(guó)內(nèi)研究表明,帕立骨化醇能夠下調(diào)全段甲狀旁腺激素水平,緩解SHPT[17]。本研究中,觀察組的治療總有效率(94.00%)明顯高于對(duì)照組(78.00%),治療后觀察組的肌酐、尿酸、尿素氮水平明顯低于對(duì)照組,提示帕立骨化醇聯(lián)合CRRT應(yīng)用效果較好,能夠明顯改善患者的腎功能。原因在于連續(xù)性血液凈化能迅速、有效和持久地穩(wěn)定患者的酸堿和水電解質(zhì)狀態(tài)、氮和血壓值,也適用于改善新陳代謝、酸中毒和高鉀血癥[18]。此外,帕立骨化醇作為活性維生素D的類似物,能夠直接抑制甲狀旁腺的活性,提高鈣對(duì)甲狀旁腺抑制的敏感性,有效抑制全段甲狀旁腺激素的合成和分泌[19-20],更好地提高治療效果。

本研究結(jié)果顯示,治療后,與對(duì)照組比較,觀察組的全段甲狀旁腺激素、血磷下降明顯,血鈣水平上升明顯,提示帕立骨化醇聯(lián)合CRRT治療尿毒癥合并SHPT可控制患者血磷水平,提高血鈣水平,且可更好地調(diào)節(jié)患者全段甲狀旁腺激素水平,與楊敏等[21]的研究結(jié)果相似。機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)的過(guò)程中需要多種細(xì)胞因子的參與,hs-CRP主要在肝細(xì)胞中合成,可以反映體內(nèi)的炎癥狀況。hs-CRP是臨床實(shí)踐中常用的炎癥指標(biāo)[22]。TNF-α作為一種重要細(xì)胞因子和化學(xué)物質(zhì),能夠參與機(jī)體局部炎癥反應(yīng),還可以誘導(dǎo)產(chǎn)生許多增加炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子[23]。國(guó)外有研究表明,帕立骨化醇能降低腎移植患者炎性因子表達(dá)水平,提升抗炎細(xì)胞因子水平[24]。本研究中,治療后觀察組較對(duì)照組的hs-CRP、TNF-α水平下降明顯,且觀察組的不良反應(yīng)總發(fā)生率(4.00%)低于對(duì)照組(18.00%),提示帕立骨化醇聯(lián)合CRRT可以減輕尿毒癥SHPT患者的炎癥反應(yīng),降低不良反應(yīng)的發(fā)生,原因在于帕立骨化醇除了有調(diào)節(jié)鈣磷代謝作用外,還能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),減少炎癥因子分泌,且帕立骨化醇對(duì)腸道鈣、磷吸收的影響較小,因此能改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),預(yù)防高鈣血癥的發(fā)生[25-26]。本研究納入的樣本量較少,研究結(jié)果可能存在偏倚,因此后續(xù)需要擴(kuò)大樣本量展開(kāi)進(jìn)一步研究。

綜上所述,帕立骨化醇聯(lián)合連續(xù)性腎臟替代治療在尿毒癥合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥中的應(yīng)用效果較好,能夠明顯改善患者的腎功能和鈣磷代謝紊亂,調(diào)節(jié)機(jī)體的全段甲狀旁腺激素和炎性因子水平,且安全性較好。