賈哲，張海濤，李培鑫，劉坤，馬超

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院普外科，北京 100050

目前，肝癌已成為我國(guó)第4 位常見(jiàn)惡性腫瘤和第2 位腫瘤致死原因，是嚴(yán)重威脅我國(guó)居民身體健康和生命安全的惡性腫瘤之一［1］。肝癌早期往往無(wú)特異性癥狀，大多數(shù)患者就診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)，預(yù)后較差［2］。手術(shù)切除是肝癌的首選治療方法，通過(guò)切除腫瘤病灶，減輕腫瘤負(fù)荷，控制病情進(jìn)展［3］。但現(xiàn)階段對(duì)于多發(fā)性肝癌能否手術(shù)治療尚存在爭(zhēng)議。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步，介入治療逐漸成為臨床治療肝癌的重要手段［3］。經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）、射頻消融術(shù)、微波消融術(shù)等介入治療方法均能使肝癌患者生存獲益［4］。多發(fā)性肝癌患者肝臟內(nèi)有多個(gè)腫瘤病灶，即使能手術(shù)切除，大部分也只能進(jìn)行姑息性手術(shù)，無(wú)法達(dá)到根治的目的。因此，TACE 被認(rèn)為是多發(fā)性肝癌的首選治療方法。雖然TACE 能夠直接作用于病灶，但仍舊無(wú)法避免術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。微波消融術(shù)是利用微波熱效應(yīng)殺滅腫瘤細(xì)胞的介入微創(chuàng)治療方法，但由于其熱能是從能量源向周圍發(fā)散，離能量源越遠(yuǎn)，消融溫度越低，并且容易受到組織碳化、電阻抗改變以及周圍血管引起的“熱沉效應(yīng)”影響，導(dǎo)致腫瘤組織殘余，難以實(shí)現(xiàn)完全消融。因此，對(duì)于多發(fā)性肝癌提倡多學(xué)科綜合治療。本研究基于傾向性評(píng)分匹配對(duì)比了肝切除并微波消融與TACE 治療多發(fā)性肝癌的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018 年3 月—2020 年3 月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院普外科收治的多發(fā)性肝癌患者225例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，并且腫瘤病灶≥2個(gè)；②年齡≥18歲；③肝功能Child-Pugh 分級(jí)A、B 級(jí)；④初診，既往無(wú)任何抗腫瘤治療史；⑤預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；⑥Karnofskyf 評(píng)分＞60 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤者；②有手術(shù)相關(guān)禁忌證者；③合并精神失常者；④伴局部或全身感染者；⑤臨床資料或隨訪資料不完整者；⑥既往有藥物濫用史或吸毒史者。其中，接受TACE 治療102 例（TACE 組），接受肝切除并微波消融治療123 例（肝切除組）。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象或其家屬知情同意并簽署書面知情同意書。

1.2 治療方法 TACE 組完善相關(guān)檢查后予TACE治療?；颊呷⊙雠P位，術(shù)中全程予心電監(jiān)護(hù)和血氧飽和度監(jiān)測(cè)。在數(shù)字減影血管造影監(jiān)視下采用Seldinger 技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，將導(dǎo)管插入肝動(dòng)脈后行血管造影，明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目以及供血?jiǎng)用}。然后以導(dǎo)絲導(dǎo)管法選擇性插管至腫瘤的供血?jiǎng)用}，首先用碘化油+吡柔比星乳劑栓塞腫瘤末梢血管，然后再灌注吡柔比星+絲裂霉素+順鉑，最后用明膠海綿栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}近端。再次血管造影，病灶染色消失，供血?jiǎng)用}中斷，即可結(jié)束手術(shù)。

肝切除組完善相關(guān)檢查后予肝切除并微波消融治療。左半肝手術(shù)取平臥位，取上腹部左肋緣下斜切口，右半肝手術(shù)取平臥位或向左傾斜15°位，取上腹部右肋緣下斜切口。切開(kāi)皮膚和皮下組織，逐層進(jìn)腹，探查肝臟，結(jié)合術(shù)前影像學(xué)檢查確定腫瘤位置，采取第一肝門阻斷法阻斷肝血流，每阻斷15～20 min開(kāi)放5 min。對(duì)于較大病灶（腫瘤直徑＞3 cm），沿腫瘤邊界距腫瘤＞1 cm 處切開(kāi)肝包膜，由前向后、由淺入深離斷肝實(shí)質(zhì)。對(duì)于其他較小病灶（腫瘤直徑≤3 cm）行微波消融術(shù)，在B超引導(dǎo)下選擇合適的穿刺點(diǎn)及進(jìn)針路線，將一次性無(wú)菌微波天線穿刺進(jìn)入病灶，依據(jù)病灶體積選擇布置1根或2根微波天線，微波發(fā)生器頻率為2 450 MHz，微波消融時(shí)間為1～10 min，B 超下可見(jiàn)病灶被強(qiáng)回聲完全覆蓋，拔出微波天線并行針道凝血。術(shù)后留置腹腔引流管，逐層關(guān)腹。

兩組麻醉和手術(shù)均由同一團(tuán)隊(duì)完成。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 術(shù)后1 個(gè)月，根據(jù)WHO 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版［5］評(píng)價(jià)臨床療效。完全緩解：所有病灶完全消失；部分緩解：所有病灶長(zhǎng)徑之和縮?。?0%；疾病穩(wěn)定：所有病灶長(zhǎng)徑之和有所縮小，但未達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)；疾病進(jìn)展：所有病灶長(zhǎng)徑之和有所增長(zhǎng)，或出現(xiàn)新的病灶。以完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定作為疾病控制，計(jì)算疾病控制率。

1.3.2 肝功能 術(shù)前和術(shù)后1 個(gè)月，采集所有研究對(duì)象空腹外周靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min、離心半徑8 cm，留取上層血清。采用PUZS-600A 全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清ALT、AST、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）。

1.3.3 腫瘤標(biāo)志物 術(shù)前和術(shù)后1 個(gè)月，采集所有研究對(duì)象空腹外周靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min、離心半徑8 cm，留取上層血清。采用AXSYM免疫發(fā)光分析儀檢測(cè)血清甲胎蛋白（AFP）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、糖鏈抗原199（CA199）。

1.3.4 生存時(shí)間及無(wú)瘤生存率和復(fù)發(fā)率 術(shù)后通過(guò)門診復(fù)查、電話、微信等形式定期隨訪3 年，隨訪截至2023 年3 月，記錄所有研究對(duì)象生存時(shí)間以及無(wú)瘤生存和復(fù)發(fā)情況，計(jì)算術(shù)后1、2、3 年無(wú)瘤生存率以及術(shù)后3年復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。傾向性評(píng)分匹配采用Stata12.5 軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kapan-Meier法，生存率比較采用Log-rank 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組傾向性評(píng)分匹配前后基線資料比較 以手術(shù)方式為分組變量，以基線資料為自變量，通過(guò)Logistic 回歸模型估計(jì)傾向性評(píng)分值，按1∶1 臨近匹配法進(jìn)行匹配，卡鉗值設(shè)定為0.02。經(jīng)傾向性評(píng)分匹配，兩組共90對(duì)患者匹配成功。兩組傾向性評(píng)分匹配后基線資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組傾向性評(píng)分匹配前后基線資料比較

2.2 兩組傾向性評(píng)分匹配后臨床療效比較 TACE組完全緩解20 例、部分緩解24 例、疾病穩(wěn)定38 例、疾病進(jìn)展8 例，疾病控制率為91.11%（82/90）；肝切除組完全緩解19 例、部分緩解24 例、疾病穩(wěn)定37例、疾病進(jìn)展10 例，疾病控制率為88.89%（80/90）。兩組疾病控制率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.247，P＞0.05）。

2.3 兩組傾向性評(píng)分匹配后肝功能比較 見(jiàn)表2。

表2 傾向性評(píng)分匹配后兩組治療前后肝功能比較（±s）

表2 傾向性評(píng)分匹配后兩組治療前后肝功能比較（±s）

注：與同組術(shù)前比較，*P＜0.05；與TACE組術(shù)后1個(gè)月比較，#P＜0.05。

組別TACE組n ALT（U/L）AST（U/L）ALB（g/L）TBIL（μmol/L）90術(shù)前術(shù)后1個(gè)月肝切除組90 107.58 ± 24.10 50.76 ± 7.55*118.20 ± 31.25 48.62 ± 7.15*24.69 ± 5.20 30.56 ± 5.33*73.70 ± 9.55 37.65 ± 5.21*術(shù)前術(shù)后1個(gè)月73.00 ± 9.98 28.79 ± 4.63*#107.63 ± 24.25 42.96 ± 6.36*#118.61 ± 31.00 32.98 ± 5.14*#24.75 ± 5.22 37.68 ± 5.00*#

2.4 兩組傾向性評(píng)分匹配后血清AFP、VEGF、CA199水平比較 見(jiàn)表3。

表3 傾向性評(píng)分匹配后兩組治療前后血清AFP、VEGF、CA199水平比較（±s）

表3 傾向性評(píng)分匹配后兩組治療前后血清AFP、VEGF、CA199水平比較（±s）

注：與同組術(shù)前比較，*P＜0.05；與TACE組術(shù)后1個(gè)月比較，#P＜0.05。

組別TACE組n AFP（ng/mL）VEGF（pg/mL）CA199（U/mL）90術(shù)前術(shù)后1個(gè)月肝切除組90 287.96 ± 78.50 120.47 ± 41.36*407.51 ± 78.49 282.00 ± 63.14*79.58 ± 12.60 50.31 ± 7.15*術(shù)前術(shù)后1個(gè)月79.20 ± 12.78 33.47 ± 6.82*#287.75 ± 78.63 73.25 ± 24.00*#407.98 ± 78.22 208.73 ± 55.47*#

2.5 兩組傾向性評(píng)分匹配后生存時(shí)間以及無(wú)瘤生存率和復(fù)發(fā)率比較 術(shù)后隨訪3年，TACE 組與肝切除組生存時(shí)間分別為（12.30 ± 0.64）、（22.90 ± 0.51）個(gè)月，肝切除組生存時(shí)間長(zhǎng)于TACE 組（Log-rankχ2=59.349，P＜0.05）。TACE 組術(shù)后1、2、3 年無(wú)瘤生存率分別為75.56%（68/90）、41.11%（37/90）、22.22%（20/90），肝切除組分別為87.78%（79/90）、56.67%（51/90）、35.56%（32/90），肝切除組術(shù)后1、2、3 年無(wú)瘤生存率均高于TACE 組（χ2分別為4.490、4.358、3.894，P均＜0.05）。TACE組與肝切除組術(shù)后3年復(fù)發(fā)率分別為47.78%（43/90）、33.33%（30/90），肝切除組術(shù)后3 年復(fù)發(fā)率低于TACE 組（χ2=3.985，P＜0.05）。

3 討論

肝癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在所有惡性腫瘤中肝癌的死亡率居第3位［6-7］，僅次于肺癌、胃癌。肝癌多發(fā)生于患有慢性乙型或丙型肝炎以及肝硬化人群。作為乙型肝炎的高發(fā)國(guó)，我國(guó)肝癌的發(fā)病率也較高。肝癌早期往往無(wú)特異性癥狀，很難被早期發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者就診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)，預(yù)后較差［2］。

目前，手術(shù)切除仍然是肝癌的首選治療方法，但并非所有肝癌能夠接受手術(shù)切除［8］。像多發(fā)性肝癌，肝臟內(nèi)有多個(gè)腫瘤病灶，即使能手術(shù)切除，大部分也只能進(jìn)行姑息性手術(shù)，無(wú)法達(dá)到根治的目的。另外，肝切除術(shù)中肝斷面的處理也是臨床關(guān)注的一個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題。受肝功能、腫瘤位置和大小等因素限制，肝切除術(shù)無(wú)法獲得滿意的切緣寬度，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，以切緣局部復(fù)發(fā)為主［9］。隨著影像學(xué)技術(shù)和微創(chuàng)技術(shù)不斷發(fā)展，介入治療逐漸成為臨床治療肝癌的重要手段［3］。介入治療主要有血管性介入治療和非血管性介入治療兩種。TACE 作為血管性介入治療的代表［10］，其通過(guò)栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}使腫瘤缺血壞死，加之灌注高濃度化療藥物，能夠最大程度地殺滅腫瘤細(xì)胞。臨床實(shí)踐證實(shí)，TACE 能夠有效控制肝癌生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間［11］。但腫瘤血供、病理分期、大體分型、門靜脈癌栓等因素均會(huì)影響TACE 的治療效果。另外，由于肝臟的血供非常豐富，肝動(dòng)脈生理解剖變異以及腫瘤側(cè)支循環(huán)建立使TACE 的治療效果大打折扣［12］，單一治療效果較為有限。微波消融術(shù)是利用微波熱效應(yīng)殺滅腫瘤細(xì)胞的介入微創(chuàng)治療方法，但由于其熱能是從能量源向周圍發(fā)散，離能量源越遠(yuǎn)，消融溫度越低，并且容易受到組織碳化、電阻抗改變以及周圍血管引起的“熱沉效應(yīng)”影響，導(dǎo)致腫瘤組織殘余，難以實(shí)現(xiàn)完全消融［13］。因此，對(duì)于多發(fā)性肝癌提倡多學(xué)科綜合治療。

當(dāng)前臨床研究肝癌不同方法的治療效果多存在混雜因素以及分布不均情況，影響了研究結(jié)果的可信性。傾向性評(píng)分匹配是通過(guò)事后隨機(jī)化盡可能實(shí)現(xiàn)混雜因素均衡可比，能夠最大限度地減少處理效應(yīng)的偏倚度［14-15］。本研究基于傾向性評(píng)分匹配對(duì)比了肝切除并微波消融與TACE 治療多發(fā)性肝癌的臨床效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組傾向性評(píng)分匹配后疾病控制率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明肝切除并微波消融與TACE 治療多發(fā)性肝癌的臨床效果相當(dāng)。傾向性評(píng)分匹配后，兩組術(shù)后1 個(gè)月ALT、AST、TBIL 均低于術(shù)前，ALB 高于術(shù)前，以肝切除組術(shù)后1 個(gè)月變化較為顯著；兩組術(shù)后1 個(gè)月血清AFP、VEGF、CA199 水平均低于術(shù)前，以肝切除組術(shù)后1 個(gè)月變化較為顯著。表明兩種治療方法均能改善肝功能、降低腫瘤標(biāo)志物水平，但肝切除并微波消融的效果較好。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，傾向性評(píng)分匹配后，肝切除組生存時(shí)間長(zhǎng)于TACE組；肝切除組術(shù)后1、2、3年無(wú)瘤生存率均高于TACE 組，而術(shù)后3 年復(fù)發(fā)率低于TACE 組。表明兩種治療方法均能提高遠(yuǎn)期預(yù)后，但肝切除并微波消融的效果較好。究其原因，經(jīng)肝切除術(shù)解除了腫瘤壓迫的同時(shí)減輕了腫瘤負(fù)荷，從而有效抑制腫瘤進(jìn)展；而對(duì)于無(wú)法手術(shù)切除的腫瘤病灶，微波消融術(shù)則能有效滅活腫瘤組織，抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［16］。

綜上所述，肝切除并微波消融與TACE 治療多發(fā)性肝癌的臨床效果相當(dāng)，但在改善肝功能、降低腫瘤標(biāo)志物水平以及提高遠(yuǎn)期預(yù)后方面，肝切除并微波消融的效果較好。