張茜，李婧，袁慧，朱小華，張曉倩

1 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒童保健科，南京 210036；2 江蘇省婦幼保健院兒童保健科

腦白質(zhì)損傷（PWML）是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的腦損傷形式，主要是由于腦缺血、缺氧、感染等原因所致。據(jù)報(bào)道，約50%極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒存在PWML，而PWML 可導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育延遲、認(rèn)知功能障礙、注意力缺陷、協(xié)調(diào)能力差等神經(jīng)發(fā)育障礙，并且還會(huì)增加腦癱的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［1］。目前，臨床對(duì)PWML的早期診斷和預(yù)后評(píng)估主要依靠臨床癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查以及影像學(xué)檢查。顱腦磁共振成像（MRI）是識(shí)別和量化PWML 的重要影像學(xué)檢查方法，對(duì)PWML的早期診斷和預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值［2］。MRI中的擴(kuò)散張量成像（DTI）可通過(guò)測(cè)量水分子的擴(kuò)散方向和速率，從而提供腦外傷后腦白質(zhì)的完整性和微觀結(jié)構(gòu)信息。表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）是DTI的重要參數(shù)。ADC異常提示腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變和完整性被破壞，可用于評(píng)估新生兒缺氧缺血性腦病所致的PWML［3］。但單獨(dú)ADC 對(duì)PWML 診斷及鑒別診斷的價(jià)值有限。胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）是一種在分子結(jié)構(gòu)上與胰島素類似的低分子多肽，可通過(guò)與IGF-1受體特異性結(jié)合而促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和分化，具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞并抑制其凋亡的作用，能夠促進(jìn)神經(jīng)元軸突再生［4］。有研究報(bào)道，血清IGF-1水平在腦損傷早期診斷和預(yù)后評(píng)估中具有重要價(jià)值［5］。但目前ADC、血清IGF-1 水平對(duì)早產(chǎn)兒PWML 診斷和預(yù)后評(píng)估的臨床價(jià)值尚不清楚。鑒于此，本研究探討了ADC 聯(lián)合血清IGF-1 水平對(duì)早產(chǎn)兒PWML 診斷和預(yù)后評(píng)估的臨床價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年3月—2022年10月江蘇省婦幼保健院兒童保健科收治的PWML 早產(chǎn)兒114例（觀察組）。早產(chǎn)兒是指妊娠滿28周至不足37周分娩的新生兒，PWML診斷依據(jù)《早產(chǎn)兒腦損傷診斷與防治專家共識(shí)》［6］。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PWML 早產(chǎn)兒診斷標(biāo)準(zhǔn)；②單胎妊娠；③臨床病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他顱腦疾病者；②合并先天性心臟病、唐氏綜合征、珠蛋白生成障礙性貧血等先天性疾病者；③合并血液系統(tǒng)疾病者；④合并感染性疾病或自身免疫性疾病者。其中，男65例、女49例，胎齡30～36（33.52 ± 2.04）周，出生體質(zhì)量1.89～2.96（2.43 ± 0.21）kg，新生兒Apgar 評(píng)分7～9（8.21 ±0.63）分，PWML 病情程度［7］：輕度35 例、中度46 例、重度33例。同期另選在江蘇省婦幼保健院分娩的、無(wú)顱腦疾病的早產(chǎn)兒34例（對(duì)照組），男21例、女13例，胎齡31～36（33.62 ± 2.11）周，出生體質(zhì)量1.92～3.01（2.49 ± 0.23）kg，新生兒Apgar 評(píng)分7～10（8.33 ± 0.59）分。兩組性別、胎齡、出生體質(zhì)量、新生兒Apgar評(píng)分具有可比性。本研究經(jīng)江蘇省婦幼保健院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批編號(hào)：2021FY004），所有早產(chǎn)兒監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究知情并簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 MRI檢查 所有早產(chǎn)兒出生2周內(nèi)接受顱腦MRI檢查。檢查前予10%水合氯醛0.4～0.6 mL/kg鎮(zhèn)靜，外耳道放置彈性耳塞降低噪聲，海綿墊固定頭部減少運(yùn)動(dòng)偽影。采用3T MRI掃描儀、8通道陣列線圈常規(guī)行DTI掃描。DTI采用自旋回波平面成像序列，采集6個(gè)b值擴(kuò)散加權(quán)成像，擴(kuò)散梯度分別為0、200、400、600、800、1 000 s/mm2。DTI掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間28 ms，回波時(shí)間20 ms，掃描層厚2.0 mm，視野范圍230 mm ×230 mm，激勵(lì)次數(shù)1 次。采用西門(mén)子singo Workstation進(jìn)行圖像后處理，使用纖維束成像軟件包進(jìn)行白質(zhì)纖維束成像，選取感興趣區(qū)測(cè)量ADC。

1.3 血清IGF-1 檢查 所有早產(chǎn)兒出生2 周內(nèi)采集外周靜脈血3 mL，注入干燥試管，室溫靜置，待血液自然凝固后，2 460 × g 離心15 min，留取上層血清，采用ELISA 法檢測(cè)血清IGF-1。試劑盒購(gòu)自武漢菲恩生物科技有限公司。所有操作嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

1.4 預(yù)后評(píng)估 PWML 早產(chǎn)兒確診后予減少不良刺激、優(yōu)化呼吸管理、維持血壓和電解質(zhì)平衡、積極控制感染及驚厥等規(guī)范治療。6 月齡后，采用北京市兒科研究所修訂的Gesell發(fā)育診斷量表（GDDS）［8］評(píng)估PWML 早產(chǎn)兒的智能發(fā)育情況，其中預(yù)后良好85例、預(yù)后不良29例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以xˉ±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。預(yù)測(cè)效能分析采用受試者工作特征（ROC）曲線，曲線下面積（AUC）比較采用DeLong 檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組ADC和血清IGF-1水平比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組ADC和血清IGF-1水平比較（ ± s）

組別觀察組對(duì)照組n 114 34 t P ADC（× 10-3 mm2/s）923.65 ± 37.08 1 495.35 ± 351.72 17.173＜0.01 IGF-1（μg/L）46.35 ± 8.19 85.92 ± 10.34 23.216＜0.01

2.2 不同病情程度PWML早產(chǎn)兒ADC和血清IGF-1水平比較 見(jiàn)表2。

表2 不同病情程度PWML早產(chǎn)兒ADC和血清IGF-1水平比較（±s）

注：與輕度比較，*P＜0.05；與中度比較，#P＜0.05。

PWML病情程度輕度中度重度n IGF-1（μg/L）51.65 ± 2.03 46.29 ± 6.42*40.81 ± 1.39*#53.866＜0.01 35 46 33 F P ADC（× 10-3 mm2/s）941.35 ± 16.72 926.35 ± 21.45*901.11 ± 11.69*#45.042＜0.01

2.3 ADC和血清IGF-1水平對(duì)早產(chǎn)兒PWML的診斷價(jià)值 ADC、血清IGF-1水平單獨(dú)和聯(lián)合診斷早產(chǎn)兒PWML的AUC分別為0.772、0.762、0.960，ADC、血清IGF-1水平聯(lián)合診斷早產(chǎn)兒PWML的AUC高于二者單獨(dú)（Z分別為3.951、5.033，P均＜0.05），見(jiàn)圖1、表3。

圖1 ADC和血清IGF-1水平診斷早產(chǎn)兒PWML的ROC曲線

表3 ADC和血清IGF-1水平對(duì)早產(chǎn)兒PWML的診斷價(jià)值結(jié)果

2.4 PWML 早產(chǎn)兒不同預(yù)后者ADC 和血清IGF-1水平比較 見(jiàn)表4。

表4 PWML早產(chǎn)兒不同預(yù)后者ADC和血清IGF-1水平比較（±s）

表4 PWML早產(chǎn)兒不同預(yù)后者ADC和血清IGF-1水平比較（±s）

PWML早產(chǎn)兒預(yù)后預(yù)后不良者預(yù)后良好者n 29 85 t P ADC（× 10-3 mm2/s）909.42 ± 10.39 928.50 ± 11.65 7.818＜0.01 IGF-1（μg/L）43.26 ± 2.31 47.40 ± 3.62 5.762＜0.01

2.5 ADC 和血清IGF-1 水平對(duì)PWML 早產(chǎn)兒預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 ADC、血清IGF-1 水平單獨(dú)和聯(lián)合預(yù)測(cè)PWML 早產(chǎn)兒預(yù)后的AUC分別為0.722、0.636、0.950，ADC、血清IGF-1 水平聯(lián)合預(yù)測(cè)PWML 早產(chǎn)兒預(yù)后的AUC高于二者單獨(dú)（Z分別為3.887、5.292，P均＜0.05），見(jiàn)圖2、表5。

圖2 ADC和血清IGF-1水平預(yù)測(cè)PWML早產(chǎn)兒預(yù)后的ROC曲線

表5 ADC和血清IGF-1水平對(duì)PWML早產(chǎn)兒預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值結(jié)果

3 討論

早產(chǎn)很容易引起多種合并癥或后遺癥，是導(dǎo)致新生兒死亡的重要原因。PWML 是早產(chǎn)兒最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的腦損傷類型。由于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟，PWML 早產(chǎn)兒缺乏特異性的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。因此，PWML 早產(chǎn)兒?jiǎn)渭円揽颗R床癥狀和體征很難確診。

神經(jīng)影像學(xué)檢查是顱腦疾病最常用的輔助檢查手段，如超聲、CT、MRI 等。超聲可評(píng)價(jià)腦發(fā)育成熟度、判斷腦損傷程度，很容易檢查出典型的PWML，但對(duì)于無(wú)囊腔形成的PWML 漏診率較高，并且超聲輔助診斷PWML十分依賴操作者的經(jīng)驗(yàn)。PWML在顱腦CT上主要表現(xiàn)為低密度信號(hào)，但由于早產(chǎn)兒本身白質(zhì)未髓鞘化，呈低密度影，故難以確診和鑒別PWML。MRI 對(duì)PWML 診斷的靈敏度較高，但常規(guī)序列掃描在損傷早期不顯示，在損傷后期才呈現(xiàn)高信號(hào)。隨著科學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步，涌現(xiàn)出了許多新的MRI 掃描序列和技術(shù)，已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查不可或缺的重要工具。DTI 可通過(guò)測(cè)量水分子的擴(kuò)散方向和速率，從而提供組織完整性和內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)信息。有研究報(bào)道，DTI 能夠早期診斷腦梗死、腦囊腫、腦腫瘤等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］。ADC 可表征水分子在組織中的擴(kuò)散能力，從微觀水平上反映腦細(xì)胞排列致密程度和細(xì)胞膜完整性，量化腦白質(zhì)纖維數(shù)量和完整性。腦組織受損早期由于缺血缺氧會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜上的ATP 酶功能障礙，引起細(xì)胞毒性腦水腫，細(xì)胞內(nèi)水分子擴(kuò)散減慢，導(dǎo)致ADC 降低，在DTI 圖像上可呈現(xiàn)高信號(hào)［10-11］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組ADC 顯著低于對(duì)照組；隨著病情程度增加，PWML 早產(chǎn)兒ADC 逐漸降低。這與PWML 早期腦水腫有關(guān)，腦水腫可影響水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致ADC 偏低，并且ADC 越低，PWML 越嚴(yán)重。本研究ROC 曲線分析顯示，ADC 診斷早產(chǎn)兒PWML的AUC為0.772，提示ADC 對(duì)早產(chǎn)兒PWML 具有一定的診斷價(jià)值。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，PWML 早產(chǎn)兒預(yù)后不良者ADC 低于預(yù)后良好者；ROC 曲線分析顯示，ADC 預(yù)測(cè)PWML 早產(chǎn)兒預(yù)后的AUC為0.722。結(jié)果表明，ADC 可提示PWML 早產(chǎn)兒預(yù)后不良。有研究報(bào)道，DTI 可量化PWML 引起的認(rèn)知功能障礙，ADC 與記憶力、注意力等認(rèn)知功能損傷密切相關(guān)［12］。究其原因，腦水腫可導(dǎo)致腦容積增大，從而壓迫周圍神經(jīng)組織導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損和智力發(fā)育障礙，并且ADC 越低，腦水腫程度越嚴(yán)重，神經(jīng)功能缺損和智力發(fā)育障礙越明顯。但DTI 檢測(cè)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，易受心臟搏動(dòng)、呼吸、肢體移動(dòng)、T2 透過(guò)效應(yīng)等因素的影響，導(dǎo)致單獨(dú)ADC 對(duì)PWML 診斷及鑒別診斷的價(jià)值有限，通常需聯(lián)合其他手段來(lái)提高診斷效能［13］。

IGF-1 是一種在分子結(jié)構(gòu)上與胰島素類似的低分子多肽，可通過(guò)磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路刺激神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和雪旺細(xì)胞中的蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)神經(jīng)元存活，抑制細(xì)胞凋亡，在大腦生長(zhǎng)、發(fā)育和髓鞘形成中起重要作用［14］。動(dòng)物研究表明，IGF-1表達(dá)下調(diào)與鐮狀細(xì)胞病引起的PWML有關(guān)，補(bǔ)充IGF-1可誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子1α 表達(dá)，避免缺血缺氧引起的PWML［15］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組血清IGF-1水平明顯低于對(duì)照組；隨著病情程度增加，PWML早產(chǎn)兒血清IGF-1 水平逐漸降低。提示血清IGF-1 水平與PWML 早產(chǎn)兒病情程度有關(guān)。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，血清IGF-1水平診斷早產(chǎn)兒PWML 的AUC為0.762；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PWML 早產(chǎn)兒預(yù)后不良者血清IGF-1 水平低于預(yù)后良好者，血清IGF-1 水平預(yù)測(cè)PWML 早產(chǎn)兒預(yù)后的AUC為0.636。結(jié)果表明，血清IGF-1 水平對(duì)早產(chǎn)兒PWML 診斷和預(yù)后評(píng)估均有一定臨床價(jià)值。IGF-1 能夠誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放，促使神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞再生和新生血管形成［16］。炎癥可引起少突膠質(zhì)細(xì)胞向促炎表型極化，分泌大量炎癥細(xì)胞因子和神經(jīng)毒素，從而導(dǎo)致PWML［17］。IGF-1 可下調(diào)Toll 樣受體4 和核因子κB表達(dá)，抑制炎癥細(xì)胞因子合成，減輕神經(jīng)炎癥，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)受損腦組織修復(fù)［18］。因此，IGF-1缺乏可誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥，促使少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，從而增加PWML的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ADC 和血清IGF-1 水平聯(lián)合診斷早產(chǎn)兒PWML 的AUC高于二者單獨(dú)；ADC 和血清IGF-1 水平聯(lián)合預(yù)測(cè)PWML 早產(chǎn)兒預(yù)后的AUC高于二者單獨(dú)。表明ADC 聯(lián)合血清IGF-1 水平對(duì)PWML早產(chǎn)兒診斷和預(yù)后評(píng)估的臨床價(jià)值較高。

綜上所述，PWML 早產(chǎn)兒ADC 和血清IGF-1 水平均降低，二者變化與PWML 早產(chǎn)兒病情程度加重和預(yù)后不良有關(guān)；ADC、血清IGF-1 水平對(duì)PWML 早產(chǎn)兒診斷和預(yù)后評(píng)估均有一定臨床價(jià)值，二者聯(lián)合臨床價(jià)值更高。