劉乃嘉，王長勝，申依然，杜玉萍，王崇霖，蘇強(qiáng)，孫麗翠

1 中國疾病預(yù)防控制中心營養(yǎng)與健康所，北京 100050；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤中心；3 西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院

國家癌癥中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2022 年我國新發(fā)癌癥約482 萬例、死亡約321 萬例，在男性中肺癌的發(fā)病率和死亡率均居首位，在女性中肺癌的發(fā)病率居第2 位、死亡率居首位［1］。肺癌是我國的首要癌癥負(fù)擔(dān)［2］。據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心估算，肺癌患者家庭每年因診治、護(hù)理產(chǎn)生的直接和間接經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高達(dá)310 億元。在我國，大多數(shù)肺癌患者就診時已屬晚期，5 年生存率僅5.3%［3］。而早發(fā)現(xiàn)、早治療是延長肺癌患者生存時間的關(guān)鍵。成本效用分析是衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的主要方法之一。Markov模型被廣泛用于腫瘤篩查的成本效用分析，其結(jié)構(gòu)是基于腫瘤自然病史的統(tǒng)計(jì)模型，通過模擬一段時間內(nèi)不同健康狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換來預(yù)測腫瘤的發(fā)展過程［4］。早期肺癌患者多表現(xiàn)為直徑≤3 cm 的肺結(jié)節(jié)。低劑量螺旋CT（LDCT）是國內(nèi)外早期肺癌篩查的重要手段［5］。但目前國內(nèi)鮮有肺結(jié)節(jié)LDCT篩查衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的研究報(bào)道。本研究基于Markov 模型評價(jià)了肺結(jié)節(jié)LDCT 篩查的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以2021 年1 月—2023 年5 月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院接受LDCT 篩查時發(fā)現(xiàn)有肺結(jié)節(jié)的患者為研究對象。所有研究對象為初次發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)（結(jié)節(jié)最大直徑≤3 cm），經(jīng)組織病理檢查明確結(jié)節(jié)性質(zhì)，肺結(jié)節(jié)LDCT 篩查隨訪至少2 次，并排除轉(zhuǎn)移性肺結(jié)節(jié)。共納入肺結(jié)節(jié)患者533 例，其中惡性結(jié)節(jié)83例、良性結(jié)節(jié)450例。

1.2 研究方法

1.2.1 篩查策略 本研究假設(shè)以我國10萬名55歲及以上人群為肺結(jié)節(jié)篩查對象，模型起始年齡設(shè)定為55歲、終止年齡設(shè)定為74歲，循環(huán)周期為1年，共模擬20 個周期。肺結(jié)節(jié)篩查策略分為兩類：①LDCT 篩查：在Markov 模型每個循環(huán)內(nèi)對全部10萬人進(jìn)行LDCT 篩查，監(jiān)測肺結(jié)節(jié)狀態(tài)；②不篩查（自然發(fā)展）：不對人群進(jìn)行任何醫(yī)學(xué)干預(yù)。

1.2.2 肺結(jié)節(jié)Markov 狀態(tài)及其模型 根據(jù)結(jié)節(jié)類型將肺結(jié)節(jié)的自然發(fā)展史分為五種狀態(tài)：無結(jié)節(jié)、低危肺結(jié)節(jié)、中危肺結(jié)節(jié)、高危肺結(jié)節(jié)、肺癌［6-7］，如圖1。依據(jù)結(jié)節(jié)最大直徑劃分為低、中、高危肺結(jié)節(jié)：①低危肺結(jié)節(jié)：結(jié)節(jié)最大直徑＜5 mm；②中危肺結(jié)節(jié)：結(jié)節(jié)最大直徑5～＜15 mm；③高危肺結(jié)節(jié)：結(jié)節(jié)最大直徑≥15 mm。

圖1 肺結(jié)節(jié)自然史模型

本研究利用TreeAge Pro 2011 軟件構(gòu)建Markov模型。決策分支為LDCT 篩查與不篩查兩種策略，每種策略包括無結(jié)節(jié)、低危肺結(jié)節(jié)、中危肺結(jié)節(jié)、高危肺結(jié)節(jié)、肺癌五種Markov狀態(tài)。每種Markov狀態(tài)在進(jìn)入下一個循環(huán)時可能發(fā)生以下事件：穩(wěn)定在原狀態(tài)、緩解、進(jìn)展或癌變。

本研究設(shè)定：①循環(huán)終點(diǎn)為終止年齡，肺癌為吸收態(tài)，患者一旦發(fā)展為肺癌狀態(tài)則改變狀態(tài)為循環(huán)終點(diǎn)且不向其他狀態(tài)轉(zhuǎn)移；②假設(shè)肺結(jié)節(jié)不能完全吸收，即肺結(jié)節(jié)不能從低、中、高危狀態(tài)轉(zhuǎn)移至無結(jié)節(jié)狀態(tài)；③當(dāng)年篩查出的肺癌患者全部接受手術(shù)治療。

1.2.3 Markov模型參數(shù)

1.2.3.1 轉(zhuǎn)移概率 本研究將肺結(jié)節(jié)的自然史劃分為五種狀態(tài)，研究對象可能處于五種狀態(tài)中的任意一種（去除肺癌狀態(tài)）。在每個循環(huán)周期內(nèi)，研究對象可從各個狀態(tài)向其他狀態(tài)轉(zhuǎn)移，也可在原狀態(tài)停留。每種狀態(tài)之間相互轉(zhuǎn)換的可能性用概率來描述，即轉(zhuǎn)移概率。本研究使用R 語言中的MSM 擴(kuò)展包構(gòu)建多狀態(tài)馬爾可夫模型［8］，基于研究對象的臨床資料獲得肺結(jié)節(jié)各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率矩陣，見表1。查閱相關(guān)文獻(xiàn)獲得低、中、高危肺結(jié)節(jié)及肺癌的發(fā)病率分別為1.20‰、1.95‰、1.85‰、0.35‰［2，9］。

表1 肺結(jié)節(jié)各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率矩陣

1.2.3.2 成本 本研究成本主要包括篩查成本和治療成本。篩查成本為每人次LDCT 檢查所需費(fèi)用。治療成本僅分析直接醫(yī)療成本，即確診肺癌后經(jīng)臨床路徑治療所產(chǎn)生的全部醫(yī)療費(fèi)用。成本來源于2019 年—2022 年首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院收治的肺癌患者費(fèi)用數(shù)據(jù)，LDCT 檢查成本為660.50 元/例，經(jīng)LDCT 篩查發(fā)現(xiàn)的早期肺癌治療成本為56 566.98 元/例，未經(jīng)LDCT 篩查確診的肺癌治療成本為62 035.06 元/例。由于LDCT 篩查的長期性，本研究根據(jù)3%貼現(xiàn)率［10］對成本以及健康效用值進(jìn)行貼現(xiàn)，以消除時間因素對貨幣的影響。

1.2.3.3 健康效用值 在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)中，健康效用值為0～1，通常將完全健康的效用值設(shè)定為1，死亡的效用值設(shè)定為0。健康效用值越大，生活質(zhì)量越好。本研究參考NAFEES 等［11］研究設(shè)定了肺結(jié)節(jié)患者不同狀態(tài)的健康效用值。無結(jié)節(jié)狀態(tài)、低危肺結(jié)節(jié)狀態(tài)、中危肺結(jié)節(jié)狀態(tài)、高危肺結(jié)節(jié)狀態(tài)、LDCT 篩查發(fā)現(xiàn)的早期肺癌狀態(tài)以及疾病自然發(fā)展的肺癌狀態(tài)健康效用值分別為1、0.691 8、0.672 5、0.653 2、0.473 4、0.293 6。

1.2.4 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析 在成本效用分析中，為了度量效用，經(jīng)濟(jì)學(xué)家引入質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）作為效用指標(biāo)，其計(jì)算公式：QALY=，其中n為時間階段數(shù)、Uj為在j時間段的健康效用值、tj為時間區(qū)間的長度。

成本效用比（CUR）表示單位效用的成本。當(dāng)效用指標(biāo)為QALY，則表示每挽救一個QALY所需花費(fèi)的成本，其計(jì)算公式：CUR=C/U，其中C 為某方案的人均成本、U為某方案的人均QALY。

增量成本效用比（ICUR）是衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)中兩種不同方案的成本差值與健康產(chǎn)出差值的比值，其計(jì)算公式：ICUR=（C1-C2）/（U1-U2），其中C1 為方案1 的總成本、C2 為方案2 的總成本、U1 為方案1的效用值、U2為方案2的效用值。

參考WHO衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［12］，當(dāng)ICUR＜人均GDP 時為非常經(jīng)濟(jì)有效；人均GDP＜ICUR＜3 倍人均GDP時為經(jīng)濟(jì)有效；ICUR＞3倍人均GDP時為非經(jīng)濟(jì)有效。評價(jià)某種方法是否為優(yōu)勢策略，可將支付意愿評價(jià)閾值設(shè)定為3 倍人均GDP。若某種決策的ICUR小于該閾值，則為優(yōu)勢策略，并從成本、健康效用值等方面進(jìn)行敏感性分析，將成本和健康效用值參數(shù)變動范圍設(shè)定為 ± 10%，貼現(xiàn)率取值范圍設(shè)定為0～5%，以3 倍GDP 作為期望值，分析結(jié)果用旋風(fēng)圖表示，評價(jià)模型的穩(wěn)定性及相關(guān)參數(shù)對結(jié)果的影響。

2 結(jié)果

2.1 基于Markov 模型的肺結(jié)節(jié)篩查成本效用分析結(jié)果 從55～74 歲，該模型經(jīng)20 次循環(huán)后，全部10萬人LDCT 篩查的總成本為3 543 088 618 元，不篩查的總成本為2 758 957 967 元，LDCT 篩查策略相較于不篩查策略的總成本增加了784 130 651 元。采用LDCT篩查策略獲得的總效用值為1 932 221個QALY，每挽救一個QALY 需花費(fèi)1 833.69 元；不篩查策略獲得的總效用值為1 924 225 個QALY，每挽救一個QALY 需花費(fèi)1 433.80 元。采用LDCT 篩查策略獲得的總效用值比不篩查策略獲得的總效用值高7 996個QALY。

2.2 基于Markov 模型的肺結(jié)節(jié)篩查增量成本效用分析結(jié)果 以不篩查策略為標(biāo)準(zhǔn)組，LDCT 篩查策略總的增量成本為784 130 651 元，額外獲得7 996個QALY，ICUR 約為98 059.77 CNY/QALY，即每獲得一個QALY需多花費(fèi)98 059.77元。

國家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，2022 年我國人均GDP 約為85 698 元。采用WHO 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算得出3 倍人均GDP 為257 094 元，LDCT 篩查策略的ICUR 大于1 倍人均GDP，但小于3 倍人均GDP，為優(yōu)勢策略。

2.3 Markov 模型的敏感性分析結(jié)果 對該模型進(jìn)行敏感性分析，取對兩種策略影響排在前5 位的變量繪制旋風(fēng)圖，如圖2。結(jié)果顯示，各變量在其敏感性分析的范圍內(nèi)無論如何變化，都不會對ICUR產(chǎn)生較大影響，表明該模型具有較好的穩(wěn)定性。

圖2 LDCT篩查策略與不篩查策略的敏感性分析結(jié)果

3 討論

在我國肺癌的發(fā)病率和死亡率均居癌癥首位，不僅嚴(yán)重危害人民的身心健康，還給社會和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。肺癌的早期表現(xiàn)為肺結(jié)節(jié)，一般是最大直徑≤3 cm的類圓形或不規(guī)則形結(jié)節(jié)，影像學(xué)表現(xiàn)為高密度陰影，可單發(fā)亦可多發(fā)，邊界清晰或不清晰。隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)不斷發(fā)展，越來越多的肺結(jié)節(jié)在體檢中被發(fā)現(xiàn)。國內(nèi)外指南對肺結(jié)節(jié)危險(xiǎn)度的劃分各有不同，但基本上依據(jù)肺結(jié)節(jié)直徑和密度劃分為高危、中危、低危。對于體檢發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)患者，應(yīng)對其危險(xiǎn)度進(jìn)行分級管理，以便及早發(fā)現(xiàn)和治療惡性結(jié)節(jié)（即早期肺癌），從而延長患者生存時間，提高其生活質(zhì)量，還能降低社會和家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

近年研究發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)肺結(jié)節(jié)的檢出率顯著提高，其中一個重要原因是胸部CT 掃描的普及。LDCT 篩查是主動發(fā)現(xiàn)早期肺癌最有效的手段，相較于傳統(tǒng)胸片篩查，其敏感性明顯提高，并且輻射量較低。肺結(jié)節(jié)發(fā)病率升高與年齡增長、長期吸煙關(guān)系密切。美國國家肺癌篩查試驗(yàn)是目前能夠證實(shí)LDCT 篩查肺癌有效的較大規(guī)模試驗(yàn)，其高危人群的年齡定義為55～74 歲，同時考慮吸煙史［13］。目前，國內(nèi)外研究多是對肺癌篩查項(xiàng)目的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)。部分應(yīng)用Markov 模型研究顯示，在肺癌高危人群中開展每年一次的LDCT 篩查經(jīng)濟(jì)有效。羅楊等［14］研究發(fā)現(xiàn)，≥55 歲人群的肺結(jié)節(jié)陽性率和肺癌檢出率明顯高于＜55 歲人群。因此，在≥55 歲人群中開展早期肺癌篩查是防治肺癌的一種有效策略［15-17］。但目前國內(nèi)鮮有肺結(jié)節(jié)LDCT 篩查衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)的研究報(bào)道。

Markov 模型最早用于研究慢性疾病的發(fā)展過程，后來逐漸應(yīng)用于衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域。本研究構(gòu)建了肺結(jié)節(jié)LDCT篩查的Markov模型，根據(jù)肺結(jié)節(jié)發(fā)展的自然史劃分為無結(jié)節(jié)、低危肺結(jié)節(jié)、中危肺結(jié)節(jié)、高危肺結(jié)節(jié)以及肺癌五種狀態(tài)，并設(shè)定這五種狀態(tài)間可能的轉(zhuǎn)換，模擬肺結(jié)節(jié)的發(fā)展過程，結(jié)合篩查成本、治療成本以及QALY，評價(jià)我國10萬名55歲及以上人群分別在肺結(jié)節(jié)LDCT 篩查與不篩查兩種策略下的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)。該模型經(jīng)20次循環(huán)后，成本效用分析結(jié)果顯示，LDCT篩查策略的總成本及獲得的總QALY均高于不篩查策略。ICUR是對衛(wèi)生干預(yù)方案進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)最常用的分析指標(biāo)，包含了對更優(yōu)健康產(chǎn)出的追求和對健康支付意愿的考慮。ICUR越小，表明該策略每增加1個QALY所需投入的成本越少，越經(jīng)濟(jì)合理。參考WHO 標(biāo)準(zhǔn)，將不篩查策略作為標(biāo)準(zhǔn)組，LDCT 篩查策略的ICUR 大于1 倍人均GDP 但小于3 倍人均GDP，小于ICUR 的閾值，說明LDCT篩查所需投入的成本在可接受范圍內(nèi)，為優(yōu)勢策略，進(jìn)一步證實(shí)肺結(jié)節(jié)LDCT篩查策略經(jīng)濟(jì)有效。

但本研究也存在一定局限性，如目前我國尚無大規(guī)模臨床肺結(jié)節(jié)LDCT 篩查的報(bào)道，模型中的數(shù)據(jù)來源于我國北方地區(qū)，而且有部分參數(shù)只能從國外臨床研究中獲得；本研究收集的治療費(fèi)用多來自于早期肺癌患者，而中晚期肺癌患者在反復(fù)治療中會產(chǎn)生大量費(fèi)用，這可能會低估肺結(jié)節(jié)LDCT 篩查的效用。因此，在后續(xù)研究中，我們會繼續(xù)擴(kuò)大肺結(jié)節(jié)的樣本量，增加對各年齡段的效用分析，以期獲得更科學(xué)、更精準(zhǔn)的研究結(jié)論。

綜上所述，在我國55 歲及以上人群中開展每年一次肺結(jié)節(jié)LDCT 篩查的ICUR 小于3 倍人均GDP，具有一定的經(jīng)濟(jì)學(xué)效用，該篩查策略有利于肺癌的“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”。