洪虹，范明坤，王夢(mèng)君，李捷

聊城市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，山東聊城 252000

合適的抗凝方式是血液凈化能夠順利進(jìn)行的關(guān)鍵。局部枸櫞酸抗凝(regional citrate anticoagulated, RCA)具有出血風(fēng)險(xiǎn)低、生物相容性好、代謝相對(duì)安全等優(yōu)點(diǎn)，有報(bào)道其還具有抗炎作用[1]，尤其適用于活動(dòng)性出血或具有出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者。近年來(lái)，RCA 在各種血液凈化模式中得以廣泛應(yīng)用，包括連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）、間歇性血液透析、血漿置換（plasma exchange, PE）等。但在血漿置換中，尤其以新鮮冰凍血漿為置換液時(shí)，由于血漿通常用枸櫞酸保存，且血漿置換對(duì)枸櫞酸鹽清除率低，導(dǎo)致枸櫞酸鹽負(fù)荷增加，易出現(xiàn)代謝性堿中毒等內(nèi)環(huán)境紊亂，甚至有時(shí)需序貫其他透析模式消除殘存的枸櫞酸鹽[2]，限制了RCA 在血漿置換中的廣泛應(yīng)用。但臨床不乏出血或出血傾向并需行血漿置換或聯(lián)合血液透析的患者，本研究回顧了2021 年9 月—2022年8 月在聊城市人民醫(yī)院腎內(nèi)科接受局部枸櫞酸抗凝行血漿置換及序貫連續(xù)性血液透析濾過(guò)治療的患者13 例，通過(guò)分析臨床資料，探討該抗凝方式的安全性和有效性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取本院腎內(nèi)科接受局部枸櫞酸抗凝行血漿置換序貫連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)（continuous veno-venous hemodialysis filtration,CVVHDF）的患者13 例為研究對(duì)象。其中男6 例，女7 例；年齡38～75 歲，平均（56.1±11.1）歲。共行血漿置換59 例次，其中PE 序貫CVVHDF26 例次。13例患者原發(fā)病分別為：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）相關(guān)性血管炎7 例，抗腎小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）病3 例，急進(jìn)性腎炎抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體及抗腎小球基底膜抗體雙陽(yáng)性2 例，狼瘡性腎炎1 例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：接受血漿置換治療，且序貫CVVHDF≥1 次；不適宜肝素或低分子肝素抗凝行血液凈化，包括有活動(dòng)性出血、有創(chuàng)操作前后、明顯出血傾向（嚴(yán)重血小板減少等）；患者有不同程度的出血或出血傾向，肝功能在正常范圍。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝功能衰竭者（血漿總膽紅素＞100 mmol/L 和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶＞500 IU/L 和/或谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞500 IU/L）；不可逆的低氧血癥者（動(dòng)脈血氧分壓＜60 mmHg）或低血壓者（上肢動(dòng)脈血壓＜90/60 mmHg）；高鈣血癥者（血鈣＞2.8 mmol/L）等。

1.3 方法

1.3.1 材料及設(shè)備 采用費(fèi)森尤斯公司生產(chǎn)的Multi-Filtrate CRRT 機(jī)。血漿置換均為單重，膜分離器為Plasma Flux P2 dry，血漿置換液均為冰凍新鮮血漿。序貫的血液凈化模式為CVVHDF，透析器為Ultraflux AV600S。透析/置換液選用商品化基礎(chǔ)液（國(guó)藥準(zhǔn)字 H20080452，規(guī)格：4 000 mL/袋），每袋基礎(chǔ)液配合5%碳酸氫鈉注射液250 mL 同時(shí)使用時(shí)，鈣離子濃度為1.5 mmol/L，鈉離子141 mmol/L，碳酸鹽35 mmol/L，pH7.40?？鼓描蹤此徇x用商品化4%枸櫞酸鈉（國(guó)藥準(zhǔn)字H20045612，規(guī)格：200 mL/袋）。補(bǔ)充的鈣劑應(yīng)用10% 葡萄糖酸鈣（國(guó)藥準(zhǔn)字H37021227，規(guī)格：10 mL/支）。離子測(cè)定采用雷度ABL80 FLEX 血?dú)夥治鰞x。

1.3.2 處方及抗凝方法 所有患者均采用留置股/頸內(nèi)靜脈雙腔導(dǎo)管，序貫治療的患者先進(jìn)行血漿置換，治療結(jié)束序貫CVVHDF。血漿置換量35～40 mL/kg，置換速度15～20 mL/min，血流速度100～130 mL/min。外周補(bǔ)充葡萄糖酸鈣，外周游離鈣目標(biāo)值為0.9～1.2 mmol/L，濾器后體外游離鈣目標(biāo)值0.2～0.45 mmol/L。考慮到長(zhǎng)時(shí)間血液凈化對(duì)藥物清除（如環(huán)磷酰胺）的影響，治療時(shí)長(zhǎng)設(shè)定在10～16 h，根據(jù)患者心功能、預(yù)設(shè)的治療時(shí)長(zhǎng)、治療中置換液量及超濾量，調(diào)整血流速在120～180 mL/min。因置換液含鈣，CVVHDF 過(guò)程中不常規(guī)補(bǔ)鈣。根據(jù)血?dú)夥治稣{(diào)整外周補(bǔ)充的碳酸氫鈉用量。枸櫞酸流量（mL/min）初始為血流量的2.0%～2.5%，此后根據(jù)濾器后游離鈣水平及外周循環(huán)凝血情況調(diào)整。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 生化指標(biāo) 觀察記錄患者在治療前和治療過(guò)程中（血漿置換30、60、90、120 min 或結(jié)束以及序貫血液透析濾過(guò)的1、2、6、10、12 h 或結(jié)束）的pH 值、血鈉、血游離鈣及濾器后游離鈣、血碳酸氫根以及治療過(guò)程中應(yīng)用的鈣劑、枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉等藥物的劑量。并檢測(cè)患者治療前和治療結(jié)束后24 h 的血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time, PT）、活化的部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time, APTT）、血小板計(jì)數(shù)和血清游離鈣水平。

1.4.2 抗凝有效性監(jiān)測(cè) 治療結(jié)束后對(duì)透析器及靜脈壺進(jìn)行凝血分級(jí)評(píng)估。抗凝有效定義為凝血分級(jí)2 級(jí)以下?？鼓≈敢蝮w外循環(huán)凝血導(dǎo)致不能繼續(xù)血液凈化，需更換透析器或管路或提前終止治療。

1.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察記錄患者治療中有無(wú)出現(xiàn)口唇、面部、指尖麻木及腹痛、肢體抽搐甚至嚴(yán)重心律失常等低鈣血癥不良反應(yīng)。觀察治療后有無(wú)出血或原有出血加重等情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，治療前后比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血漿置換治療前后監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較

所有患者血漿置換結(jié)束后均出現(xiàn)pH 值、血鈉及碳酸氫根水平升高，治療前后指標(biāo)顯示pH 升高、碳酸氫鹽升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 PE 治療前后監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較()

表1 PE 治療前后監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較()

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2.2 血漿置換序貫血液透析濾過(guò)治療前后監(jiān)測(cè)指標(biāo)及藥物使用情況比較

在序貫血液透析濾過(guò)治療早期（前2 h），部分患者（23.08%，6/26）出現(xiàn)pH 升高，需減少外周碳酸氫鹽的補(bǔ)充，加之血漿置換后血漿中枸櫞酸鹽的蓄積，枸櫞酸鈉的用量亦需下調(diào)。在序貫治療的2 h后，枸櫞酸鈉用量開(kāi)始增加。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)（第6小時(shí)），pH 逐步回落或達(dá)到穩(wěn)態(tài)，外周枸櫞酸鈉和對(duì)應(yīng)的碳酸氫鹽補(bǔ)充量保持穩(wěn)定。見(jiàn)表2。

表2 PE 序貫CVVHDF 治療前后監(jiān)測(cè)指標(biāo)及藥物使用情況比較()

表2 PE 序貫CVVHDF 治療前后監(jiān)測(cè)指標(biāo)及藥物使用情況比較()

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2.3 抗凝有效性及安全性評(píng)價(jià)比較

有效性方面：所有治療例次均按計(jì)劃完成血漿置換，抗凝有效率為100%。5 例次序貫血液透析濾過(guò)因管路或?yàn)V器凝血未能完成設(shè)定時(shí)間治療，序貫治療的抗凝有效率為80.77%（21/26）。

安全性方面：所有例次治療過(guò)程中，患者生命體征平穩(wěn)，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。血漿置換治療7例次（11.86%，7/59）分別出現(xiàn)口周麻木、腹痛及下肢痙攣，均為治療早期（第1 小時(shí)內(nèi)）出現(xiàn)，加大補(bǔ)鈣劑量后癥狀消失。序貫的血液透析濾過(guò)治療中，患者未出現(xiàn)低鈣血癥相關(guān)癥狀。所有患者在治療結(jié)束后均未出現(xiàn)因枸櫞酸抗凝導(dǎo)致的出血或原有出血加重事件。PE 治療前和治療結(jié)束后24 h 患者的PT、APTT、血小板計(jì)數(shù)、血清游離鈣水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 PE 治療前和治療結(jié)束后24 hPT、APTT、血小板計(jì)數(shù)、血鈣比較()

表3 PE 治療前和治療結(jié)束后24 hPT、APTT、血小板計(jì)數(shù)、血鈣比較()

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3 討論

近年來(lái)，RCA 在血液凈化領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織指南推薦在無(wú)枸櫞酸禁忌證時(shí)，RCA 為急性腎損傷CRRT 的首選抗凝方式[3]。不同的枸櫞酸抗凝方案均表明其有良好的耐受性，但不同的治療模式枸櫞酸用量明顯不同，所以在保證抗凝效果的同時(shí)防止代謝紊亂成為關(guān)注的重點(diǎn)[4-6]。新近的一個(gè)研究觀察了400 例采用枸櫞酸抗凝的CVVHDF，僅發(fā)現(xiàn)了一些輕微的代謝并發(fā)癥而無(wú)明顯臨床癥狀，僅有1 例患者出現(xiàn)枸櫞酸過(guò)量[7]。但在血漿置換中，RCA 的應(yīng)用尚無(wú)統(tǒng)一的共識(shí)。因血漿分離器對(duì)枸櫞酸及枸櫞酸鈣螯合物清除較血液透析器少，治療中低鈣血癥和枸櫞酸蓄積的風(fēng)險(xiǎn)增加[8-9]。且新鮮血漿也含有枸櫞酸制劑，進(jìn)一步加重枸櫞酸蓄積風(fēng)險(xiǎn)。而在治療結(jié)束后次日復(fù)查患者血鈣往往升高，提示出現(xiàn)枸櫞酸鈣完全代謝后的高鈣負(fù)荷。有報(bào)道在重癥患者中，血鈣濃度異常是獨(dú)立預(yù)測(cè)死亡的危險(xiǎn)因素[10]。上述因素都成為RCA 未在血漿置換中廣泛開(kāi)展的原因。但在臨床工作中，很多需接受血漿置換治療的患者存在出血或出血傾向，無(wú)法使用肝素抗凝。通過(guò)合理的抗凝處方調(diào)整和監(jiān)測(cè)，RCA 在血漿置換中的應(yīng)用日益增多[4，11-12]。

本研究觀察了RCA 在血漿置換序貫連續(xù)性血液透析濾過(guò)中的有效性和安全性。觀察發(fā)現(xiàn)，將枸櫞酸流量控制在血流速的2.0%～2.5%左右，濾器后體外游離鈣維持在0.3～0.4 mmol/L，可有效地完成血漿置換和血液透析濾過(guò)治療，和文獻(xiàn)報(bào)道的數(shù)據(jù)（濾器后體外游離鈣小于0.45 mmol/L）相符[13]。所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，亦未出現(xiàn)枸櫞酸抗凝相關(guān)的出血或出血加重事件，安全性良好。在RCA 導(dǎo)致的代謝紊亂方面，本研究結(jié)果顯示，在血漿置換結(jié)束時(shí)，患者外周血的pH值升高達(dá)7.50，較治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且持續(xù)至序貫血液透析濾過(guò)的早期（前2 h 外周血pH 仍為7.48），需要減少甚至停止補(bǔ)充碳酸氫鈉。在序貫血液透析濾過(guò)的6 h 后，外周血pH（7.44）回落，反映了RCA 導(dǎo)致的代謝性堿中毒是短暫的，經(jīng)過(guò)及時(shí)調(diào)整可糾正[14]。尤其在序貫的血液透析濾過(guò)治療早期（前4 h），需加強(qiáng)內(nèi)環(huán)境的監(jiān)測(cè)頻率（每0.5～1 小時(shí)），及時(shí)調(diào)整碳酸氫鹽和抗凝用枸櫞酸鈉的劑量。后續(xù)的治療內(nèi)環(huán)境逐步趨于穩(wěn)態(tài)，血流速恒定情況下，每4～6 小時(shí)監(jiān)測(cè)血?dú)夥治鲆哉{(diào)整枸櫞酸鈉流速和電解質(zhì)水平，治療結(jié)束時(shí)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，未出現(xiàn)枸櫞酸蓄積。符合文獻(xiàn)觀察到的長(zhǎng)達(dá)42 h 的連續(xù)性血液透析治療中應(yīng)用枸櫞酸抗凝，每6 小時(shí)監(jiān)測(cè)血?dú)庖哉{(diào)整參數(shù)設(shè)置，可有效避免內(nèi)環(huán)境紊亂[15]。另外，本研究觀察到血漿置換治療前和治療結(jié)束后24 h 的血清游離鈣水平無(wú)明顯變化，未出現(xiàn)枸櫞酸完全代謝后導(dǎo)致的高鈣負(fù)荷，考慮與部分患者序貫血液透析濾過(guò)，體外清除了部分螯合的枸櫞酸鈣有關(guān)，我們也會(huì)繼續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步觀察驗(yàn)證。

綜上所述，RCA 行血漿置換安全有效，對(duì)于因病情需要聯(lián)合血液透析治療的患者，序貫的透析治療可減輕枸櫞酸鈣代謝后的高鈣負(fù)荷，維持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。由于兩種血液凈化模式的置換液和透析器的種類(lèi)不同，兩種治療模式銜接期，需注意監(jiān)測(cè)內(nèi)環(huán)境變化，及時(shí)調(diào)整碳酸氫鹽和枸櫞酸用量。因本研究為單中心研究，例數(shù)較少，治療過(guò)程中對(duì)內(nèi)環(huán)境變化的監(jiān)測(cè)頻率及治療參數(shù)調(diào)整尚需大規(guī)模驗(yàn)證。