郭英 韓菊玲 賀凡 余宏鑫 李超然

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)是指血流動力學(xué)發(fā)生變化,血流呈高凝狀態(tài),導(dǎo)致血管部分或全部堵塞的疾病,根據(jù)表現(xiàn)形式可以分為肺栓塞和深靜脈血栓[1]。有研究數(shù)據(jù)指出,肺癌患者為VTE的高發(fā)人群,其VTE發(fā)生率為5.2%,而與非手術(shù)患者相比,肺癌術(shù)后患者發(fā)生VTE的風(fēng)險會進(jìn)一步增加[2]。肺癌根治術(shù)是治療早期肺癌的重要手段,可以有效清除腫瘤,延長患者生存期,但是,由于術(shù)中或術(shù)后失血,以及手術(shù)創(chuàng)傷,容易引發(fā)VTE,危及患者生命安全[3]。因此,對于肺癌根治術(shù)后患者,需要采取合適的手段評估發(fā)生VTE的可能風(fēng)險,從而采取措施以改善患者預(yù)后。血栓彈力圖(thromboelastogram,TEG)是預(yù)測VTE的常用手段,可以動態(tài)監(jiān)測凝血過程[4];神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)為腫瘤標(biāo)志物,在肺癌患者體內(nèi)水平會升高,有證據(jù)顯示,NSE與凝血功能指標(biāo)相關(guān),可以間接反映凝血過程[5];有研究指出,在VTE的發(fā)生過程中,也有炎癥反應(yīng)參與,而C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)對于炎癥反應(yīng)具有較高的靈敏度[6];D二聚體(D-dimer,D-D)是反映凝血功能的重要指標(biāo),常應(yīng)用于凝血相關(guān)疾病的診斷與預(yù)后評估[7];目前,關(guān)于以上四者聯(lián)合應(yīng)用于肺癌根治術(shù)后患者VTE事件預(yù)測的價值筆者尚未見報道。鑒于此,本研究探討TEG聯(lián)合外周血NSE、CRP、D-D檢測對肺癌根治術(shù)后VTE事件發(fā)生的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年12月本院收治的300例行肺癌根治術(shù)患者為研究對象。根據(jù)術(shù)后1個月內(nèi)是否發(fā)生VTE分為VTE組(84例)和非VTE組(216例)。2組患者的基礎(chǔ)資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》要求。所有患者簽署知情同意書。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];②均行肺癌根治術(shù)治療;③年齡≥18周歲。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：②既往VTE史者;②肝腎功能不全者;③具有出血傾向或凝血功能障礙者;④其他惡性腫瘤者;⑤抗血管生成藥物治療者;⑥血液系統(tǒng)疾病者;⑦近1個月接受輸血治療者;⑧精神類疾病者。

1.3 方法 采集2組患者術(shù)后3d的外周血,使用TEG自動分析儀(美國Haemoscope公司)測定最大振幅(MA)、血液凝固時間(K)、凝血反應(yīng)時間(R)、凝固角(α);分離血清后,使用全自動化學(xué)分析儀(羅氏公司)測定NSE水平,使用酶聯(lián)免疫法測定CRP水平,使用免疫比濁法測定D-D水平。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較2組TEG參數(shù)值;(2)比較2組NSE、CRP及D-D水平;(3)分析TEG參數(shù)聯(lián)合NSE、CRP及D-D對肺癌根治術(shù)后VTE的預(yù)測價值。

2 結(jié)果

2.1 2組TEG參數(shù)值比較 與非VTE組比較,VTE組MA和α水平更高,K和R水平更低(P<0.05)。見表2。

表2 2組TEG參數(shù)值比較

2.2 2組NSE、CRP及D-D水平比較 與非VTE組各數(shù)據(jù)值采用t檢驗進(jìn)行比較,VTE組NSE、CRP及D-D水平明顯更高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組NSE、CRP及D-D水平比較

2.3 TEG參數(shù)聯(lián)合NSE、CRP及D-D在肺癌根治術(shù)后VTE的效能評價 ROC曲線結(jié)果顯示,MA預(yù)測肺癌根治術(shù)后VTE的AUC和截點值分別為0.762、78.52 mm,K預(yù)測肺癌根治術(shù)后VTE的AUC和截點值分別為0.787、2.27 min,R預(yù)測肺癌根治術(shù)后VTE的AUC和截點值分別為0.682、5.30 min,α預(yù)測肺癌根治術(shù)后VTE的AUC和截點值分別為0.775、82.25°,NSE預(yù)測肺癌根治術(shù)后VTE的AUC和截點值分別為0.716、15.94 μg/L,CRP預(yù)測肺癌根治術(shù)后VTE的AUC和截點值分別為0.786、20.12 mg/L,D-D預(yù)測肺癌根治術(shù)后VTE的AUC和截點值分別為0.818、3.64 mg/L,聯(lián)合預(yù)測肺癌根治術(shù)后VTE的AUC為0.968,高于單項預(yù)測(P<0.05)。見表4,圖1。

圖1 TEG參數(shù)聯(lián)合NSE、CRP及D-D預(yù)測肺癌根治術(shù)后VTE的ROC曲線

表4 TEG參數(shù)聯(lián)合NSE、CRP及D-D預(yù)測肺癌根治術(shù)后VTE的效能

3 討論

肺癌患者腫瘤細(xì)胞可以作用于骨髓,刺激血小板大量表達(dá),從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞粘附,加上手術(shù)操作過程中會引起動靜脈血管內(nèi)膜受損,促進(jìn)組織因子分泌,導(dǎo)致血小板容易聚集,因此,肺癌根治術(shù)后患者容易引發(fā)VTE[9,10]。VTE是各類重大手術(shù)后的常見并發(fā)癥,也是導(dǎo)致肺癌患者死亡的重要原因,因此,預(yù)測VTE發(fā)生風(fēng)險,對于肺癌術(shù)后患者意義重大,以便盡早進(jìn)行抗凝治療,降低VTE的發(fā)生率,從而改善預(yù)后[11,12]。影像學(xué)檢查是診斷VTE的常規(guī)手段,但是具有價格較貴、費(fèi)時的缺點,并且還可能存在輻射的傷害,因此,通過血液檢測來診斷或預(yù)測VTE是臨床研究的熱門課題[13]。

TEG檢測的標(biāo)本為全血,可以模擬人體靜脈環(huán)境,動態(tài)監(jiān)測凝血塊狀態(tài),其主要參數(shù)MA、K、R、α可以從多個方面反映凝血和纖溶系統(tǒng)功能,提前預(yù)警VTE風(fēng)險[14]。其中,MA主要與血小板和纖維蛋白有關(guān),當(dāng)MA水平上升,說明血小板表達(dá)作用增強(qiáng),會增加VTE風(fēng)險[15]。趙山虎等[16]研究發(fā)現(xiàn),MA對于肺癌患者術(shù)后VTE風(fēng)險有較好的預(yù)測價值,尤其是在術(shù)后3 d價值最高,由于患者這時手術(shù)后臥床休息,血液循環(huán)速度較慢,而凝血功能尚未恢復(fù)正常,凝血、纖溶系統(tǒng)功能失衡,血液凝固性升高,MA會呈高水平;張麗巧[17]研究同樣表明,術(shù)后3 d,D-D水平會達(dá)到峰值,術(shù)后7 d,其水平反而會下降;因此,術(shù)后3d左右是預(yù)測VTE的最佳時間點。本研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后3 d,與非VTE組比較,VTE組MA和α水平更高,K和R水平更低,提示TEG參數(shù)與VTE的發(fā)生有關(guān)。TEG可以在30 min內(nèi)得到檢測結(jié)果,耗時較短,還可以在床旁檢測,操作方便,通過TEG參數(shù)可以對血小板的活性、聚集進(jìn)行觀察,從而監(jiān)測血凝塊從強(qiáng)化到溶解的整個過程,為VTE的預(yù)測提供參考依據(jù),相比傳統(tǒng)凝血檢測指標(biāo),評估更加快捷、穩(wěn)定,能夠反映血液是否呈高凝狀態(tài)。

本研究中,非VTE組比較,VTE組NSE、CRP及D-D水平更高,說明NSE、CRP及D-D均參與了VTE的發(fā)生,可以作為VTE預(yù)測的指標(biāo)。肺癌根治術(shù)能清除肺癌患者大部分腫瘤細(xì)胞,但難以根除,部分患者體內(nèi)仍殘留部分腫瘤細(xì)胞,NSE水平高,反映腫瘤細(xì)胞活性高,這些細(xì)胞會破壞內(nèi)皮細(xì)胞功能,影響血流狀態(tài),引發(fā)VTE;CRP為炎癥反應(yīng)蛋白,水平升高時,可以促進(jìn)凝血瀑布反應(yīng),并能通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞,激活凝血因子Ⅲ,導(dǎo)致凝血功能失調(diào),誘發(fā)VTE;D-D在健康人體內(nèi)水平較低,但在病理狀態(tài)下,尤其是機(jī)體出現(xiàn)高凝過程時,D-D水平會明顯增高,作為纖維蛋白水解產(chǎn)物,可以反映交聯(lián)纖維蛋白凝塊增多,提示VTE風(fēng)險較高。

本研究還發(fā)現(xiàn),TEG參數(shù)聯(lián)合NSE、CRP及D-D聯(lián)合預(yù)測肺癌根治術(shù)后VTE的AUC為0.968、78.52 mm,MA預(yù)測肺癌根治術(shù)后VTE的AUC和截點值分別為0.762、78.52 mm,高于單項預(yù)測,證實TEG參數(shù)聯(lián)合NSE、CRP及D-D聯(lián)合預(yù)測肺癌根治術(shù)后VTE具有較高價值。TEG參數(shù)反映的血小板狀態(tài)只是VTE發(fā)生過程的重要因素之一,單獨(dú)預(yù)測VTE的效能仍有提升空間;NSE會受手術(shù)的影響,如果腫瘤清除率較高,VTE風(fēng)險較高的患者,其NSE水平可能不會明顯高于低風(fēng)險患者;CRP水平也與其他炎癥性疾病有關(guān),且在多種病理生理狀態(tài)下水平會上升;D-D會受患者手術(shù)創(chuàng)傷的影響;以上各指標(biāo)單獨(dú)預(yù)測VTE均有一定缺陷,通過聯(lián)合可以極大提高預(yù)測VTE的效能。

綜上所述,對于肺癌根治術(shù)后患者,采用TEG參數(shù)聯(lián)合NSE、CRP及D-D檢測,可以彌補(bǔ)單項檢測的不足,提高預(yù)測術(shù)后VTE的價值。