覃聰 黃巧玲

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒感染引起的一種肝臟病變,部分患者可慢性化進(jìn)展成為肝硬化或肝癌。肝癌早期癥狀不典型,多數(shù)患者就診時(shí)已處于疾病中晚期,錯失最佳治療時(shí)機(jī),預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)大大增加[1]。因此,盡早監(jiān)測乙型病毒性肝炎患者病情進(jìn)展程度,對降低肝癌發(fā)病率具有重要意義。血清學(xué)指標(biāo)取材方便,操作簡單,是監(jiān)測乙型病毒性肝炎進(jìn)展程度較為理想的指標(biāo)。以往,臨床多通過血清甲胎蛋白評估乙型病毒性肝炎患者病情進(jìn)展情況,但臨床上約有1/3的肝癌患者甲胎蛋白表達(dá)正常,故仍需探尋其他更為靈敏的指標(biāo)來監(jiān)測乙型病毒性肝炎患者病情進(jìn)展程度[2]。血清觸珠蛋白是肝臟合成的一種α2球蛋白,當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)下,血液中觸珠蛋白明顯增多。α1酸性糖蛋白是一種急性時(shí)相反應(yīng)物,也是血清中含糖量較高的物質(zhì),其水平變化與腫瘤疾病存在密切關(guān)聯(lián)。相關(guān)研究指出,觸珠蛋白、α1酸性糖蛋白在腎透明細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌等疾病中異常表達(dá),且能夠?qū)ι鲜黾膊〉陌l(fā)生、發(fā)展過程產(chǎn)生一定影響,因此推測觸可能與乙型病毒性肝炎患者進(jìn)展為肝癌有關(guān)[3-5]。本研究將重點(diǎn)探討觸珠蛋白、α1酸性糖蛋白在乙型病毒性肝炎患者中的表達(dá)及其與進(jìn)展為肝癌的關(guān)系,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用回顧性研究方法,根據(jù)是否進(jìn)展為肝癌進(jìn)行分組,將來賓市中醫(yī)醫(yī)院2021年1月至2022年12月130例治療的65例慢性乙型肝炎患者作為乙型肝炎組,另將醫(yī)院同期收治的65例乙型肝炎進(jìn)展為肝癌患者作為肝癌組。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎基層診療指南(2020年)》[6]和《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[7]中診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)病理學(xué)檢查確診。②認(rèn)知狀況良好,可配合本研究;③既往未接受過抗腫瘤治療;④臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并丙型肝炎、酒精性肝炎等其他類型肝炎;②合并其他部位惡性腫瘤;③既往肝臟手術(shù)史;④合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)型、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病;⑤精神功能障礙。

1.3 方法

1.3.1 觸珠蛋白、α1酸性樣蛋白檢測方法：入組時(shí)采集2組患者清晨空腹外周肘靜脈血10 ml,置于離心機(jī)內(nèi)進(jìn)行離心處理(離心速率2 500 r/min,離心半徑15 cm,離心時(shí)間10 min),取上層血清,采用免疫比濁法檢測血清觸珠蛋白和α1酸性樣蛋白水平,試劑盒均購自湖南辰納生物科技有限公司。操作流程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.2 基線資料：查閱2組患者電子病例檔案,采集相關(guān)資料：①基線資料：性別、年齡、乙型肝炎病程、肝纖維化或肝硬化、體重指數(shù)、合并癥、吸煙飲酒史、營養(yǎng)不良等。其中肝纖維化及肝硬化通過肝臟瞬時(shí)彈性硬度檢查進(jìn)行評估,肝臟瞬時(shí)彈性硬度檢查結(jié)果可分為以下幾個(gè)階段：FOF1期：肝臟硬度值<7.3 kPa,F2期：7.3 kPa≤肝臟硬度值≤9.7 kPa,F2F3期：9.7 kPa≤肝臟硬度值≤12.4 kPa,F3F4期：12.4 kPa≤肝臟硬度值<17.5 kPa,F4期：肝臟硬度值≥17.5 kPa;F0F1期為無肝纖維化,F2、F2F3期為輕中度肝纖維化,F3F4期為重度肝纖維化,F4期為肝硬化。營養(yǎng)不良應(yīng)用微型營養(yǎng)評估量表(short-form mini nutritional assessment,MNA-SF)[8]進(jìn)行評估,該量表滿分為14分,<8分即可定義為營養(yǎng)不良。②實(shí)驗(yàn)室資料：主要為患者入組后首次進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)測得的血常規(guī)指標(biāo)(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白)、凝血功能指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time,TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、纖維蛋白原]、肝功能指標(biāo)(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、直接膽紅素、間接膽紅素)、腎功能指標(biāo)(尿素氮、肌酐)、白蛋白、甲胎蛋白、HBV-DNA載量、乙型肝炎e抗原(hepatitis B e antigen,HBsAg)。資料血常規(guī)指標(biāo)通過血細(xì)胞分析儀(邁瑞醫(yī)療器械有限公司,型號：BC5390)檢測,凝血功能指標(biāo)采用凝血分析儀(日本希森美康株式會社,型號：CS-5100)檢測,肝腎功能指標(biāo)、白蛋白、甲胎蛋白采用全自動生化分析儀(日立分析儀器(上海)有限公司,型號：7600-020)檢測,HBV-DNA載量采用熒光探針法檢測(試劑盒購自湖南圣湘生物科技有限公司),HBsAg采用化學(xué)發(fā)光法檢測(試劑盒購自科美博陽診斷技術(shù)有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 基線資料及實(shí)驗(yàn)室資料比較 肝癌組肝纖維化或肝硬化占比高于乙型肝炎組,HBsAg陽性占比低于乙型肝炎組,(P<0.05);肝癌組甲胎蛋白、觸珠蛋白、α1酸性糖蛋白水平高于乙型肝炎組,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、HBV-DNA載量低于乙型肝炎組(P<0.05);組間其他基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1、2。

表1 2組一般資料比較 n=65

表2 2組實(shí)驗(yàn)室資料比較 n=65,

2.2 觸珠蛋白、α1酸性糖蛋白與乙型肝炎進(jìn)展為肝癌的相關(guān)性 經(jīng)Point-biserial相關(guān)性檢驗(yàn),結(jié)果顯示,觸珠蛋白、α1酸性糖蛋白與乙型病毒性肝炎進(jìn)展為肝癌呈正相關(guān)(r>0,P<0.05)。見表3。

表3 觸珠蛋白、α1酸性糖蛋白與乙型肝炎進(jìn)展為肝癌的相關(guān)性

2.3 觸珠蛋白、α1酸性糖蛋白對乙型肝炎進(jìn)展為肝癌的影響 以乙型肝炎患者是否進(jìn)展為肝癌作為因變量(肝癌賦值為“1”,乙型肝炎賦值為“0”),以觸珠蛋白、α1酸性糖蛋白作為自變量,進(jìn)行Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,觸珠蛋白、α1酸性糖蛋白水平升高是乙型病毒性肝炎進(jìn)展為肝癌的危險(xiǎn)因素(OR>1,P<0.05)。見表4。

表4 觸珠蛋白、α1酸性糖蛋白對乙型肝炎進(jìn)展為肝癌的影響

3 討論

中國是乙型病毒性肝炎的高發(fā)國家,目前乙肝患者數(shù)已高達(dá)9 000萬,其中約2 000萬患者存在活動性肝炎,導(dǎo)致肝癌發(fā)病率居高不下[9]。因此,監(jiān)測乙型病毒性肝炎進(jìn)展程度,可能對降低肝癌發(fā)病率、改善患者預(yù)后有益。研究發(fā)現(xiàn),氧化應(yīng)激反應(yīng)可損傷肝臟組織,促進(jìn)肝癌的發(fā)生,炎性反應(yīng)可導(dǎo)致乙型病毒性肝炎患者病情持續(xù)惡化,最終誘發(fā)肝癌[10,11]。觸珠蛋白是肝臟中的關(guān)鍵血液蛋白,當(dāng)人體出現(xiàn)感染、創(chuàng)傷、炎癥、氧化應(yīng)激等情況時(shí)可急劇升高。血清α1酸性糖蛋白是肝臟分泌的一種蛋白質(zhì),在急性炎癥期可快速升高,影響機(jī)體免疫防御功能。由此推測二者可能與乙型病毒性肝炎患者進(jìn)展為肝癌有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示,肝癌組血清觸珠蛋白、α1酸性糖蛋白水平明顯高于乙型肝炎組,進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)血清觸珠蛋白、α1酸性糖蛋白與乙型病毒性肝炎患者進(jìn)展為肝硬化有關(guān),且觸珠蛋白、α1酸性糖蛋白水平升高是導(dǎo)致乙型病毒性肝炎進(jìn)展為肝癌的危險(xiǎn)因素。觸珠蛋白可與血漿中的游離鐵蛋白結(jié)合,形成觸珠蛋白-血紅蛋白復(fù)合物,之后被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所清除。觸珠蛋白水平升高可形成大量觸珠蛋白-血紅蛋白復(fù)合物,引起網(wǎng)狀內(nèi)皮過度增生,從而誘發(fā)肝硬化及肝纖維化,最終演變成為肝癌[12]。且觸珠蛋白水平升高還可誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng),對肝細(xì)胞造成直接損傷,進(jìn)一步增加乙型病毒性肝炎進(jìn)展為肝癌的可能性[13]。此外,觸珠蛋白可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分化和生長,誘導(dǎo)腫瘤血管生成,為腫瘤的生長、浸潤提供有利條件[14]。α1酸性糖蛋白水平升高往往提示機(jī)體存在不同程度的炎癥反應(yīng),可導(dǎo)致肝細(xì)胞大量受損、肝功能大幅下降,從而對肝癌的發(fā)生、發(fā)展過程產(chǎn)生影響。同時(shí),持續(xù)性的炎癥反應(yīng)還可誘導(dǎo)腫瘤血管生成,使基質(zhì)成分重構(gòu)并形成腫瘤特異性微環(huán)境,促進(jìn)肝癌的發(fā)生與發(fā)展[15]。郭鴻雁等[16]報(bào)道,檢測α1酸性糖蛋白對HBV相關(guān)肝病的病情評估、發(fā)展及預(yù)后均具有重要的判斷價(jià)值。這也是本研究進(jìn)一步開展的前提,本研究在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步證實(shí)了α1酸性糖蛋白水平升高可對乙型病毒性肝炎進(jìn)展為肝癌產(chǎn)生影響。王利公等[17]分析血清α1酸性糖蛋白、觸珠蛋白變化在慢性乙型肝炎中的臨床意義,結(jié)果顯示,上述指標(biāo)對肝纖維化具有較高的診斷價(jià)值,而肝纖維化正是乙型病毒性肝炎向肝癌進(jìn)展的重要病理基礎(chǔ)。因此,觸珠蛋白、α1酸性糖蛋白與乙型病毒性肝炎進(jìn)展為肝癌有關(guān)。

本研究還發(fā)現(xiàn),2組肝纖維化或肝硬化占比、HBsAg陽性占比、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、甲胎蛋白、HBV-DNA載量也存在一定差異,推測上述指標(biāo)也可能與乙型病毒性肝炎進(jìn)展為肝癌有關(guān)。肝纖維化或肝硬化是乙型病毒性肝炎進(jìn)展為肝癌的關(guān)鍵步驟,可導(dǎo)致肝內(nèi)門靜脈、肝靜脈和肝動脈3個(gè)血管間失去正常聯(lián)系,出現(xiàn)交通吻合支,引起肝細(xì)胞營養(yǎng)代謝障礙,增加肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶是反映肝功能的重要指標(biāo),HBV-DNA載量與HBsAg陽性可反映HBV病毒復(fù)制活躍程度;肝癌患者上述指標(biāo)降低表明乙型病毒性肝炎發(fā)展到肝癌階段,病毒的傳染性、復(fù)制能力逐漸下降,肝臟組織已出現(xiàn)不可逆性損傷,因此肝癌組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、HBV-DNA載量與HBsAg陽性率低于乙型肝炎組[19]。甲胎蛋白是診斷肝癌的特異性指標(biāo)之一,在肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化早期,肝細(xì)胞內(nèi)的甲胎蛋白基因會被激活,在血液中異常升高,因此該指標(biāo)與乙型病毒性肝炎進(jìn)展為肝癌有關(guān)[20]。

綜上所述,觸珠蛋白、α1酸性糖蛋白在乙型病毒性肝炎進(jìn)展為肝癌患者中呈高表達(dá),且觸珠蛋白、α1酸性糖蛋白水平升高是乙型病毒性肝炎進(jìn)展為肝癌的影響因素。