彭湘芮 李波 趙安容 張磊 李智生

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是由腦淀粉樣血管病、小動脈硬化等病因?qū)е碌牟±砭C合征,可對患者造成注意力、執(zhí)行功能等認知的損害,引起腦小血管病相關(guān)認知功能障礙(vascular cognitive impairment caused by cerebral small vessel disease,CSVD-VCI),且該病的致殘率較高,給社會和患者家庭帶來沉重負擔,因此早期預測CSVD-VCI的發(fā)生,并對其采取有針對性的早期防治措施意義重大[1]。總?cè)饧谞钕僭彼?total triiodothyronine,TT3)、總甲狀腺素(thyroxine,TT4)是評估甲狀腺功能的重要參考指標,根據(jù)既往資料,甲狀腺功能與CSVD的發(fā)病有關(guān)[2],但筆者發(fā)現(xiàn)其是否會影響患者認知功能目前尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn),葉酸缺乏是認知功能障礙的相關(guān)危險因素;而目前已明確缺乏葉酸可引起同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平升高,故推測Hcy與CSVD-VCI病情的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[3,4]。胱抑素C(cystatin C,Cys C)在腎功能損害患者中水平升高,其升高程度與認知功能障礙程度有關(guān),但在CSVD患者中是否有相似作用仍有待探討[5]?；诖?本研究探討TT3、TT4、Hcy、Cys C預測CSVD認知損害的價值及意義,為臨床早期干預病情進展、預防CSVD-VCI及其帶來的相關(guān)不良事件提供參考。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年2月至2021年1月巴中市中心醫(yī)院收治的CSVD患者129例,根據(jù)6個月內(nèi)是否發(fā)生CSVD-VCI分為障礙組(n=45)和無障礙組(n=84)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①CSVD的診斷參考《中國腦小血管病診治共識》[6];②CSVD-VCI診斷參考《腦小血管病相關(guān)認知功能障礙中國診療指南(2019)》[7];③首次確診;④入院時無認知功能損害。

1.2.2 排除標準：①先天性智力障礙者;②精神疾病者;③脫落失訪者;④合并帕金森等其他可引起認知損害疾病者。本研究獲醫(yī)院倫理委員會審核通過,患者及家屬充分知情,自愿簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 基線資料：收集患者年齡、性別、體重指數(shù)、教育程度、高脂血癥、糖尿病、冠心病、高血壓資料,其中吸煙史指每天吸煙≥2支,每周吸煙>2 d;飲酒史指每天飲酒>2 ml,每周飲酒≥2次;并行顱腦CT、MRI檢查,統(tǒng)計腦白質(zhì)高信號、靜息性腦梗死、腦微出血患者數(shù)量。

1.3.2 認知功能：應用簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)[8]評估認知功能,總分30分,分值越高,認知功能越好,該量表組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.99,可信度良好。

1.3.3 檢測方法：于入院時、3個月后采集患者外周靜脈血5 ml,3 000 r/min、10 cm半徑離心10 min,化學發(fā)光免疫分析法檢測TT3、TT4水平,試劑盒購于武漢明德生物科技股份有限公司;酶聯(lián)免疫吸附法檢測Hcy、Cys C水平,Hcy試劑盒購于英科新創(chuàng)(廈門)科技有限公司,Cys C試劑盒購于上海川至生物技術(shù)有限公司。

1.4 觀察指標 (1)比較2組基線資料;(2)比較2組入院時、3個月后TT3、TT4、Hcy、Cys C、MMSE評分;(3)分析TT3、Hcy、Cys C與MMSE評分關(guān)系。(4)偏相關(guān)性分析;(5)分析TT3、Hcy、Cys C及聯(lián)合預測CSVD-VCI價值。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基線資料比較 2組間年齡、性別比、體重指數(shù)、受教育程度、高脂血癥、糖尿病、冠心病發(fā)病情況比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);障礙組高血壓、腦白質(zhì)高信號、靜息性腦梗死、腦微出血患者占比均高于無障礙組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 2組患者TT3、TT4、Hcy、Cys C比較 障礙組3個月后TT3、TT4、MMSE評分較入院時降低,Hcy、Cys C較入院時升高(P<0.05);障礙組入院時、3個月后TT3、MMSE評分低于無障礙組(P<0.05),Hcy、Cys C高于無障礙組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者TT3、TT4、Hcy、Cys C比較

2.3 TT3、Hcy、Cys C與MMSE評分關(guān)系 Pearson分析顯示,入院時TT3與入院時MMSE評分呈正相關(guān)(P<0.05),入院時Hcy、Cys C與入院時MMSE評分呈負相關(guān)(P<0.05);3個月后TT3與MMSE評分呈正相關(guān)(P<0.05),3個月后Hcy、Cys C與MMSE評分呈負相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表3 TT3、Hcy、Cys C與MMSE評分相關(guān)性

2.4 偏相關(guān)性分析 控制了高血壓、腦白質(zhì)高信號、靜息性腦梗死、腦微出血后,偏相關(guān)性分析顯示,入院時、3個月后TT3、Hcy、Cys C均與MMSE評分相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 偏相關(guān)性分析

2.5 TT3、Hcy、Cys C預測CSVD-VCI的ROC曲線繪制ROC曲線時,以障礙組入院時、3個月后TT3、Hcy、Cys C為陽性樣本,以無障礙組對應時間點的TT3、Hcy、Cys C作為陰性樣本,結(jié)果顯示,3個月后各指標及聯(lián)合的AUC大于入院時各指標及聯(lián)合。見圖1,表5。

圖1 TT3、Hcy、Cys C預測CSVD-VCI的ROC曲線

表5 ROC分析結(jié)果

3 討論

現(xiàn)階段尚缺乏預測CSVD患者認知損害的有效有段。TT3、TT4均為甲狀腺激素,既往報道顯示,給予血管性癡呆患者甲狀腺素片治療,可提高患者認知功能,提示甲狀腺功能狀態(tài)可能與認知功能有關(guān)[9,10]。本研究顯示,CSVD有認知損害與無認知損害患者TT4相似,但并發(fā)CSVD-VCI患者入院時、3個月后TT3低于單純CSVD患者,提示TT3與CSVD-VCI發(fā)生有關(guān)。且校正了高血壓、腦白質(zhì)高信號、靜息性腦梗死、腦微出血后,TT3仍與認知功能相關(guān),證實TT3可作為預測CSVD患者并發(fā)認知損害的一個指標。TT3水平降低能通過細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶、鈣/鈣調(diào)蛋白依賴型蛋白激酶、神經(jīng)生長相關(guān)蛋白-43等途徑,影響腦部能量代謝、神經(jīng)營養(yǎng)因子合成分泌等,從而降低腦學習、記憶能力,導致CSVD-VCI[11,12]。后續(xù)繪制ROC曲線顯示,3個月后TT3預測認知損害的AUC大于入院時,當TT3≤1.63 nmol/L時,預測認知損傷的AUC為0.833,呈現(xiàn)出較高的預測價值,能為臨床提供客觀參考?？梢妼SVD患者應重視其甲狀腺功能的評估,必要時補充甲狀腺激素,可能有助于預防CSVD引起的認知損害。

Hcy是甲硫氨酸代謝過程的產(chǎn)物,主要代謝途徑：(1)細胞內(nèi)合成后進入外周循環(huán),代謝分解后由腎臟排出;(2)在輔酶維生素B6等作用下,裂解為胱氨酸、α-酮丁酸;(3)在輔酶維生素B12等作用下,合成四氫葉酸、甲硫氨酸,任何一種途徑受阻,即可導致Hcy異常[13]。有研究發(fā)現(xiàn),Hcy升高與CSVD發(fā)生有關(guān)[14]。本研究在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn),CSVD發(fā)生認知損害患者Hcy高于無認知損害者,控制混雜因素后,Hcy仍與認知功能相關(guān),提示檢測Hcy可預測CSVD患者認知損害情況。分析其機制發(fā)現(xiàn),腦部小血管主要由內(nèi)皮細胞組成,高Hcy水平可直接對血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生毒性作用,抑制內(nèi)皮細胞增生,并能降低血管復原力,誘發(fā)血管重構(gòu)和血流紊亂,影響腦部血流灌注,引起神經(jīng)功能損傷,且高Hcy還可通過增加促炎因子、過氧化物合成分泌,對神經(jīng)功能造成氧化應激損傷,從而減低認知功能[15]。Baroni等[16]進行了一項為期6年的觀察,在線性回歸中,即使在校正性別、年齡等后,較高的葉酸濃度仍與更好的認知能力相關(guān),葉酸缺乏和高Hcy則與較差的認知表現(xiàn)相關(guān)。因此有觀點指出,對老年人,評估維生素B狀態(tài)、酌情補充,從而優(yōu)化葉酸和Hcy代謝,是預防和管理認知能力下降的經(jīng)濟實用方法之一[17]。而對CSVD患者,補充維生素B是否對防止認知損害有益仍需后續(xù)更多報道的驗證。

Cys C在組織細胞和體液中廣泛存在,僅經(jīng)腎小球濾過清除,故被視為評估腎小球濾過率變化的一個指標[18]。朱和材等[19]報道發(fā)現(xiàn),腎功能損害與CSVD有關(guān)。且徐國莉等[20]研究顯示,腎功能降低的輕型卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者,腦衰弱影像學表現(xiàn)明顯,提示Cys C與CSVD認知損害可能具有某種關(guān)聯(lián)。本研究嘗試對此進行探討顯示,障礙組入院時、3個月后Cys C高于無障礙組,是認知功能相關(guān)影響因素,可作為CSVD認知損害的一個標志物。但目前尚無法充分揭示Cys C在CSVD認知損害中的詳細機制,需后續(xù)試驗的論證。陳偉巍等[21]報道,Cys C越高,帕金森病患者認知功能越差,本研究觀點與之相似,但本研究對象為CSVD患者,提示Cys C可能在不同病因認知損害中起到相似作用,但受限于觀點新穎性,仍需納入可引起認知異常的多個疾病類型進行探討觀察。3個月后Cys C預測CSVD認知損害的AUC大于入院時,但仍低于3個月后各指標聯(lián)合的AUC,所以建議聯(lián)合檢測TT3、Hcy、Cys C對認知損害進行預測,為臨床提供更可靠的參考。

綜上所述,TT3、Hcy、Cys C與CSVD患者認知損害的發(fā)生有關(guān),聯(lián)合檢測可作為預測認知損害的有效方案,為臨床防治CSVD-VCI提供參考。