李娜娜，吳瑞超，聶 芳

1. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)中心，甘肅省智能超聲醫(yī)學(xué)工程研究中心，甘肅省超聲臨床研究中心，甘肅 蘭州 730030；

2. 蘭州大學(xué)信息科學(xué)與工程學(xué)院，甘肅 蘭州 730000

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原發(fā)性肝癌的75%～85%，HCC的高發(fā)病率使得臨床對(duì)HCC高?；颊叩谋O(jiān)測(cè)尤為重要。早期發(fā)現(xiàn)HCC并給予精準(zhǔn)干預(yù)和治療對(duì)患者預(yù)后有著顯著的影響［1］。根據(jù)國(guó)內(nèi)外肝癌診斷指南［2-3］，HCC可以通過(guò)影像學(xué)檢查而不依靠活檢即可確診，從而進(jìn)入臨床治療階段。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）可顯示腫瘤的血流量、速度、時(shí)間-密度曲線等血流動(dòng)力學(xué)信息，所提供的高時(shí)空分辨率可以更好地顯示腫瘤的血供情況和灌注分布，在HCC的診斷和預(yù)后評(píng)估中得到廣泛應(yīng)用。然而，臨床醫(yī)師在圖像分析中的主觀評(píng)估限制了更深層次的生物學(xué)信息的獲取。人工智能的出現(xiàn)拓展了影像組學(xué)（radiomics）對(duì)病灶更深層次信息的分析和預(yù)測(cè)，可進(jìn)一步提取醫(yī)學(xué)圖像的影像學(xué)特征和優(yōu)化影像解析。目前基于計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的影像組學(xué)在HCC的診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)方面顯示了良好的性能［4-6］。隨著CEUS的模式優(yōu)化和新型超聲造影劑的應(yīng)用，基于CEUS建立的影像組學(xué)在HCC的管理中也逐漸被重視，本文討論基于CEUS的影像組學(xué)（R-CEUS）在HCC診斷和治療中的應(yīng)用研究現(xiàn)狀和未來(lái)挑戰(zhàn)。

1 R-CEUS模型

1.1 影像組學(xué)概述

影像組學(xué)技術(shù)借助人工智能算法對(duì)影像學(xué)圖像進(jìn)行定量分析，從而用于開(kāi)發(fā)可能提高診斷和預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度的模型［7］。一般來(lái)說(shuō)，影像組學(xué)的工作流程可簡(jiǎn)單概括為輸入、特征提取和預(yù)測(cè)［8］。輸入是指的是獲取標(biāo)準(zhǔn)化影像學(xué)圖像并劃定感興趣區(qū)（region of interest，ROI），然后手動(dòng)或自動(dòng)分割ROI；然后從ROI中提取出定量特征如形狀特征、紋理特征、腫瘤與周圍組織的關(guān)系等，在進(jìn)行特征選擇后基于復(fù)雜的算法進(jìn)行后續(xù)分析；最終的目標(biāo)是在預(yù)測(cè)模型中進(jìn)行準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分層和預(yù)后預(yù)測(cè)。目前人工智能技術(shù)在影像組學(xué)中發(fā)揮著重要作用，超聲領(lǐng)域應(yīng)用的人工智能技術(shù)主要分為傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）算法和深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）算法。相比于ML算法，DL算法提供了一種更高效的特征學(xué)習(xí)方法。它利用分層網(wǎng)絡(luò)從海量數(shù)據(jù)中快速、集中地提取更深層次的信息，避免了手工特征提取的繁瑣過(guò)程［9］。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）是深度學(xué)習(xí)中最常用的一種算法，它是一種包含卷積計(jì)算和深度結(jié)構(gòu)的前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)卷積層提取特征來(lái)達(dá)到目的［10］。

1.2 R-CEUS模型的構(gòu)建

肝臟具有肝動(dòng)脈和門靜脈的雙重血供，一般來(lái)說(shuō)，以聲諾維（SonoVue），為顯影劑的CEUS過(guò)程分為3個(gè)時(shí)相，包括動(dòng)脈期（arterial phase，AP）、門靜脈期（portal venous phase，PVP）和延遲期（late phase，LP）。此外，示卓安（Sonazoid）-CEUS在成像中提供一個(gè)特異性的時(shí)期即血管后相（Kupffer期，KP），在構(gòu)建基于R-CEUS模型時(shí)，與基于二維超聲的影像組學(xué)模型（R-US）相比，有兩個(gè)主要不同的步驟：① 輸入步驟，R-CEUS模型的輸入是CEUS動(dòng)態(tài)視頻的三維ROI，即1個(gè)空間二維（x-y）和1個(gè)時(shí)間維度（t）；而R-US模型的輸入是超聲圖像，即1個(gè)空間二維（x-y）。② 特征提取步驟，R-CEUS模型需要從CEUS動(dòng)態(tài)視頻的不同時(shí)相中提取特征，并將這些特征進(jìn)行聚合，形成一個(gè)整合特征集，用于描述整個(gè)CEUS動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程。這些特征可以從動(dòng)態(tài)CEUS圖像中提取，如AP、PVP、LP、時(shí)間-強(qiáng)度曲線（timeintensity curve，TIC）、對(duì)比度增強(qiáng)、灰度共生矩陣等。而R-US模型可以使用類似的特征提取方法，如灰度共生矩陣、紋理特征等。R-CEUS模型可以分為基于CEUS的機(jī)器學(xué)習(xí)影像組學(xué)（R-MLCEUS）和基于CEUS的深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)（R-DLCEUS）。R-MLCEUS使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法，如支持向量機(jī)、隨機(jī)森林等，從CEUS動(dòng)態(tài)視頻中提取特征進(jìn)行分類或預(yù)測(cè)；而R-DLCEUS使用深度學(xué)習(xí)算法，如CNN、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等，從CEUS動(dòng)態(tài)視頻中學(xué)習(xí)特征并進(jìn)行分類或預(yù)測(cè)。

2 R-CEUS模型在HCC檢出及診斷中的應(yīng)用

2.1 在肝臟局灶性病變中對(duì)HCC的監(jiān)測(cè)

先前的研究［11］證實(shí)R-US模型對(duì)肝臟局灶性病變的鑒別具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。相比于超聲，CEUS對(duì)＜1 cm的HCC診斷價(jià)值與增強(qiáng)MRI相當(dāng)［12］。此外，CEUS顯示的病灶廓清時(shí)間和TIC相關(guān)參數(shù)可作為鑒別良惡性肝臟局灶性病變的重要特征［13］，表明從CEUS所提取的血流灌注信息與腫瘤生物學(xué)特征相結(jié)合對(duì)HCC的檢出是非常有益的，與影像組學(xué)進(jìn)一步結(jié)合有可能獲得更高的腫瘤表征和檢測(cè)能力。研究［14］顯示，CEUS對(duì)任何大小和分期的HCC診斷的靈敏度為77.8%，特異度為93.8%。大部分HCC通常表現(xiàn)為AP高增強(qiáng)，PVP和LP病灶廓清，對(duì)于部分HCC初診患者，極有可能因?yàn)槿狈μ禺愋缘挠跋駥W(xué)表現(xiàn)，而與其他肝臟局灶性病變影像學(xué)表現(xiàn)相混淆導(dǎo)致病灶的誤診和漏診，所以部分學(xué)者［15］提出，在CEUS的基礎(chǔ)上將提取的時(shí)空特征和紋理分析特征與CEUS特征相結(jié)合，對(duì)多個(gè)ML分類器進(jìn)行了優(yōu)化，可以實(shí)現(xiàn)半自動(dòng)的肝臟局灶性病變表征。同時(shí)HCC的微血管灌注和CEUS定量參數(shù)特征對(duì)幫助準(zhǔn)確地表征HCC也有一定的重要性，R-MLCEUS可以避免定量分析中產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)偽影和時(shí)空造影的時(shí)相重疊，進(jìn)一步提高HCC的診斷性能，有助于臨床醫(yī)師決策。

一項(xiàng)對(duì)1 006個(gè)FFL的大型回顧性研究［16］提出，使用CEUS肝臟影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)對(duì)HCC的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為98.5%；對(duì)于10～20 mm的肝臟局灶性病變，相較于使用CT+MRI的聯(lián)合成像，CEUS用于診斷HCC可獲得更高的特異度［17］，這些研究均證明了CEUS對(duì)HCC診斷的高特異度，但是CEUS的結(jié)果在某種程度上依賴于醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)性和主觀性判讀，這是臨床研究中不可避免的偏倚。Liu等［18］聯(lián)合CEUS、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）和肝炎病史并基于CNN建立了4個(gè)DL模型，使用約20 s的CEUS和/或臨床因素來(lái)提取時(shí)空特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合CEUS、AFP和肝炎病史三者建立的DL模型診斷HCC的性能最高［曲線下面積（area under curve，AUC）為0.969］，而且診斷時(shí)間相較于人工速度更快。因此，聯(lián)合CEUS、血清學(xué)標(biāo)志物和DL開(kāi)發(fā)的智能系統(tǒng)有望于成為比CT或MRI更快的、更安全、成本效益更高的方法用于高危HCC患者的診斷。

2.2 HCC的診斷及鑒別診斷

Mitrea等［19］使用基于CNN的學(xué)習(xí)方法評(píng)估了超聲和CEUS圖像中對(duì)HCC的自動(dòng)診斷，并對(duì)各種類型的多模態(tài)組合分類器進(jìn)行性能測(cè)試比較，當(dāng)超聲與CEUS相結(jié)合并組合了先進(jìn)的紋理分析技術(shù)與傳統(tǒng)的分類方法，HCC自動(dòng)診斷的準(zhǔn)確度達(dá)到了97%以上。同時(shí)在CEUS圖像采集中，不可避免的噪聲和偽影是影響圖像質(zhì)量的關(guān)鍵，使用小波去噪、多平面波復(fù)合方法可以減少這種低信噪比帶來(lái)的不精確性和不準(zhǔn)確性［20-21］。最近有研究者［22］提出了一種新的基于傳輸?shù)慕馄使δ芏攘繉W(xué)習(xí)（transport-based anatomical-functional metric learning，T-AFML）方法來(lái)量化超聲和CEUS對(duì)于HCC和非HCC表現(xiàn)的相似性，在這個(gè)過(guò)程中使用線性轉(zhuǎn)換的特征捕獲R-CEUS特征，從而得到與病理學(xué)檢查結(jié)果一致的診斷度量。該方法可望用于HCC的不同亞型的鑒別，以實(shí)現(xiàn)術(shù)前預(yù)測(cè)腫瘤生物學(xué)信息進(jìn)一步幫助改善預(yù)后的目的，但在擴(kuò)展臨床應(yīng)用方面仍需要未來(lái)在臨床大規(guī)模人群中進(jìn)行驗(yàn)證。

典型的HCC通常表現(xiàn)為AP高增強(qiáng)，PVP和DP低增強(qiáng)，但對(duì)于分化良好的HCC，PVP和DP造影劑廓清并不是顯著的特征。這類非典型的HCC通常需要與肝局灶性結(jié)節(jié)性增生（focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH）相鑒別，研究［23］表明，F(xiàn)NH通常顯示中央輪輻狀動(dòng)脈和均勻增強(qiáng)，而非典型HCC則表現(xiàn)為動(dòng)脈期出現(xiàn)增強(qiáng)血管影和不均勻增強(qiáng)。Huang等［24］提出了基于CEUS的計(jì)算機(jī)輔助診斷（computer-aided diagnosis，CAD）時(shí)空模型用于鑒別非典型HCC和FNH，包括紋理和增強(qiáng)分布的特征、洗脫速度特征和描述滲透和邊緣的特征，準(zhǔn)確度達(dá)到了94.40%。此外，Li等［25］研究發(fā)現(xiàn)，基于R-MLCEUS的模型鑒別FNH和非典型HCC的診斷能力不亞于臨床醫(yī)師，兩者聯(lián)合診斷的靈敏度和特異度分別為95.0%和82.2%?；贑EUS的CAD系統(tǒng)可有效地鑒別肝臟良惡性腫瘤［26］，利用影像組學(xué)可以幫助臨床醫(yī)師挖掘CEUS圖像更深層次的信息以更準(zhǔn)確地診斷良性病灶和非典型性HCC，為其非侵入性檢查提供新的思路，從而降低非典型性HCC發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。

3 R-CEUS模型在HCC相關(guān)指標(biāo)和病理學(xué)分級(jí)術(shù)前預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

3.1 術(shù)前預(yù)測(cè)HCC微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）

MVI被認(rèn)為是影響HCC手術(shù)預(yù)后和早期復(fù)發(fā)的重要決定性因素［27］。然而，MVI的診斷大多經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)，因此，探尋一種無(wú)創(chuàng)非侵入性的工具預(yù)測(cè)MVI有助于HCC患者的術(shù)前治療決策。一項(xiàng)meta分析［28］顯示，基于不同放射學(xué)的影像組學(xué)模型在無(wú)創(chuàng)評(píng)估MVI方面具有良好的預(yù)測(cè)性能。Zhang等［29］對(duì)313例HCC患者進(jìn)行術(shù)前CEUS圖像分析，從超聲、AP、PVP和DP中提取放射組學(xué)特征并構(gòu)建影像組學(xué)評(píng)分，聯(lián)合臨床因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析并建立列線圖，PVP和DP影像組學(xué)特征可能是HCC術(shù)前預(yù)測(cè)MVI的重要風(fēng)險(xiǎn)因子。其他研究［30-31］也得到了類似的結(jié)論，即從超聲和CEUS獲得的影像組學(xué)評(píng)分是術(shù)前預(yù)測(cè)MVI的風(fēng)險(xiǎn)因素。對(duì)于肝癌患者M(jìn)VI的無(wú)創(chuàng)術(shù)前預(yù)測(cè)，進(jìn)一步挖掘基于超聲原始射頻數(shù)據(jù)的影像組學(xué)算法預(yù)測(cè)模型性能優(yōu)于灰階超聲影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型［32］，這種包含更豐富的宏觀和微組織信息的數(shù)據(jù)與影像組學(xué)相結(jié)合具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。未來(lái)的研究可借助影像組學(xué)發(fā)掘CEUS相關(guān)定性指標(biāo)與MVI的獨(dú)立相關(guān)性，從而實(shí)現(xiàn)CEUS定性定量診斷HCC優(yōu)勢(shì)的最大化。左丹等［33］通過(guò)研究CEUS的特異性KP進(jìn)一步構(gòu)建了基于KP的R-CEUS模型用于預(yù)測(cè)HCC患者術(shù)前MVI，該模型主要提取的特征包括腫瘤區(qū)域（tumor region，TR）、瘤周5 mm區(qū)域（peritumoral region，PR）及腫瘤+瘤周5 mm整體區(qū)域（entire region，ER），結(jié)果表明基于KP的R-CEUS模型中PR對(duì)MVI的獨(dú)立預(yù)測(cè)效能最佳，其AUC為0.834，準(zhǔn)確度為84.0%，靈敏度為90.3%，特異度為73.7%。在上述研究中，從病理生理學(xué)角度來(lái)講，可能是腫瘤生長(zhǎng)的過(guò)程中會(huì)消耗大量的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而在缺氧的微環(huán)境中，新生血管的生成為腫瘤的增殖提供了保障，這種腫瘤區(qū)域內(nèi)的缺氧與腫瘤的侵襲性和預(yù)后相關(guān)聯(lián)，同時(shí)CEUS可以提供高時(shí)空分辨率的血流灌注信息，說(shuō)明了基于R-CEUS的模型在術(shù)前無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)HCC患者M(jìn)VI中提供了新的思路。

3.2 HCC病理學(xué)分級(jí)的預(yù)測(cè)

高級(jí)別HCC被認(rèn)為有較高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，并且患者的預(yù)后不良［34］，因?yàn)镠CC級(jí)別越高，分化能力越差。以往的研究［35］表明，在使用CAD系統(tǒng)時(shí)，臨床醫(yī)師通過(guò)CEUS可有效地鑒別高分化HCC與中/低分化HCC，其診斷性能顯著提高。Wang等［36］回顧并納入了經(jīng)CEUS檢查的65例高級(jí)別HCC和170例低級(jí)別HCC，從CEUS不同時(shí)相中自動(dòng)提取腫瘤影像組學(xué)定量特征，其中小波變換特征可能反映腫瘤組織病理學(xué)特征的信息，同時(shí)，結(jié)合基于CEUS提取的影像組學(xué)特征和臨床特征建立聯(lián)合模型獲得的診斷性能相對(duì)更高（AUC：0.785 vs 0.720 vs 0.665）。Li等［37］開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了R-US、R-CEUS模型（動(dòng)脈期影像組學(xué)評(píng)分和KP影像組學(xué)評(píng)分）用于預(yù)測(cè)HCC的組織學(xué)分級(jí)，結(jié)果表明在區(qū)分不同分化程度的HCC中，KP影像組學(xué)評(píng)分被證明是術(shù)前預(yù)測(cè)HCC分級(jí)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其AUC為0.937，可用于鑒別高分化HCC和中-低分化HCC。最近的一項(xiàng)研究［38］表明，利用最小絕對(duì)收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）提取具有反映HCC分化程度的影像組學(xué)特征所建立的R-DLCEUS模型可以準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)HCC的分化程度，其準(zhǔn)確度、靈敏度和特異度分別為0.915、0.938和0.900。同時(shí)，在構(gòu)建模型時(shí)對(duì)腫瘤活躍區(qū)域進(jìn)行可視化評(píng)估從而提高預(yù)測(cè)HCC的分化程度的能力，在很大程度上減少了智能成像的“黑匣子”效應(yīng)，這對(duì)于未來(lái)的智能影像應(yīng)用于臨床提供了極大的支持。目前臨床有關(guān)的組學(xué)研究已經(jīng)深入蛋白質(zhì)、分子和基因水平，將其與表征腫瘤特征的影像學(xué)工具相結(jié)合可以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療而發(fā)揮更大的優(yōu)勢(shì)，但是目前的研究更偏向于預(yù)測(cè)能力的提高，而如何最大限度地解釋通過(guò)影像組學(xué)可以預(yù)測(cè)的生物學(xué)機(jī)制仍有待發(fā)掘。

4 不足和展望

綜上所述，基于CEUS的影像組學(xué)模型在HCC的診斷中效能良好，通過(guò)聯(lián)合臨床相關(guān)因素可以更好地對(duì)HCC患者進(jìn)行術(shù)前評(píng)估和指導(dǎo)治療，并且有望幫助臨床醫(yī)師精準(zhǔn)決策，極大實(shí)現(xiàn)并推動(dòng)了肝臟腫瘤領(lǐng)域的精準(zhǔn)醫(yī)療。但是目前所開(kāi)發(fā)的基于放射成像的影像組學(xué)模型的一個(gè)明顯的缺陷在于容易受到過(guò)度擬合的影響，此外，這些模型由于缺少數(shù)據(jù)分析的標(biāo)準(zhǔn)化方法而難以精準(zhǔn)再現(xiàn)實(shí)驗(yàn)過(guò)程，未來(lái)的研究仍需要在更大樣本、前瞻性的人群中進(jìn)一步評(píng)估和驗(yàn)證，從而更好地建立人工智能服務(wù)系統(tǒng)和臨床醫(yī)師之間的信任和協(xié)作。