李彭銀,陳少青,王建浩,倪昕曄*,王車禮

(1.常州大學藥學院 生物與食品工程學院,江蘇 常州 213164;2.南京醫(yī)科大學 附屬常州第二人民醫(yī)院 放療科,江蘇 常州 213003;3.江蘇省醫(yī)學物理工程研究中心,江蘇 常州 213003)

骨對人體起著至關重要的承重作用。骨缺損是一種常見疾病,對人體健康構成了極大的威脅。引導骨再生(GBR)作為一種旨在通過使用屏障膜實現(xiàn)骨再生的治療方式在1988年被引入。隨著時間的推移,GBR已經(jīng)是一項成熟的骨愈合技術。GBR技術使用膜作為物理屏障,在骨缺損部位形成一個封閉空間,防止纖維結締組織入侵骨缺損區(qū)域,從而促進缺損部位骨組織再生[1]。而使用的膜需要滿足一些要求:1)膜的化學性質穩(wěn)定,屏障膜的化學性質必須在所含聚合物之間的化學鍵中具有穩(wěn)定的化學結構;2)膜表面的完整性,阻止骨缺損空間被入侵;3)有一定的機械強度,膜必須具有良好的力學性能,即抗拉強度能夠提供足夠的彈性、柔韌性和強度特性,以保持結構完整性和承受組織和骨骼的抗拉強度;4)良好的生物相容性和生物降解性,防止復合膜本身刺激骨缺損部位;5)膜與周圍骨組織之間適當?shù)酿じ叫?以防止膜的移動。這些需求能夠支持最佳的骨組織再生[2-3]。然而大多數(shù)復合膜缺乏機械穩(wěn)定性,具有復雜的機械載荷,導致復合膜變形、移位和松動,難以保護新骨再生和重塑。

羥基磷灰石(HA)作為一種理想的人工骨材料,具有生物相容性良好、易被人體吸收及有利于成骨細胞黏附生長等特點,已被廣泛用于骨缺損修復中[4]。由于HA本身的力學性能差、脆性大、附著力差等缺點,很少單獨使用。但是,HA具有疏松的多孔結構和較高的結晶度[5],并且HA與各種材料具有不錯的相容性,可以均勻地分布到材料中去,表現(xiàn)出潛在的生物學優(yōu)勢。HA和改性的HA常常與各種材料復合或者交聯(lián),通過將聚合物材料與羥基磷灰石顆粒結合在GBR中,可以定制復合膜的物理、機械和生物特性,HA本身的缺點也通過材料的結合得到改善,能夠更好地發(fā)揮HA性能。目前,HA與天然高分子材料、人工材料、金屬材料復合,獲得的復合膜具有優(yōu)異的GBR性能。本文就含有HA的各種復合膜展開討論。

1 HA與天然高分子材料復合

膠原蛋白是一種天然提取物,呈纖維狀結構,在人體中含量豐富,它具有生物可降解、生物相容性好以及無細胞毒性等優(yōu)點,但是作為膜材料存在著機械強度差、降解速度快以及成本高等缺點[6]。Sun等[7]研究了雙分子層納米羥基磷灰石/礦化膠原復合膜對狗的牙槽嵴保存的影響,該復合膜由致密層和疏松層組成,致密層主要成分為羥基磷灰石和Ⅰ型膠原蛋白,疏松層為Ⅰ型膠原蛋白。復合膜的三維網(wǎng)狀結構為細胞的增殖提供了理想的微環(huán)境,并作為細胞生長的底物,為成骨細胞提供黏附、分化和增殖的場所。通過對狗的牙槽嵴實驗,羥基磷灰石和Ⅰ型膠原蛋白的質量比例為3∶7和5∶5的骨再生效果更好。雖然牙槽窩解剖結構的差異和狗舔舐傷口的習慣可能會導致實驗數(shù)據(jù)的偏差,但總體結論表明,由羥基磷灰石和Ⅰ型膠原蛋白組成的復合膜具有較大的表面積,能夠屏蔽不良細胞侵入植入?yún)^(qū),促進骨細胞附著、增殖、刺激細胞分化。

殼聚糖(CS)是一種由甲殼素通過脫乙酰得到的天然生物聚合物,是由n-乙酰氨基葡萄糖和n-葡萄糖胺以1-4糖苷鍵連接而成的多雜糖。殼聚糖具有良好的生物相容性、生物安全性、生物降解性以及機械強度比膠原高,還具有化學惰性、抗氧化、抗菌和抗腫瘤等特性[8]。但生物活性較低,脆性較高,導致難以應用于手術。殼聚糖對肉芽組織的形成有促進作用。殼聚糖可以通過級聯(lián)反應活化成骨細胞。然而,殼聚糖的力學性能較差,不足以單獨用作骨再生的空間維持及引導作用。Tu等[9]采用溶液共混和真空蒸發(fā)法制備了不對稱納米羥基磷灰石/殼聚糖(n-HA/CS)復合膜。該不對稱復合膜由致密層和疏松層組成,致密層防止纖維結締組織入侵骨缺損空間,疏松層直接接觸骨缺損空間,因其結構粗糙,與宿主組織結合較好,成纖維細胞數(shù)量明顯減少,有利于新形成骨組織的長入。納米羥基磷灰石的加入,改善了殼聚糖膜的力學性能,即膜的拉伸強度和斷裂伸長率在潮濕條件下均高于純殼聚糖膜。制備的n-HA/CS非對稱膜在8星期前結構完整,在植入12星期時發(fā)生明顯降解,表明該非對稱膜可滿足臨床對GBR膜的要求。然而殼聚糖通過刺激炎癥細胞促進傷口愈合,在體內(nèi)具有抑制細菌生長的作用,從而導致炎癥反應過表達。甲殼素是乙酰化的殼聚糖,可以用于替代殼聚糖,減少炎癥表達[10]。

Teng等[11]設計了一種含有膠原、羥基磷灰石和殼聚糖三層結構的復合膜,該復合膜上下兩層為羥基磷灰石和膠原蛋白,中間層為殼聚糖,通過逐層過濾工藝配制成結構緊湊的整體膜。該復合膜表面呈現(xiàn)出完整的多孔結構,新骨通過微孔生長到膜內(nèi),膜與新生骨緊密結合,黏附性增加。殼聚糖層提升了膜的高拉伸強度和彈性模量,而膠原/HA復合層的存在使其具有良好的柔韌性和生物活性。

Jiang等[12]采用逐步靜電組裝的方法制備了殼聚糖/纖維素/納米羥基磷灰石(CS/CMC/n-HA)復合膜,CMC與CS的結合提高了CS膜的降解速度,而n-HA的加入可以減緩CS/CMC膜的降解,促進細胞黏附擴散和增殖分化。實驗還表明n-HA質量分數(shù)增加到60%時,復合膜不能保持長期穩(wěn)定,后期降解加速。雜交膜中的n-HA能夠促進細胞的黏附、擴散、增殖和分化,高比例的n-HA可以提升膜的細胞相容性。該復合膜用于仿生螺旋-圓柱支架,因其表面結構多孔,骨會在整個支架空間形成,并可以觀察到富含間充質干細胞和成骨細胞的骨髓。這種不連續(xù)的骨生長方式愈合速度更快。

2 HA與人工材料復合

聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)是由聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)共聚而成,PLA、PGA、PLGA因其可生物降解性、生物相容性、高力學性能以及優(yōu)異的成型和成型性能而得到廣泛應用[13]。PLA膜由于水解后的產(chǎn)物是二氧化碳和水,對人體相對安全,因此常作為一種疏水材料[14]。Han等[15]研究制備了HA/PLA復合膜。復合膜的PLA側具有疏水性光滑的表面,使復合膜具有阻隔功能。而HA側具有親水性,表面粗糙,有利于干細胞或前體細胞的附著、增殖和分化。通過將PLA澆鑄在HA納米線上而成,制備的復合膜具有阻隔和成骨誘導功能。

PLGA的降解速率可以通過改變?nèi)樗崤c乙醇酸的比例來調節(jié),這對于開發(fā)擁有不同降解特性的膜非常有用。此外,PLGA的降解產(chǎn)物可以通過生物的自然過程代謝掉,但患者的生理環(huán)境可能會因為PLGA的降解而變酸,導致骨修復部位產(chǎn)生局部炎癥。聚合物與細胞之間的相容性差也會導致體內(nèi)排異反應,并且它們不容易被生物活性部分修飾[16]。Fu等[17]首次采用相反轉和靜電紡絲相結合的方法,制備出具有不同結構和表面的新型PLGA/n-HA功能梯度雙層膜。先用相反轉法制備含有PLGA和n-HA的致密層,然后用靜電紡絲法制備了多孔納米纖維層。有趣的是,n-HA的加入并沒有使得力學性能降低,摻入30%含量的n-HA復合膜表現(xiàn)出3.18 MPa的抗拉強度,與市售的豬膠原加工純化制成的雙層可吸收膠原膜抗拉強度相當。在膜降解的過程中也能夠很好地防止成纖維細胞滲透進膜封閉區(qū),表現(xiàn)出良好的多孔納米纖維結構。該相轉化膜在降解后仍能保持30 d的完整性。Dos等[18]也是用同樣的方法制備了聚乳酸-羥基乙酸/羥基磷灰石/β-磷酸三鈣(PLGA/HAp/β-TCP)雙分子層膜。其中致密層PLGA和HA的質量分數(shù)比例為95∶5,具有良好的孔徑[(4.20±2.55) μm]和不對稱的孔隙結構,這表明該膜致密層具有很好的阻止成纖維細胞侵入的能力。電紡層則制備了不同質量分數(shù)比例的HA和β-TCP,其中70∶30組的存儲模量最好,60∶40組的成骨細胞反應最好,加入的β-TCP可以改善成骨細胞的附著和遷移,而小粒徑磷酸鈣的高比表面積有助于磷酸鈣和靜電紡纖維的黏附。電紡層的孔隙率約為38.2%,表現(xiàn)出養(yǎng)分滲透和成骨細胞遷移的潛力。兩層復合后獲得的膜剛度和彈性達到了不錯的平衡狀態(tài)。體外降解評價表明,獲得的膜在60 d后質量損失<10%,這可能是磷酸鈣的高質量分數(shù)(30%)造成的,據(jù)報道HAp和β-TCP即使在體內(nèi)2.5年后也不會完全降解,復合膜緩慢降解這一功能與骨再生需要較長的時間不謀而合。這些都表明復合膜具有足夠的機械性能,以防止膜在使用中坍塌。

Torres等[19]則將PLGA膜使用氧等離子體(PO2)修飾,然后在膜上添加一層超薄的納米結構羥基磷灰石,形成PLGA/PO2/HA復合膜。經(jīng)過氧等離子體處理,聚合物的粗糙度得到提升,在膜表面引入化學功能,刺激了成骨介質和細胞的黏附,加速了膜降解。而HA具有較高的親水性可以中和PLGA的酸性降解產(chǎn)物,改善了膜降解后的酸性環(huán)境,并且復合膜還表現(xiàn)出優(yōu)秀的鈣收集能力和骨樣磷灰石形成能力,具有良好的骨導電性。實驗表明,和對照膜相比,與復合膜結合的成骨細胞數(shù)量更多、體積更大,并且活細胞結合率均高于對照膜,故PLGA/PO2/HA膜顯示出良好的骨缺損再生潛力。Huang等[20]采用聚乙烯亞胺(PEI)在聚乳酸-羥基乙酸酯/納米羥基磷灰石(PLGA/n-HA)表面形成活性基團,并在活性基團上接枝精氨酸-gly-asp (RGD),得到了新型PLGA/n-HA二維膜,表面改性后PLGA/n-HA的親水性顯著提高。實驗表明,表面改性后PLGA/n-HA膜的親水性顯著提高,促進了骨髓間充質干細胞在復合膜表面的增殖和分化,對兔下頜骨缺損的骨再生具有良好的效果。

聚L-乳酸(PLLA)與PLGA同樣是一種合成的可生物降解聚合物,也用作生物可降解醫(yī)用膜的材料,它不會引發(fā)動物源性生物材料所具有的感染和免疫反應,因此PLLA作為生物醫(yī)學材料在骨愈合材料、組織工程和藥物輸送領域得到了廣泛的研究[21]。Ikumi等[22]利用未燒結的羥基磷灰石(u-HA)經(jīng)過水化處理與PLLA復合。復合后的u-HA/PLLA膜表現(xiàn)出網(wǎng)狀結構,彈性接近天然皮質骨。通過紫外線照射還可以增加親水性,并顯著提高該復合膜的生物相容性。實驗中,使用u-HA/PLLA膜后,大鼠骨缺損邊緣形成板層狀骨,表明成骨細胞有規(guī)律地形成新骨,并為骨再生提供足夠的生長空間。然而u-HA/PLLA膜降解時間較長,據(jù)報道,與u-HA/ PLLA膜相同材料的骨固定膜在術后需要3～5年才能完全吸收。不足之處在于沒有評估膜降解過程如何影響新形成的骨和周圍組織。

聚多巴胺(PDA)具有良好的黏附能力和生物相容性,它含有兒茶酚和氨基,可應用于各種材料的表面改性,是生物醫(yī)學表面改性的重要候選材料。此外,PDA薄膜可以作為生長因子倉庫提供多個反應位點。然而,PDA納米膜缺乏成骨誘導性,限制了其在骨組織工程中的應用[23]。Xie等[24]使用脈沖電化學驅動逐層組裝工藝制備了含聚多巴胺和羥基磷灰石的多層納米復合膜,該復合膜具有較高的骨形態(tài)發(fā)生蛋白負載率,可以實現(xiàn)骨形態(tài)發(fā)生蛋白的持續(xù)遞送,體外骨髓間充質干細胞培養(yǎng)和大鼠體內(nèi)植入實驗表明,多層納米膜具有較高的成骨誘導能力。

聚己內(nèi)酯(PCL)以二元醇為引發(fā)劑,由己內(nèi)酯開環(huán)聚合而得到的熱塑性結晶聚酯,具有可生物降解、降解速度慢、機械強度強等特點。目前,PCL已被食品和藥物管理局批準為用于人體的醫(yī)療和藥物輸送設備[25]。Tsai等[26]采用溶膠-凝膠法制備了鍶取代羥基磷灰石納米纖維,然后將鍶取代羥基磷灰石納米纖維碎片加入PCL中,制備了引導骨再生的有機-無機復合膜。鍶取代羥基磷灰石不僅能促進間充質干細胞的活性,還能抑制間充質干細胞的脂肪生成,同時鍶取代羥基磷灰石質量分數(shù)為19.5%的膜的細胞附著水平最高。該復合膜可以促進成骨樣細胞的分化和礦化,具有應用于GBR的潛力。

聚乙烯醇(PVA)是由醋酸乙烯聚合、醇解而成,具有良好的生物相容性、無毒性、親水性和化學穩(wěn)定性。聚乙烯醇的表面具有摩擦和抗張力,且分子之間有高黏著性,形成的薄膜無色透明,機械強度高,表面光潔,而且可降解[27]。Zeng等[28]采用溶劑鑄造和蒸發(fā)法制備了納米羥基磷灰石/聚乙烯醇(n-HA/PVA)復合膜。在n-HA質量分數(shù)不超過20%時,n-HA和PVA均勻分布。n-HA的摻入使得PVA基體親水性顯著降低,雖然降低了復合膜的拉伸強度和延展率,但復合膜的楊氏模量得到提高,當復合膜含有質量分數(shù)40%的n-HA時,楊氏模量最佳為(567.5±40.2) MPa。將n-HA摻入PVA基體中,n-HA的脆性得到優(yōu)化。研究表明n-HA/PVA復合膜具有良好的生物相容性,膜的表面適合成骨細胞的黏附和增殖。

氧化石墨烯是石墨烯的氧化物,作為一種非傳統(tǒng)型態(tài)的軟性材料,氧化石墨烯具有膠體、聚合物和兩性分子的特性,它比石墨烯含有更多的含氧官能團,從而理化性質較石墨烯更加活潑。氧化石墨烯有著獨特的機械和光學性質,可以在生物醫(yī)學工程、組織過程、醫(yī)學影像等領域都發(fā)揮著巨大的作用。還原氧化石墨烯通過化學或物理方法產(chǎn)生,去除了部分含氧官能團,提高了化學穩(wěn)定性和力學性能。但石墨烯或氧化石墨烯在體內(nèi)應用可能會產(chǎn)生細胞毒性和遺傳毒性,氧化石墨烯自身的生物安全問題限制了其在醫(yī)學臨床上的應用[29]。Liu等[30]采用兩步電化學方法制備了三維多孔還原氧化石墨烯/羥基磷灰石(3D rGO/HA)復合膜。電化學還原制備的3D rGO/HA復合膜不僅具有可用的塑性,而且還能保持彎曲的形狀,該復合膜一側為三維多孔還原氧化石墨烯和沉積的HA,3D rGO/HA復合膜面向骨組織的多孔側可促進成骨細胞的增殖和成骨分化,另一側為致密的二維還原氧化石墨烯表面,而面向軟組織的致密側具有良好的生物相容性,有望促進軟組織的生長。此外,3D rGO/HA復合膜可在顱骨缺損模型中指導大量高礦質密度新骨的再生。研究發(fā)現(xiàn)3D rGO/HA復合膜對不同細胞具有良好的生物相容性,在體內(nèi)外均具有增強的成骨活性。

3 HA與人工材料和天然材料復合

單組分材料在提供結構支撐和促進骨再生方面已經(jīng)逐漸不如多組分材料,由HA與人工材料和天然材料組成的復合膜,能夠滿足良好的物理、化學和生物等需求。Bhuiyan等[31]將羥基磷灰石與PLGA和膠原復合,羥基磷灰石納米顆粒分布均勻,膠原蛋白在PLGA主鏈上,復合后的膜在彎曲方面更有彈性。羥基磷灰石-PLGA-膠原膜的極限抗拉強度為(4.1±1.4) MPa,非常接近人松質骨7～20 MPa。羥基磷灰石-PLGA-膠原膜的彎曲模量[(0.09±0.03) GPa]在人松質骨(0.05～5 GPa)的范圍內(nèi)。骨髓間充質干細胞在第五星期時,會在復合膜上分泌基質和礦物質,可以減輕PLGA水解而造成的機械強度損失。改變生物材料中羥基磷灰石、膠原蛋白、PLA和PGA的比例,可以改變羥基磷灰石-PLGA-膠原膜的機械強度、降解率和熱穩(wěn)定性,這可以擴大羥基磷灰石-PLGA-膠原復合膜的長期儲存能力和植入的適用性。Jin等[32]通過靜電紡絲制備含魚膠原蛋白(FC)和羥基磷灰石增強的PLGA纖維膜,FC和HA顆粒均勻分布在PLGA纖維基質中。FC與PLGA相互作用形成的增強型聚合物鏈網(wǎng)絡顯著提高了PLGA膜的抗拉強度,并加快了PLGA膜的降解速度。而納米羥基磷灰石提高了PLGA膜與骨髓間充質干細胞的細胞相容性,改善了復合膜的成骨活性。

Niu等[33]結合溶劑鑄造和靜電紡絲技術設計了一種雙層組織導向復合膜,一層由聚酰胺-6/殼聚糖構成,另一層由聚酰胺-6/羥基磷灰石構成,該復合膜與天然骨組織結構相似,兩層通過分子相互作用和化學鍵結合,形成緊密無縫的層狀結構。Tamburaci等[34]采用冷凍干燥和靜電紡絲技術制備了一種新型雙層納米復合膜,其微孔層由殼聚糖和摻硅納米羥基磷灰石顆粒通過冷凍干燥技術制備,所得多孔層孔隙率為81%～85%,平均孔徑為177～191 μm,適合細胞增殖。納米纖維層由殼聚糖/聚環(huán)氧乙烷(PEO)納米纖維通過靜電紡絲技術制備,獲得的納米纖維層具有平均纖維直徑為107 nm,具有阻止成纖維細胞遷移到骨缺陷部位的屏障性能。復合后形成了具有不同形態(tài)的兩層一體化納米復合膜。摻硅納米羥基磷灰石顆粒的加入提高了復合膜的力學和物理性能,殼聚糖層的壓縮模量為81.4 kPa,當摻硅納米羥基磷灰石顆粒摻入量為50%,最大應變?yōu)?0%時,復合膜的壓縮模量增加到212.5 kPa。并控制了復合膜的生物降解性,通過增強人成骨肉瘤細胞在復合膜表面的附著、擴散和生物礦化能力來誘導人成骨肉瘤細胞的生物活性。

Ariesanti等[35]研究了PVA -膠原蛋白- HA復合膜在不同劑量的輻照下,化學結構、抗拉強度、孔隙率和可降解性的變化。拉伸強度隨著γ輻照劑量的增加而顯著增加,抗拉強度的增加是由于交聯(lián)反應的增加,交聯(lián)反應可以降低聚合物膜的結晶度,從而使抗拉強度值變高[36-37]。并且醫(yī)用生物材料的最佳滅菌劑量為25 kGy[38]。說明25 kGy輻照組的PVA -膠原蛋白- HA復合膜具有最佳的抗拉強度和最佳的殺菌劑量。輻射劑量越大,孔隙尺寸也會變大。其中PVA -膠原蛋白- HA復合膜25 kGy輻照組化學結構穩(wěn)定,抗拉強度最高,孔隙尺寸理想,降解率最低,符合GBR膜的要求。

Liu等[39]首次采用一步真空過濾和仿生礦化法制備了同時含有殼聚糖和羥基磷灰石的氧化石墨烯基(GO/CS/HA)復合膜。CS和HAP提高了復合膜的機械強度和表面親水性,GO/CS膜的平均抗拉強度為(44.79±2.13) MPa,經(jīng)過HA沉積后,GO/CS/HA復合膜的抗拉強度增加了20 MPa。在GO/CS/HAP復合膜上,成骨細胞的分化表現(xiàn)出較高的堿性磷酸酶活性、礦化和相關基因表達。在大鼠顱骨缺損模型上使用復合膜,表現(xiàn)出不錯的成骨能力。GO/CS/HAP復合膜具有獨特的仿生多孔結構、優(yōu)越的力學性能和優(yōu)異的骨再生能力,是應用于GBR的潛在材料。Souza等[40]將殼聚糖-黃原膠配合物與不同濃度的羥基磷灰石-氧化石墨烯(HA-GO)納米復合材料相關聯(lián),得出的結論為,雖然HA-GO的加入降低了膜的機械強度,但提高了膜的生物相容性,細胞在復合膜上的活力更高。

4 HA與金屬材料復合

不少研究發(fā)現(xiàn),鎂、鋅等金屬元素對骨再生有良好的促進作用。鎂可以誘導新骨的形成并促進骨組織愈合,而且鎂可以在人體內(nèi)被消耗降解,表現(xiàn)出良好的生物相容性。然而,鎂在人體內(nèi)環(huán)境很容易被腐蝕,然后失去原來的功能。此外,鎂與生物環(huán)境作用產(chǎn)生的副產(chǎn)物對鄰近組織有害,產(chǎn)生的氫氣和氫氧根離子會引起堿性中毒、造成炎癥刺激和組織壞死,這極大地限制了鎂的應用[41]。而膠原膜等可吸收非金屬膜保留力和機械強度低,操作難度大。Byun[42]研制了一種可吸收金屬網(wǎng)(羥基磷灰石包覆鎂網(wǎng)),具有可接受的機械性能和滿足生物相容性的能力,該復合膜可在體內(nèi)緩慢降解,并且在骨再生過程中提供了不錯的支撐能力。

適量的鋅可以促進骨的形成和礦化,鋅的缺乏會導致骨骼礦化不良、骨骼生長遲緩以及骨結構形態(tài)異常。鋅通常以合金的形式應用于骨再生領域,具有較好的抗菌和成骨能力[43]。但鋅的本身生物相容性較差,且高比例的鋅含量可能會引起不良副作用,研究表明,含有5%的鋅是誘導骨再生的最佳濃度。Chou等[44]將羥基磷灰石與鋅粉進行熱處理摻入到明膠中,交聯(lián)生成復合膜,該膜在酸性條件下釋放鋅離子,在大鼠顱骨缺損模型中,成骨主要發(fā)生在復合膜表面,這可能是因為復合膜的表面鈣離子濃度較高,導致新生成的骨生長到膜中。鋅的最佳濃度是多少仍需要進一步實驗。

5 總結

含有羥基磷灰石的復合膜用于骨再生研究已逐漸增多,它不僅可以提供骨再生需要的密閉環(huán)境,而且具有促進和引導骨再生的作用。羥基磷灰石與各種材料相結合,提高了復合膜的生物相容性,改善了復合膜的力學性能,增強了復合膜引導骨再生的能力,特別對于復合膜降解率的可控性提供了不錯的選擇,在醫(yī)用領域降低了復合膜的使用難度。盡管目前含羥基磷灰石復合膜有著不錯的性能,但還是存在著些許問題,對于骨重建的效果也還是有限的,并且可能會造成不良反應。期待未來的研究能夠運用更多的技術手段來改良復合膜的骨再生能力,以及有更多的新型材料用于GBR復合膜。