阮長(zhǎng)龍,石瀚楓,馬成明,杭玉捷△,孫澤群,王仲霞

1.湖北省十堰市人民醫(yī)院/湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院消化內(nèi)科,湖北十堰 442099;2.湖北省十堰市丹江口市第一醫(yī)院消化內(nèi)科,湖北十堰 442799;3.湖北省十堰市鄖西縣人民醫(yī)院感染科,湖北十堰 442699

消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GI-NENs)是一種起源于消化道神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的少見(jiàn)腫瘤,生長(zhǎng)緩慢,能分泌多種肽類(lèi)激素[1]。GI-NENs占所有消化道腫瘤的1.0%～1.5%[2]。一項(xiàng)來(lái)自SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的研究顯示,GI-NENs的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),過(guò)去40年里盲腸和胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率分別提高了2倍和15倍[3]。目前的研究顯示血清嗜鉻粒蛋白A(CgA)及神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)對(duì)GI-NENs有一定的診斷價(jià)值[4]。而關(guān)于常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物,如CEA等對(duì)GI-NENs的診斷價(jià)值尚不明確。本研究主要探討CEA、CA125、CA199對(duì)GI-NENs的診斷價(jià)值,旨在為GI-NENs的早期診斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 以十堰市人民醫(yī)院2010年3月至2021年5月收治的45例GI-NENs患者為試驗(yàn)組。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)病理確診為GI-NENs;所有病理切片均行免疫組化染色;病理資料完整;原發(fā)部位在消化道。排除標(biāo)準(zhǔn):腫瘤由其他部位轉(zhuǎn)移至消化道;病理切片未行免疫組化染色。以同期在該院體檢中心體檢的45例健康者為對(duì)照組。

1.2方法 收集試驗(yàn)組資料,包括性別、年齡、原發(fā)部位、淋巴轉(zhuǎn)移、病理分級(jí),以及確診時(shí)血CEA、CA125、CA199水平。收集對(duì)照組性別、年齡、腫瘤標(biāo)志物水平。參照相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],GI-NENs病理分級(jí)為G1、G2、G3和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(MANEC)四類(lèi)。各項(xiàng)標(biāo)志物正常參考值范圍:CEA≤5 ng/mL,CA125 ≤35 U/mL,CA199≤30 U/mL,超過(guò)正常參考值上限為異常升高。

2 結(jié) 果

2.1患者的一般特征 45例GI-NENs中:原發(fā)部位分別為胃13例,食管9例,直腸9例,肝臟5例,結(jié)腸、胰腺各3例,闌尾2例,空腸1例;病理分級(jí)G1級(jí)9例,G2級(jí)3例,G3級(jí)24例,MANEC 9例;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移30例,無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例。兩組的年齡、性別比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組性別、年齡比較

2.2兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 試驗(yàn)組中CEA、CA125水平明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而兩組之間CA199水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較[M(P25,P75)]

2.3兩組腫瘤標(biāo)志物升高情況比較 試驗(yàn)組中CEA、CA125、CA199水平超過(guò)正常參考值上限者分別為13、10、6例,對(duì)照組分別為2、2、1例。兩組CEA、CA125、CA199升高比例比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物升高情況比較[n(%)]

2.4在GI-NENs不同病理分級(jí)患者中CEA、CA125、CA199水平升高、正常情況比較 在不同病理分級(jí)的患者中,CEA水平升高比例比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而CA125、CA199水平升高比例比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 在GI-NENs不同病理分級(jí)患者中CEA、CA125、CA199水平升高、正常情況比較[n(%)]

2.5在GI-NENs是否淋巴轉(zhuǎn)移的患者中CEA、CA125、CA199水平升高、正常情況比較 在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的GI-NENs患者中,CEA、CA125、CA199水平升高比例比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 在GI-NENs是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中CEA、CA125、CA199水平升高、正常情況比較[n(%)]

2.6單因素Logistic回歸分析 以是否為GI-NENs為因變量(賦值:是=1,否=0),以CEA、CA125、CA199為自變量(賦值:CEA、CA125、CA199均為原值輸入),行單因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示CEA、CA125水平是GI-NENs的影響因素(P<0.05),而CA199水平不是GI-NENs的影響因素(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 單因素Logistic回歸分析

2.7多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的CEA、CA125納入多因素Logistic回歸分析中。以是否為GI-NENs為因變量(賦值:是=1,否=0),以CEA、CA125為自變量(賦值:CEA、CA125均為原值輸入),進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示CEA、CA125水平升高是GI-NENs發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表7。

表7 多因素Logistic回歸分析

2.8ROC曲線分析 根據(jù)多因素Logistic回歸分析得到CEA與CA125聯(lián)合診斷模型,即Y=-1.56+0.32×XCEA+0.03×XCA125。繪制ROC曲線分析CEA、CA125單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)診斷模型對(duì)GI-NENs的診斷價(jià)值。CEA、CA125單項(xiàng)檢測(cè)診斷GI-NENs的AUC分別為0.672(95%CI:0.561～0.784)、0.674(95%CI:0.563～0.784),均低于CEA、CA125聯(lián)合診斷模型診斷GI-NENs的AUC[0.735(95%CI:0.632～0.838)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表8和圖1。

圖1 CEA、CA125單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)診斷GI-NENs的ROC曲線

表8 ROC曲線結(jié)果

3 討 論

GI-NENs在臨床上較為少見(jiàn),并且異質(zhì)性很強(qiáng),多數(shù)患者癥狀不典型,容易被忽視[4]。病理學(xué)檢查是其確診的金標(biāo)準(zhǔn),而與其診斷相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)志物較少,除CgA、NSE被證實(shí)具有一定的診斷價(jià)值外,其余腫瘤標(biāo)志物對(duì)其診斷價(jià)值尚不明確[6]。

CEA是存在于胚胎時(shí)期的一種糖蛋白,出生后其表達(dá)受到明顯抑制,健康成人血清CEA水平極低,但在患消化道腫瘤、炎癥性腸病等疾病時(shí)可過(guò)量表達(dá)[7]。CA199是消化系統(tǒng)惡性腫瘤的重要血清標(biāo)志物,對(duì)胰腺癌具有特殊的診斷價(jià)值[8]。CA125是卵巢癌最可靠的血清腫瘤標(biāo)志物之一,對(duì)于消化道腫瘤也有一定的診斷價(jià)值[9]。

本研究主要探討了CEA、CA125、CA199在GI-NENs患者與健康者中的水平差異,三者在不同病理類(lèi)型、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的GI-NENs患者中的表達(dá)情況,以及3種腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)GI-NENs的診斷價(jià)值。本研究結(jié)果顯示,試驗(yàn)組CEA、CA125水平明顯高于對(duì)照組。王軍等[10]的研究顯示,在GI-NENs患者中CEA和CA199水平明顯升高,而CA125水平不升高。造成這一差異的原因,可能與納入樣本量較少、存在選擇偏倚有關(guān)。

有研究顯示病理分級(jí)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響GI-NENs預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11-12]。因此,研究影響其病理分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素對(duì)改善其預(yù)后至關(guān)重要。ZHANG等[13]研究了640例GI-NENs患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)CEA、CA199與腫瘤分期有關(guān),而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。本研究顯示,在不同病理分級(jí)的GI-NENs患者中CEA升高比例不同,而在是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的GI-NENs患者中CEA升高比例無(wú)明顯差異。LI等[14]的研究顯示,CEA是GI-NENs淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而CA125、CA199與GI-NENs淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。目前關(guān)于這3種血清標(biāo)志物與GI-NENs臨床特征的關(guān)系尚不明確,未來(lái)可進(jìn)一步研究聯(lián)合檢測(cè)CEA、CA125、CA199水平對(duì)術(shù)前預(yù)測(cè)GI-NENs病理分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值。

本研究中,單獨(dú)檢測(cè)CEA、CA125水平對(duì)GI-NENs具有一定的的診斷價(jià)值,然而診斷價(jià)值較低,聯(lián)合檢測(cè)CEA與CA125水平對(duì)其具有更高的診斷價(jià)值。秦燕等[15]的研究顯示CEA、CA199對(duì)GI-NENs具有獨(dú)立的診斷價(jià)值,且CEA、CA199與NSE聯(lián)合診斷GI-NENs的準(zhǔn)確性超過(guò)90%。本研究中CA199升高不是GI-NENs的危險(xiǎn)因素,可能與本研究中納入的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌患者例數(shù)較少有關(guān)。

本研究存在一定局限性:首先納入樣本量偏少,導(dǎo)致結(jié)果可能存在一定偏倚;其次為回顧性研究,納入的腫瘤標(biāo)志物類(lèi)型較少,未能進(jìn)一步探討CgA、NSE等對(duì)GI-NENs的診斷價(jià)值。目前有研究顯示一些新型血清標(biāo)志物,如多基因mRNAs、microRNA等對(duì)GI-NENs具有較高的診斷價(jià)值,并且能發(fā)現(xiàn)更早期的腫瘤[4]。未來(lái)需要進(jìn)一步探討這些新型標(biāo)志物對(duì)GI-NENs的診斷價(jià)值,從而提高早期診斷水平。

總之,本研究結(jié)果顯示CEA、CA125水平升高是GI-NENs發(fā)生的危險(xiǎn)因素,單獨(dú)檢測(cè)CEA、CA125水平對(duì)GI-NENs具有一定的診斷價(jià)值,而聯(lián)合檢測(cè)CEA、CA125水平對(duì)GI-NENs具有更高的診斷價(jià)值。未來(lái)需要多中心前瞻性研究加以驗(yàn)證該結(jié)論,從而為GI-NENs的早診早治提供理論依據(jù)。