張明樂,刁玉巧,朱秀麗,鄭 鈺,陳 健,江 蓮,陳 彥,戴若恒,閆祎煒

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院兒科,河北石家莊 050000

淋巴瘤是一種多發(fā)于兒童淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤,是兒童第三常見的惡性腫瘤,其發(fā)病率僅次于白血病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[1]。根據(jù)腫瘤細(xì)胞克隆性增生的方式和病理形態(tài)的不同,淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤(HL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL),在兒童淋巴瘤中HL約占20%,NHL約占80%[2]。兒童NHL往往多中心起源、遠(yuǎn)距離播散及淋巴結(jié)外浸潤,呈現(xiàn)高度侵襲性,確診時(shí)多為進(jìn)展期(St.Jude Ⅲ、Ⅳ期)[3-4],在病理類型構(gòu)成上兒童NHL與成人多有不同[5],兒童NHL常見類型為伯基特淋巴瘤(50%～60%)、大B細(xì)胞淋巴瘤(10%～15%)、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤(20%～25%)和間變大細(xì)胞淋巴瘤(10%～12%),其他類型占比不到5%。

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體,可與B細(xì)胞特異性抗原CD20結(jié)合,通過補(bǔ)體依賴及抗體依賴反應(yīng),對腫瘤細(xì)胞增長發(fā)揮抑制功能,促進(jìn)細(xì)胞凋零及死亡,1997 年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)后上市。研究表明利妥昔單抗明顯改善了成人B細(xì)胞淋巴瘤的生存率[6-7],進(jìn)而成為成人B細(xì)胞淋巴瘤的一線治療藥物,于2017年在我國被納入醫(yī)保藥品目錄。

兒童和成人成熟 B 細(xì)胞NHL的亞型在分子異常方面存在差異,導(dǎo)致預(yù)后和對治療的敏感性可能有差異,兒童 B 細(xì)胞NHL單純化療的結(jié)局優(yōu)于成人,因此在兒童中聯(lián)合使用利妥昔單抗的獲益須與不良反應(yīng)進(jìn)行權(quán)衡[6]。ZHEN等[8]研究表明利妥昔單抗聯(lián)合化療能改善成熟B細(xì)胞淋巴瘤患兒的預(yù)后,建議復(fù)發(fā)難治病例治療中加入利妥昔單抗。研究顯示對危險(xiǎn)度為R4的患者使用1～2次利妥昔單抗聯(lián)合化療的結(jié)果與單純化療的結(jié)果相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),并認(rèn)為利妥昔單抗的使用次數(shù)不應(yīng)大于8次[8]。目前尚無研究明確利妥昔單抗的最佳使用次數(shù)。關(guān)于利妥昔單抗在兒童成熟 B 細(xì)胞NHL中的療效和安全性數(shù)據(jù)有限。本研究通過Meta分析評估利妥昔單抗聯(lián)合化療治療兒童成熟B細(xì)胞淋巴瘤的有效性和安全性,旨在為臨床上治療兒童成熟B細(xì)胞淋巴瘤時(shí)更加合理地應(yīng)用利妥昔單抗提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞及檢索策略:(“利妥昔單抗”或“美羅華”或“CD20單克隆抗體”和“成熟B細(xì)胞淋巴瘤”或“淋巴癌”)和(“兒童”或“小兒”或“未成年”)。英文檢索詞及檢索策略:(“rituximab”O(jiān)R“monoclonalanti-CD20 antibody”O(jiān)R“Mabthera”)AND(“child”O(jiān)R“Children”)AND(“l(fā)ymphoma”O(jiān)R”Germinoblastoma”O(jiān)R“Reticulolymphosarcoma”)。檢索時(shí)限為建立數(shù)據(jù)庫至2022年7月。語言限制為英文和中文。PROSPERO網(wǎng)站注冊號:CRD42022362700。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象:國內(nèi)外公開發(fā)表的新診斷的兒童成熟B細(xì)胞淋巴瘤患者,已明確診斷,并依據(jù)St.Jude分期對研究對象進(jìn)行了分期。(2)文獻(xiàn)中提供了較為完整的原始生存數(shù)據(jù)可供定量計(jì)算,包括生存率風(fēng)險(xiǎn)比(HR)或生存曲線等。(3)均為公開且可獲得全文的文獻(xiàn)。(4)文獻(xiàn)類型:隨機(jī)對照試驗(yàn)或隊(duì)列研究。(5)干預(yù)措施:利妥昔單抗聯(lián)合化療組采用利妥昔單抗聯(lián)合化療的治療方案,單純化療組采用單純化療的治療方案。(6)文章語言為中文或英語。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。(2)綜述、病例個(gè)案臨床報(bào)道、文獻(xiàn)評論等。(3)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整或沒有充足的臨床數(shù)據(jù)。

1.3文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2名研究者審閱所有搜索獲得的文獻(xiàn)摘要及全文,結(jié)合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,排除不符合條件的文獻(xiàn)。對于存在爭議的文獻(xiàn),如果有不同的判斷,則請第3位研究者加入,一起討論,并交叉核對已提取的數(shù)據(jù)資料,再?zèng)Q定是否納入該研究。在文獻(xiàn)選擇過程中,首先通過Endnote軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn),之后閱讀目標(biāo)文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要,如果符合納入標(biāo)準(zhǔn),研究者將進(jìn)一步閱讀全文,確定是否納入。

提取內(nèi)容包括:(1)納入研究的基本信息(如作者、發(fā)表年份等)。(2)納入研究的干預(yù)措施(如治療方案)。(3)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)要素。(4)結(jié)局指標(biāo),從原文中獲取原始數(shù)據(jù),包括3 年無事件生存率(EFS)、不良反應(yīng)發(fā)生率,若原文只提供 Kaplan-Meier 生存曲線而無原始數(shù)據(jù),則通過 Engauge Digitizer version 提取HR數(shù)據(jù)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 由2名研究者獨(dú)立評價(jià)納入的文獻(xiàn)。對于隨機(jī)對照試驗(yàn),采用Cochrane手冊中文獻(xiàn)偏倚評估的方法,包括隨機(jī)系列的產(chǎn)生、分配隱藏、對研究者與參與者施盲、結(jié)局評估中的盲法評價(jià)、數(shù)據(jù)的完整性、發(fā)表偏倚和其他偏倚來源共7項(xiàng),對文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評估,若滿足每一個(gè)條目則評估為低風(fēng)險(xiǎn)(Low Risk),若不滿足則評估為高風(fēng)險(xiǎn)(High Risk),若文獻(xiàn)中的信息未對相應(yīng)條目做出明確判斷,則該文獻(xiàn)判斷為不清楚(Unclear)。對于非隨機(jī)對照試驗(yàn),采用非隨機(jī)研究方法學(xué)指數(shù)(MINORS)評估納入研究的質(zhì)量,得分≥13分被認(rèn)為是高質(zhì)量。每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)被評價(jià)為“是”“否”或“不清楚”,“是”“不清楚”或“否”的得分分別為2、1或0分,總分13～16分為高質(zhì)量、0～12分為低質(zhì)量。該量表根據(jù)偏倚(條目C至H)、變異(條目A和B)和報(bào)告質(zhì)量(條目D和H)對文獻(xiàn)進(jìn)行評估,以確定各種偏倚和變異的原因。文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)由2名研究人員獨(dú)立完成,如果有分歧,則增加第3名研究人員來討論和解決問題。納入的研究質(zhì)量高,可用于系統(tǒng)分析。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用STATA11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,3年EFS的效應(yīng)量采用HR及其95%CI表示,安全性不良反應(yīng)的效應(yīng)量采用比值比(OR)及其95%CI進(jìn)行分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)評價(jià)納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果,選擇與之相對應(yīng)的統(tǒng)計(jì)效應(yīng)模型。如果P>0.1或I2<50%表明各研究具有同質(zhì)性,則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如果P≤0.1或I2≥50%表明各研究之間存在異質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,則選擇可能的相關(guān)因素進(jìn)行亞組分析。此外,研究將采用Metaninf 模型進(jìn)行敏感性分析,通過逐個(gè)剔除文獻(xiàn)的敏感性分析來尋找異質(zhì)性的來源。采用漏斗圖直觀定性判斷 Meta 分析是否存在發(fā)表偏倚,設(shè)定P<0.05為存在發(fā)表偏倚。若納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚,則漏斗圖不對稱,不對稱越明顯,發(fā)表偏倚程度越大;若漏斗圖對稱,表示不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)檢索策略,初步檢索到621篇文獻(xiàn)。刪除重復(fù)文章后共541篇,根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn),閱讀標(biāo)題、摘要和全文后,排除了與本研究主題無關(guān)、僅含摘要、會(huì)議摘要、重復(fù)發(fā)表和病例報(bào)告等共計(jì)21篇文章。 排除分組不同及所需數(shù)據(jù)不完整文章后,本研究共納入9篇文獻(xiàn)[9-17],包括1項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)、1項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究和7項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究。利用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具對1項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評估,為高質(zhì)量研究;利用MINORS項(xiàng)目來評價(jià)8項(xiàng)隊(duì)列研究,得分均≥13分,為高質(zhì)量研究。見表1。納入的研究均為高質(zhì)量研究,可用于系統(tǒng)分析。

表1 納入研究的基本信息

本研究納入的9篇文獻(xiàn)中,中文文獻(xiàn)5篇、英文文獻(xiàn)4篇,共908例兒童成熟B細(xì)胞淋巴瘤患者,涵蓋中國、歐洲、北美等,樣本量均>10個(gè)病例數(shù),分為利妥昔單抗聯(lián)合化療組和單獨(dú)化療組。納入研究基本信息見表1。

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.13年EFS 共8篇文獻(xiàn)[9-16]提供了3年EFS,各研究間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0%),則采用固定效應(yīng)模型。利妥昔單抗聯(lián)合化療組的3年EFS明顯高于單純化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.37,95%CI:0.24～0.58,P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組3年EFS比較的森林圖

2.2.2亞組分析 共7篇文獻(xiàn)[9-15]提供了利妥昔單抗的使用次數(shù),根據(jù)利妥昔單抗的使用次數(shù)進(jìn)行了亞組分析,分為4次和≥6次,分析利妥昔單抗不同使用次數(shù)對3年EFS的影響。結(jié)果顯示:利妥昔單抗使用≥6次時(shí)利妥昔單抗聯(lián)合化療組3年EFS高于單純化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.32,95%CI:0.17～0.57,P<0.05);利妥昔單抗使用4次時(shí)利妥昔單抗聯(lián)合化療組3年EFS與單純化療組相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.41,95%CI:0.17～1.01,P>0.05)。見圖2。

圖2 3年EFS的亞組分析

2.2.3安全性分析結(jié)果 共3篇文獻(xiàn)[11,15,17]提供了≥4級不良反應(yīng)的發(fā)生率,采用OR進(jìn)行分析,OR>1表示不良事件發(fā)生率較高,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中有2項(xiàng)[11,15]研究評估了利妥昔單抗聯(lián)合化療組和單純化療組≥4級不良反應(yīng)發(fā)生情況,結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.24,95%CI:0.80～1.94,P>0.05)。另外共2項(xiàng)[15,17]研究提供了≥3級中性粒細(xì)胞減少和≥3級感染的不良反應(yīng),結(jié)果顯示:兩組間≥3級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.34,95%CI:0.62～2.91,P>0.05);兩組間≥3級感染發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.82,95%CI:1.23～2.71,P<0.05)。

2.3敏感性分析 敏感性分析結(jié)果顯示,剔除任何一項(xiàng)研究均未對合并結(jié)果造成明顯影響,表明本次Meta分析結(jié)果是穩(wěn)定、可靠的。

2.4發(fā)表偏倚 采用漏斗圖評估本研究的發(fā)表偏倚,設(shè)定P<0.05為存在發(fā)表偏倚。本研究漏斗圖對稱,表明不存在發(fā)表偏倚。

3 討 論

近年來隨著化療方案的規(guī)范和醫(yī)療、社會(huì)環(huán)境的改善,兒童NHL治愈率取得了極大的提高,但是對于Ⅲ、Ⅳ期及復(fù)發(fā)難治的患兒,生存率仍有待提高。

淋巴細(xì)胞表面抗原CD20是成熟B細(xì)胞NHL的免疫治療靶點(diǎn)。目前利妥昔單抗應(yīng)用于兒童成熟B細(xì)胞淋巴瘤治療的臨床研究不多,且晚于成人[18-19]。發(fā)達(dá)國家首先將其應(yīng)用于復(fù)發(fā)難治病例的研究,作為一線治療藥物的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較為有限[20-23]。近年來國內(nèi)外研究表明利妥昔單抗聯(lián)合化療能改善兒童B 細(xì)胞NHL的生存率[10,15]。亦有研究表明利妥昔單抗與不良反應(yīng)增加和相關(guān)死亡有關(guān)[7]。因此利妥昔單抗聯(lián)合化療治療兒童成熟B細(xì)胞淋巴瘤的有效性和安全性有待研究。

本研究采用 Meta 分析評價(jià)利妥昔單抗聯(lián)合化療治療兒童成熟B細(xì)胞淋巴瘤的療效及安全性,包括中文文獻(xiàn)5篇、英文文獻(xiàn)4篇,結(jié)果顯示利妥昔單抗的加入改善了治療效果,進(jìn)一步對利妥昔單抗使用次數(shù)進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示利妥昔單抗使用次數(shù)≥6次時(shí)利妥昔單抗聯(lián)合化療組3年EFS高于單純化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.32,95%CI:0.17～0.57,P<0.05)。ZHEN等[8]研究表明治療危險(xiǎn)分級為R4期伯基特淋巴瘤時(shí)建議使用≥4次利妥昔單抗,但由于樣本量小,無法進(jìn)一步比較不同次數(shù)的效果。本研究結(jié)果表明利妥昔單抗使用次數(shù)≥6次時(shí)有優(yōu)勢。安全性方面,本研究結(jié)果顯示利妥昔單抗聯(lián)合化療組的≥3級感染發(fā)生率和單純化療相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這與SRINIVASAN等[7]研究一致,接受利妥昔單抗治療的伯基特淋巴瘤患兒發(fā)熱、肺炎不良反應(yīng)增加,提出應(yīng)用利妥昔單抗前應(yīng)仔細(xì)考慮宿主因素、合理的支持治療水平等安全性數(shù)據(jù)。本研究結(jié)果還顯示利妥昔單抗聯(lián)合化療組≥4級不良反應(yīng)發(fā)生率與單純化療組相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此在后續(xù)研究中需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

綜上所述,本研究結(jié)果顯示利妥昔單抗聯(lián)合化療治療兒童成熟B細(xì)胞淋巴瘤有益,可提高其生存率,患者分期為St.Jude Ⅲ、Ⅳ期時(shí)利妥昔單抗使用次數(shù)≥6次有優(yōu)勢,總體上不良反應(yīng)發(fā)生率較低。本研究存在的局限性:(1)有些文獻(xiàn)并未納入,如某些缺少關(guān)鍵數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)、臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行的文獻(xiàn)等。(2)除EFS外的生存數(shù)據(jù)(如總緩解率、總生存期)也是評價(jià)藥物有效性的重要指標(biāo)。(3)入選文獻(xiàn)中患兒 St.Jude分期主要為Ⅲ、Ⅳ期,缺乏利妥昔單抗應(yīng)用于早期成熟B細(xì)胞淋巴瘤患兒的臨床數(shù)據(jù)。(4)使用利妥昔單抗的最佳次數(shù)和利妥昔單抗的使用對于早期患兒是否獲益,由于本研究樣本量較小,還需要更多臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)來證實(shí)。