朱千韻 張治國 梁 臻 張 力 李琳玲 張紹榮 黃 淦**

（1）深圳大學醫(yī)學部生物醫(yī)學工程學院，深圳 518037；2）廣東省生物醫(yī)學信息檢測與超聲成像重點實驗室，深圳 518037；3）哈爾濱工業(yè)大學（深圳）計算機科學與技術學院，深圳 518055）

腦電圖（electroencephalogram，EEG）和腦磁圖（magnetoencephalography，MEG）是大腦生理信號的非侵入式腦功能性神經影像技術，在腦科學研究中具有重要科學意義和臨床價值。腦源定位技術通過EEG/MEG信號分析大腦內部不同神經元活動的詳細時空功能成像，是神經科學和心理學研究的有力工具，近年來逐步成為醫(yī)學神經影像臨床診斷和治療的新途徑［1］。腦源定位也被稱作源定位或是腦電溯源，相比功能核磁共振成像，EEG/MEG 腦源定位的優(yōu)勢在于它是神經電活動的直接反映，且具有毫秒級極高的時間分辨率。腦源定位中的正問題［2］是通過等效電流偶極子模擬大腦神經元的電活動，建立頭部容積傳導模型，進一步求出不同神經元電活動傳導到頭皮表面各電極的EEG/MEG 信號。而腦源定位技術中的逆問題，則是通過頭皮表面記錄的EEG/MEG信號，反向推算出顱內神經元活動的位置、方向和強度信息。

近年來，隨著EEG/MEG信號分析技術所取得的進展，腦源定位技術也越來越多地被應用于基礎科學研究和臨床的診斷治療。在基礎科研中，通過源定位技術可以分析大腦在源空間的連通性，因此能夠較好地研究各種認知任務和靜息狀態(tài)期間大腦區(qū)域之間的相互作用［3］。在臨床應用上，腦源定位技術已成為輔助醫(yī)生進行癲癇和其他腦部疾病診斷治療的有效手段。大腦源層面的連通性分析能夠診斷癲癇和分析發(fā)作間期活動是如何影響大腦網絡的，這可作為定位癲癇發(fā)作起始區(qū)和刺激區(qū)的工具［4］，以及近年來也常作為患者腦網絡功能的評估手段［5］。同時，由于腦源定位能夠分析大腦活動的神經機制，因此常用于認知功能障礙的疾病診斷和治療，例如注意缺陷與多動障礙（attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD）［6］。

然而，實踐操作和理論分析的不確定性使腦源定位技術準確性受到極大挑戰(zhàn)。腦源定位過程主要由五個步驟組成（圖1）。a.采集數據，包括個體電極定位、基準點采集以及個體解剖像的獲??；b.構建頭部容積傳導模型［7］；c.創(chuàng)建源空間及電極坐標配準；d.選擇源成像方法計算皮層活動；e.統計報告源分析結果并可視化呈現。在實踐操作中，不同的記錄方式、頭部建模誤差、源建模誤差、干擾噪聲和測量電極數量等［8］因素對腦源定位的準確性都造成極大影響。在理論分析中，由于逆問題本質上是不適定的，即不同的EEG/MEG信號對應的神經元放電活動并不唯一，需要通過最小范數法（minimum norm estimates，MNE）和低分辨率電磁層析成像（low resolution electrical tomography，LORETA）等正則化技術去解決［9］。但不同逆問題算法的特性都會使源定位的結果產生差異。

Fig.1 Brain source localization technology for accuracy evaluation and application圖1 腦源定位過程及精度評估方法和實際應用

據此，本文主要針對腦源定位的精度評估問題以及其在臨床和科研中的應用進行分析。首先，本文回顧了近年來腦源定位的基本原理與主要發(fā)展過程。其次，從理論分析層面歸納了基于空間分辨率的精度指標，以及基于串擾和點擴散函數的評估方法，分析了不同的源定位方法中源的重疊程度和其他源對目標源的影響，以及從實踐層面總結了記錄方式、電極數量和密度、頭部容積傳導模型等因素對腦源定位精度的影響。此外，梳理了腦源定位技術在時頻分析，連通性分析研究中的應用，以及其在癲癇、注意缺陷與多動障礙和其他腦部異?；蚣膊》矫娴呐R床應用。最后，在介紹了經典的最小范數法的算法基礎上，梳理了非線性優(yōu)化、波束成形、深度學習等技術在腦源定位中的發(fā)展現狀和趨勢。

1 腦源定位方法

1.1 基本原理和過程

腦源定位技術主要分正問題和逆問題兩部分。正問題旨在模擬由大腦活動神經源產生的頭部表面的電勢，而逆問題旨在重建大腦中電流源的分布。通過頭模型計算出的導聯場矩陣作為正問題的解，輸入到逆問題算法中計算出最終的逆解，以此來獲取源的位置、強度和方向等信息，完成定位過程。

a.正問題。由于逆解的準確性很大程度上依賴于正問題的解，為了高精度求解腦電正演問題，容積傳導模型應盡可能反映頭部幾何形狀。目前該領域已提出了各種基于解析和頭部數值的頭模型方案，如三殼同心球［10］、橢球體［11］、偏心球體［12］或是雙中心球體［13］來建立導聯場矩陣以得到正問題的解。隨著測量技術的進步，研究人員發(fā)現頭部實際的幾何形狀以及個體顱骨的不同厚度和曲率對腦源定位產生了明顯的影響，因此提出了邊界元法（boundary element method，BEM）［10］、有限單位元法（finite element method，FEM）［14］和有限差分法（finite difference method，FDM）［15］這些常用的數值計算方法，結合幾何形狀更真實的頭模型，以此更加精確地解決腦電正問題。BEM 通常與簡化的三層頭部模型結合使用，而FEM和FDM提供了對更復雜的幾何形狀和各向異性電導率進行建模的可能性。

b.逆問題。解決逆問題的主要方法分為非參數法和參數法。非參數方法采用分布式源模型，假設電流活動存在于整個腦活動范圍，將整個連續(xù)的大腦皮層區(qū)域轉化為一簇離散的子區(qū)域，每個區(qū)域是一個小三角形，叫做源。這種模型的源成像將問題轉化為線性問題的求解，估計每個源的幅值，幅值越高的源越深。參數法也稱為等效電流偶極子模型或時空偶極子擬合模型，將腦內局部的神經電活動等效為一個電流偶極子。由于偶極子的參數是未知的，記錄得到的EEG 信號與源參數之間呈非線性關系，因此參數的調整過程有一定的困難。

1.2 最小范數方法

逆問題的不適定問題造成了解的不唯一，通過引入Tikhonov 正則化方法是解決這一問題最經典的手段［16］，其中包括最小L1 范數和最小L2 范數法。最小L1 范數法包括最小電流估計（minimum current estimate，MCE）［17］、焦點欠定系統解決方案 （focal underdetermined system solution，FOCUSS）［18］、基 于 矢 量 的 時 空 最 小L1 范 數 解（vector-based spatial-temporal analysis using a L1-minimum-norm，VSETAL）［19］等?；谧钚2 范數的正則化方法主要包括最小范數估計（minimum norm estimates，MNE）［20］、低分辨率電磁層析成像（low resolution electrical tomography，LORETA）［21］、標準化的低分辨率腦電斷層掃描（standardized low resolution brain electromagnetic tomography，sLORETA）［22］、精確的低分辨率腦電斷 層 掃 描 （exact low resolution brain electromagnetic tomography，eLORETA）［23］等。

最小范數估計技術是解決逆問題的常用方法，其中MNE 適合于分布源模型，但存在深層皮質源定位不當的缺點。加權最小范數估計（weighted-MNE，WMNE）［24］補償了MNE偏向弱源和表層源的趨勢，通過對偶極子引入一組加權矩陣來校正這種趨勢。進一步地，混合加權范數HWMN（hybrid WMNE）［25］克服了MNE 擴散模糊的源分布圖像的缺點，增加了源定位精確度。此外，與MNE 相比，LORETA 雖然更適合處理深度源，但空間分辨率低，點源的局部圖像模糊，圖像分散。sLORETA 考慮實際信號中的生物學誤差，假設生物學誤差獨立均勻地分布在整個大腦中，因此具有更好的精確定位和零錯誤定位。eLORETA 更加重視深層源，通過深度加權減少定位誤差，在存在測量和結構化生物噪聲的情況下提供零錯誤的精確定位。除此以外，研究者們還發(fā)展了基于此類最小范數技術的擴展算法，本文對這類逆問題算法的發(fā)展和優(yōu)缺點進行了概括（表1）。

Table 1 Summary for technique based on minimum norm and extension algorithm表1 基于最小范數技術及擴展算法總結

1.3 工具軟件的使用

在腦源定位的過程中，逆問題沒有唯一的解，本章第1.2節(jié)已提出了幾種經典的基于最小范數法的逆問題方法。目前已經有幾個用于EEG 源成像的商業(yè)或學術軟件包已經實施了類似或者替代的策略， 例 如 Brainstorm、 EEGLAB、 Fieldtrip、RECOR、MNE-Python和BrainVoyager等（表2）。

Table 2 Commonly used brain source localization kits or software表2 常用的腦源定位工具包或軟件

2 定位精度的影響因素

腦源定位的精度是腦科學研究中的關鍵指標，定位精度受到多種因素的影響，主要包括記錄方式、電極數量和密度以及頭模型的構建。

2.1 記錄方式對定位精度的影響

由于頭部組織不同的電導率對EEG 導聯場的影響，使用EEG和MEG兩種不同的記錄方式會導致定位精度的差異。Malmivuo等［29］使用半靈敏度體積作為源模型，假設整個大腦中的神經元在時間和方向上具有相同的激活概率，證明MEG 和EEG在半靈敏度體積的大小和靈敏度分布形式上的差異非常小，這代表著他們以非常相似的方式記錄大腦的電活動。但在經驗上往往認為MEG 的定位精度優(yōu)于EEG，這是因為EEG的電極密度遠低于MEG的電極密度。在2004 年，Malmivuo 等［30］進一步證明了在使用顱骨電導率的皮質源的球形模型中，當顱骨/大腦和頭皮的電導率比為5/1、10/1、15/1時，EEG 的半靈敏度體積小于MEG 的半靈敏度體積，也就是說EEG 的空間分辨率優(yōu)于MEG。Liu等［31］研究表明，對于相同數量的電極，在源位置和方向上平均而言，EEG 定位比MEG 定位更準確。Antonakakis 等［32］在2019 年的研究結果發(fā)現，使用不同模態(tài)對P20/N20分量的源重建有不可忽略的影響，雖然MEG 定位穩(wěn)定，受頭部建模及刺激方式的影響較小，但EEG 有助于確定源的方向和強度，因此可以在精細的個性化頭模型的基礎上利用EEG和MEG組合兩種模式的互補信息。

2.2 電極數量對定位精度的影響

由于電極數量過少會導致對頭皮電位采樣不足，因此根據國際10-20系統，使用少電極記錄腦電圖的電極間距離最小為7 cm?，F如今，高密度腦電圖采樣可支持數量多達256個的電極。對于高密度EEG，10-20 系統的空間分辨率主要受電極數量的限制，電極數量的增加可以提高EEG 的空間分辨率。具體來說，Sohrabpour 等［33］在2015 年對兒科癲癇患者腦電圖通道數與腦源定位關系的研究中，證明了隨著電極數量的增加，腦源定位的精確度越高。以用于識別癲癇發(fā)作區(qū)的ECoG記錄作為金標準，當EEG的電極數從32依次變?yōu)?4、96和128時，平均定位誤差分別提高了4、1.3和1 mm。此外，Ryynanen 等［34］研究了在不同噪聲水平下EEG 電極數量對空間分辨率的影響，發(fā)現對于高密度EEG，10-20 系統的空間分辨率主要受電極數量的限制，而噪聲量對其的影響較低。但隨著電極數量的增加，噪聲對空間分辨率的影響也增加。根據文獻中描述的規(guī)則，當顱骨/大腦和頭皮的相對電導率為15/1時，如果相對噪聲水平小于24%時，可使用64 個電極，當相對噪聲水平小于9.2%，則可以使用128個電極獲得更好的空間分辨率。

總之，在記錄方式上，當電極數量相同時，EEG 的定位精度比MEG 更高。而未來將EEG 與MEG 或是其他模態(tài)相結合進行腦源定位分析有巨大潛力。對于電極數量來說，雖然數量越多越精確，但定位效果的改善隨之減弱，因此根據需求選擇合適的電極數量也能達到目標精度。同時，也需要根據現實環(huán)境的影響來選擇電極數量的最佳方案。

2.3 頭模型對定位精度的影響

正問題中的頭模型也稱為容積傳導模型，在準確的腦源定位中起著核心作用。頭模型的建立必須包含不同組織隔室的幾何形狀和電導率分布，由核磁共振成像（MRⅠ）掃描能夠獲得較為精確的幾何形狀。由于測量電導率的方法和被測樣本的條件不同［35］，顱骨致密物、顱骨海綿體、腦脊液、灰質和各向同性、各向異性的白質具有顯著的差異。因此在2016 年Huang 等［7］開發(fā)了具有六層結構的New York Head 容積傳導組織，在源成像和靶向經顱電刺激上都具有較高的準確性，相比普通BEM模型的10.8 mm定位誤差，使用個性化頭模型的定位精度高達6.9 mm。因此構建逼近真實的頭部模型對于提高腦源定位的準確性是必不可少的。

目前進行溯源工作的相關研究中，大部分采用的頭模型是由計算機仿真獲得。為了減小計算機模擬建模的不確定性，有研究使用尸體大腦作為建模替代方法，測量了人體尸體頭部中的電流分布［36］，使用了36個定制的多點電極進行高密度的3D腦內測量，得出大約3/4的電流在頭皮和顱骨上減弱的結論。這是由于死亡使腦組織的生物物理特性發(fā)生了巨大的變化，從而直接限制了離體與活體間的比較。

在腦研究中，體模實驗可以系統地研究數據采集系統、重建算法和成像軟件的性能，并隨后為進一步的優(yōu)化或實驗提供合理的信息。因此近年來有許多研究通過醫(yī)學成像和3D重建，使用3D打印技術創(chuàng)建更貼近真實人體的頭部模型。在2020 年，有研究者成功使用3D 打印技術制作大鼠的頭模型用于EEG 源定位［37］，并且使用極細的同軸電纜實現的電偶極子來模擬大腦的神經活動。這表明使用物理手段進行頭部模型的模擬進行腦源定位分析具有可行性。

3 定位精度的評估方法

逆問題算法的選擇對計算定位區(qū)域至關重要，但由于不同算法之間難以直接比較定位效果，因此概括了不同的情況下的評估方法。同時，EEG 和MEG 作為非侵入式測量方法來定位神經元活動的精度依然存在爭議，因此本章還介紹了臨床植入電極的測量作為評估方法。

3.1 定位精度的理論評估

3.1.1 LORETA系列算法的空間分辨率比較

LORETA是高時間分辨率神經成像領域的一種創(chuàng)新方法，在該方法提出后的十幾年間，研究者陸續(xù)提出了sLORETA和eLORETA，使得定位精度不斷提升。LORETA系列采用空間分辨率來評估定位精度，使用Talairach 人腦圖譜進行頭部模型的模擬。每個源在網格點體素上都有一個固定位置，并由具有未知分量的電流密度向量定義，每個點的電活動強度和方向決定了在頭皮上測量的電磁場?？梢院唵卫斫鉃槟X容量被劃分為3D 網格，網格由若干個體素構成，空間分辨率為每單元網格間的距離。LORETA的頭部模型被劃分為了2 394個體素，具有7 mm空間分辨率。同樣條件下，sLORETA可產生5 mm 空間分辨率的6 430 個體素。eLORETA是重視更深層次源的方法，通過以更適當的方式選擇權重矩陣，通過實現深度加權，將定位誤差從12 mm減少到7 mm。

在三種逆問題算法中，sLORETA 的空間分辨率最高。LORETA產生的圖像較模糊，空間分辨率相對較低，它能夠確定大腦中活動最強烈的位置，但有一定的離散度。與在此之前的解決逆問題的其他方法相比，它的平均定位誤差只有一個網格單元。在無噪聲的仿真中，只有sLORETA 具有精確的零誤差定位，有噪聲的仿真中sLORETA 的定位誤差最低，表明sLORETA是完美的一階定位技術。與sLORETA 對比，發(fā)現eLORETA 在具有清晰和更少模糊質量的圖像源的定位方面表現更好，同時能夠更好地抑制不太重要的源［38］。

3.1.2 基于點擴散和串擾函數的評估方法

除了LORETA系列算法外，還有MNE、dSPM等經典算法也需要進行精度評估。由于每種算法屬性不同，難以比較不同算法間的定位精度。因此，如何公平地評估和比較這些分布式逆解是一直以來關注的問題。

線性方法的空間分辨率可以使用分辨率矩陣進行評估，該矩陣分別包含點擴散函數（Point Spread Function，PSF） 和串擾函數（Cross-talk Function，CTF）。通過計算每個位置的PSF可以測試出大腦多個區(qū)域活動是否在正確位置周圍產生峰值并且可以互相區(qū)分，評估它們的重疊程度。CTF則描述了具有單位強度的所有其他可能源將如何影響感興趣源的源估計。本文歸納了多位研究者［39-40］在評估過程中描述PSF和CTF分布的不同方面的度量：a.峰值定位誤差/偶極子定位誤差（peak/dipole localization error，PLE/DLE），即估計的峰值與真實源位置之間的歐幾里得距離；b.空間離散度（spatial dispersion，SD），評估兩個分布源相互重疊的程度；c.分辨率指數（resolution Ⅰndices，RⅠ），反映特定位置的活動對該位置的幅度估計的貢獻程度；d.總振幅（overall amplitude，OA），能夠反映出不同源之間的相對差異。這些分辨率指標通過數學公式表述如表3所示。

Table 3 Summary for technique based on minimum norm and extension algorithm表3 評估指標的公式和描述

Hauk 等［39］對比了五種基于最小范數方法的PSF和CTF的的分辨率度量值——定位誤差和空間離散度的分布，并且繪制了相應的直方圖進行比較。得出MNE 對于淺層的源，PSF 的峰值出現在較為正確的位置，但誤差隨著源深度的增加進入腦溝而增加。外側裂深部最大，誤差超過5 cm。深度加權的MNE 方法的峰值定位誤差較低，但在大腦深部區(qū)域仍有一些較高的值。dSPM在深部區(qū)域的PLE 較低，但淺層區(qū)域的表現不如MNE。sLORETA和eLORETA都顯示了PSF的峰值具有零定位誤差。對于CTF的分布都與PSF相似，可以得出無論使用何種方法，在大腦深處位置的源估計總是會從更接近電極的源中接收到明顯更多的泄漏。通過比較PSF 的SD 表現，這些方法在外側裂較深區(qū)域和顳下葉均顯示出最高值，其中dSPM 和sLORETA尤其明顯。

總而言之，不同的評估指標側重點不同，應該根據關注的腦區(qū)和實驗的需求來選擇相應的評估指標。從峰值定位誤差來看，sLORETA和eLORETA具有零定位誤差。從空間離散度來看，MNE 和eLORETA 的表現較優(yōu)。此外，在多個來源的情況下，估計幅度較大的來源可能會掩蓋較弱的來源。

3.2 定位精度的實際評估

雖然EEG和MEG具有良好的時間和空間分辨率，但非侵入式方法來定位神經元活動的準確性和精確度始終存在爭議。在臨床上植入皮下或顱內電極進行記錄是評價腦源定位全文精度的金標準之一。2019 年，Seeber 等［41］通過同時記錄放置在皮下區(qū)域的電極和高密度的頭皮電極來驗證EEG 或MEG 測量的準確性。在進行深部腦刺激治療的過程中，兩名患有慢性多發(fā)性抽動的患者和兩名患有強迫癥的患者分別在丘腦和伏隔核植入電極來記錄。最后將這些深層結構的局部場電位與大腦中從頭皮腦電圖重建的源估計進行比較，結果證明實際電極位置的顱內記錄和源估計信號之間存在顯著相關性。這說明了頭皮腦電圖能夠重建皮下活動，因此使用EEG進行腦源定位是合理的。

Koessler 等［42］對10 名癲癇患者進行EEG 腦源定 位 ， 并 通 過 立 體 腦 電 圖（stereoelectroencephalography，sEEG）作為驗證方法，來評估不同發(fā)作模式下的四種腦源定位方法的準確性。sEEG記錄期間植入了7～10個電極，并使用64通道的腦電圖進行頭皮記錄。對于不同患者，至少有一種定位方法產生了與sEEG定義的致癲癇區(qū)相同的定位，使用ECD 方法有9/10 獲得了腦源定位方法和sEEG之間的最佳一致性。多信號分類（multiple signal classification， MUSⅠC） 和LORETA與sEEG的一致性為7/10，而sLORETA的一致性為5/10。其中，有四名患者在所有的腦源定位方法和sEEG 之間具有100%的一致性。進一步地，2020 年Sohrabpour 等［43］提出了FAST-ⅠRES 技術進行EEG 源定位，同時使用了顱內腦電圖（intracranial electroencepholography，iEEG） 作 為金標準。研究結果證明了通過非侵入式手段測量的電生理信號能夠對腦網絡的位置和空間范圍進行成像。

雖然通過在顱內植入電極進行記錄能夠直觀地驗證頭皮腦電圖的源定位方法，但通常是在特定的情況下，多數為臨床上致病區(qū)域的測量，信號無法分布在全腦范圍，難以執(zhí)行復雜的任務。

3.3 其他精度評估方法

除了上述常用的評估方法，還有一些研究者提出了更為適用于其研究問題的方法。例如Tait等［44］評估了基于最小范數和波束成形估計方式的六種常用的源重建算法的性能，評估方法包括逆解的分辨率特性和傳感器級數據的解釋方差。結果表明，波束形成器的性能明顯優(yōu)于最小范數方法，sLORETA 是最小范數方法中性能最高的算法，接下來是MNE，最后是表現相似的wMNE 和eLORETA。

此外，Samuelsson 等［45］提出通過使用更通用的評估方法——受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）和精確召回特征曲線（precision recall curve，PRC）。ROC 分析量化了二元分類器系統的性能，PRC 被認為對不平衡數據集更好的衡量指標。另外，ROC 曲線下方面積（area under curve，AUC）可以用作源估計方法的空間精確度的衡量。根據此研究結果，dSPM在高信噪比下具有更高的定位誤差，而MNE在AUC 分析中的性能稍差，主要原因是較深源的定位誤差相對較高。

實際上，每種算法在不同的評估標準下表現不同，研究者需要根據其關心的研究問題選擇合適的腦源定位算法，關注其特定屬性，作為方法學指南進行更深入的研究。

4 腦源定位的應用

4.1 時-頻分析與連通性分析的應用

腦源定位常與時頻分析一起結合來研究大腦神經活動，對EEG 信號進行相位同步的方法用于檢測相關電極信號之間的相位差，被識別為強相位同步的潛在源的信道可用于源定位［46］。此外，腦源定位和時頻分析結合的方法還可以改進致癲癇區(qū)的定位［47］。時頻分析即時頻聯合域分析，通過時間和頻率的聯合函數可以實現對目標信號在不同時間和頻率的能量密度和強度的描述。非平穩(wěn)信號具有隨時間變化的統計特性，因此使用傳統的傅里葉變換等方式獲得的時間平均幅度譜不足以描述信號幅度、頻率或相位的變化。在分析非平穩(wěn)和多分量信號時，基于時頻分析的技術優(yōu)于基于單一的時域或頻域的經典技術。對EEG 數據進行時頻分析的方法主要包括短時傅里葉變換、連續(xù)小波變換、離散小波變換、希爾伯特變換等。

對于大腦內部活動的研究也常采用連通性分析的方式，大腦連接可分為結構連接、功能連接和有效連接其中，測量大腦功能連接的主要方法是腦電圖，能夠提供在認知過程中毫秒時間尺度上評估功能的連接動態(tài)。然而，這種方法具有局限性，例如腦電圖缺乏腦源位置的信息以及由于體積電導和參考電極導致的信號混合，使得該方法對傳感器空間同步測量的解釋存在問題。

為了克服這些限制，目前EEG 源定位技術已被用于功能連接的分析中，主要可以分成兩種不同的方法［48］。第一種方法是基于生物物理生成模型，它描述了神經源動力學和相互作用如何產生頭皮腦電圖，旨在直接估計來自傳感器空間數據的源之間的功能連接，并需要先驗假設網絡結構。例如，神經質量模型有可能模擬神經集合的活動以及它們之間的聯系，從而可以產生大腦節(jié)律或與事件相關的反應。另一種方法是無模型方式，即EEG 源成像結合多元連通性測量確定皮質活動的連通性模式，不需要對網絡結構進行任何假設，共分為兩個步驟。首先，使用逆問題算法確定源信號，可以基于分布式源模型或偶極源模型。接下來即可估計分布或偶極子源之間的功能連接。

功能性和有效性連通性分析通常用于深入了解癲癇或其他腦部疾病的網絡性質。一方面，連通性分析用于確定癲癇或發(fā)作間期活動如何影響大腦網絡，并且認知改善或下降可能與癲癇患者特定大腦網絡的變化有關。另一方面，由于癲癇發(fā)作和尖峰在大腦中迅速傳播，連通性分析被用作定位癲癇發(fā)作起始區(qū)和刺激區(qū)的工具［4］。根據Van Mierlo等［49］在2019 年的初步研究表明，即使在EEG/MEG 中沒有明顯的癲癇活動時，源連通性也有可能獲得預后相關性，以幫助診斷癲癇類型，并預測治療結果。除此以外，近年來功能連通性分析常用于評估患者腦網絡功能。Ⅰandolo 等［5］對接受癲癇手術后兒童的EEG 進行研究，量化兒童功能性腦網絡的變化。也有研究者對精神分裂癥患者進行經顱電刺激來調節(jié)腦網絡的功能鏈接。2022年，Yeh等［50］將基于源定位計算的功能連接結果作為參考，表明在前額葉皮層上使用經顱電刺激來調節(jié)伽馬波段的功能網絡連通性能夠改善精神分裂癥癥狀。

4.2 腦源定位的臨床應用

目前，不同的腦源定位方法已應用在多種腦部異常和疾病的診斷和治療中，其中關于診斷治療癲癇和ADHD 的研究較多，除此以外，連通性分析在疾病中的應用也極為廣泛。

癲癇治療的最終目標是在不引起副作用的情況下使患者無癲癇發(fā)作，在耐藥性局灶性癲癇中，切除病灶是療效最高的治療方法。多模式術前評估旨在通過描繪所謂的致癲癇區(qū)，但術前評估期間的神經影像學檢查依賴于發(fā)作間期癲癇活動。因此，定位與發(fā)作間期癲癇活動互補的癲癇發(fā)作來源具有很高的臨床價值。在術前評估過程中，通過非侵入腦電圖長期記錄可以識別癲癇發(fā)作癥狀，傳統的EEG分析是基于對波形模式的視覺檢測［51］。Lopes等［52］在2020年提出了一個框架來搜尋頭皮腦電圖并確定癲癇側向化以幫助電極植入，使用eLORETA 來繪制從頭皮EEG 記錄的癲癇發(fā)作時期的源活動，然后使用鎖相值構建功能網絡并使用數學模型進行研究，通過從網絡中移除不同的感興趣區(qū)域（region of interest，ROⅠ）來模擬它們對網絡在計算機中產生癲癇發(fā)作的能力的影響。

ADHD 是兒童和青春期普遍存在的神經精神障礙，它與許多認知功能障礙有關，包括認知控制缺陷。該疾病的特點是注意力不集中、多動和沖動適應癥水平的改變，對ADHD 患者的腦源定位為疾病的診斷和治療開辟了一條新途徑［53］。2018年，Bluschke 等［6］在早期青少年ADHD 中研究了成功和缺陷多成分行為的神經機制，通過sLORETA 進行源定位分析，在單模態(tài)和雙模態(tài)實驗中，通過神經生理過程在下頂葉皮層中觀察到反應選擇機制。Mccracken 等［54］通過sLORETA 源定位分析來研究青年人對處理視聽多感覺刺激的神經結構來源，發(fā)現ADHD 患者在神經水平上對多感官條件的反應與對照組不同。Mauriello等［55］則比較了ADHD患者和健康人對于面部注視的視覺處理功能，發(fā)現患者存在涉及視覺注視解碼的腦損傷，表明了這種疾病相關的神經特征。

對于重度抑郁癥患者，Kirsten等［56］使用基于網絡的統計方法來比較對于治療響應者和非響應者之間的連通性度量。通過使用LORETA 對重度抑郁癥患者的靜息態(tài)腦電圖繪制源估計和連接測量，研究者發(fā)現alpha2波段內的預處理腦電圖連接對電休克療法治療的療效具有預測價值。除此以外，在2021 年，Xie 等［57］研究調查了頭皮電極中神經信號的振蕩特征，并繪制了大腦的功能連接。參與者在工作記憶任務中編碼了復雜的視聽對象，與單一模態(tài)對象編碼相比，在視聽對象編碼期間，前額葉、頂葉、顳葉和枕葉這些皮層區(qū)域中theta 振蕩頻率的神經連通性顯著。結果表明，theta 波段的局部振蕩和區(qū)域間連通性在視聽對象編碼過程中發(fā)揮重要作用，并可能有助于形成多感官信息的工作記憶痕跡。

5 腦源定位的發(fā)展趨勢

逆問題算法是腦源定位的核心技術，與定位精度以及臨床應用息息相關。近年來，研究者在最小范數估計之外也提出了一些其他逆算法的發(fā)展思路。圖2 回顧了不同方法下的逆問題算法發(fā)展歷程。

Fig.2 The development and trend of inverse problem algorithm圖2 逆問題算法的發(fā)展和趨勢

a.最小范數方法。1984 年Hmlinen 提出MNE方法以來，在此基礎上研究者又發(fā)展了LORETA系列、局部自回歸平均值（local auto-regressive averages，LAURA）［58］和FOCUSS 的腦源定位方法，這些算法都是基于最小范數的技術所發(fā)展的，成為了目前最常用的經典技術。

b.非線性優(yōu)化技術。當非線性優(yōu)化程序用于解決腦電逆問題時，目標函數可能會產生多個局部解，因此研究者們提出元啟發(fā)式算法來解決這類復雜的優(yōu)化任務，對相關偶極子進行估計。主要包含的算法有模擬退火（simulated annealing algorithm，SA）［59］、遺傳算法（genetic algorithm，GA）［60］、粒子群優(yōu)化（particle swarm optimization，PSO）［61］和差分進化（differential evolution algorithm，DE）［62］等。

c.多信號分類技術。1998年，Mosher等［63］在MUSⅠC 的基礎上提出了遞歸多信號分類（recursive MUSⅠC）的方法，通過遞歸使用子空間投影自動提取源的位置。此外，有研究者還在此基礎上拓展了空間擴展的新皮質源多信號分類（ExSo-MUSⅠC）［64］和 投 影 多 信 號 分 類（RAPMUSⅠC）［65］的方法。

d.波束成形方法。波束成形器也稱為空間濾波器，Van Veen 等［66］最早提出線性約束最小方差（linearly constrained minimum variance， LCMV）的方法，這種方法不需要對偶極子數量先驗假設。在1999 年Van Hoey 等［67］提 出 使 用 波 束 成 形（beamforming，BF）技術進行EEG 源分析。用于空間濾波的波束形成技術，最初設計用于雷達信號處理的應用，它能夠從測量的EEG 信號中提取大腦中預定義的感興趣區(qū)域的源活動。Gross 等［68］在2001 年提出了相干源動態(tài)成像（dynamic imaging of coherent sources，DⅠCS），這是一種頻域波束形成技術，可以研究大腦區(qū)域之間振蕩活動和同步的皮層來源。2009年Antelis等［69］提出了使用卡爾曼濾波器和粒子濾波器（partical filter，PF）的解決方案應用在EEG 源定位上。同時，基于波束成形技術的擴展方法相繼提出，包括波束成形粒子濾波（beamforming particle filter，BPF）［70］、多核BPF、序列蒙特卡羅（sequential Monte Carlo，SMC）［71］等方法。

e.稀疏理論方法。由于一般認為只有有限數量的大腦皮層區(qū)域在短時間內真正激活，因此近年來稀疏源定位越來越受到重視。2001 年提出的稀疏貝葉斯學習（sparse Bayesian learning，SBL）提供了一個統一的框架，通過此框架可對受生物學和數學約束的EEG 源進行估計。2018 年Ojeda 等［72］提出了新穎的SBL 算法，使用腦圖譜對源的組稀疏分布進行了良好的初始化。另外，有學者先后提出了VB-SCCD 算法、時空統一斷層掃描（spatiotemporal unifying tomography，STOUT）以及數據驅動的時空頻率字典（STF dictionary）［73］等算法來計算源的稀疏解。

f.張量分析方法?；趶埩康哪鎲栴}算法也逐漸用于優(yōu)化腦電源定位問題當中，2004 年Miwakeichi 等［74］將典型多數分解應用于空間-時間-頻率（space-time-frequency，STF）變換的EEG數據中。Becker等［75］在2010年提出了基于時空波矢量（space-time-wave-vector，STWV）數據的一種多路方法，它可以在嘈雜的環(huán)境中準確定位源，而且同時提取與每個源相關的時間行為。接下來的幾年里，此研究團隊又相繼提出了用于擴展源定位的算法STWV-DA（STWV-Disk algorithm）和STFDA（STF-Disk algorithm）算法［76］。

g.貝葉斯方法。貝葉斯方法是通過設計不同的先驗分布來解決逆問題不適定問題。根據先驗約束不同，目前主要有基于空間約束先驗和基于時空約束先驗貝葉斯方法。基于空間約束的技術是利用皮層神經電活動在空間上的信息，約束源信號分布，1.2節(jié)提到的基于L2范數的方法即為使用的空間先驗知識?；跁r空先驗約束的源定位技術則是進一步利用時域結構約束解空間，能夠提高定位性能。在1997 年，Baillet 等［77］在考慮了空間先驗之外，還提出了懲罰相鄰時刻的幅度差的時間先驗。在2004 年，Galka 等［78］提出了一種時空卡爾曼濾波的方法，利用狀態(tài)空間表達式模型來表示時域信息。除此以外，使用時間基函數（temporal basis functions，TBFs）［79］能夠降低算法計算復雜度，而且能有效減小噪聲量的影響。

h.深度學習方法。隨著人工智能的發(fā)展，使用深度學習進行腦源定位的研究也相繼展開?；谌斯ど窠浘W絡的計算的逆解遵循數據驅動的方法，大量模擬EEG 數據樣本用于訓練人工神經網絡以正確地將電極空間信號映射到源空間位置［80］。這可以改善實時腦源定位功能，提高醫(yī)療影像的成像質量。在2017 年，有研究者提出了一種解決非線性前向算子的逆問題［81］，該方法基于經典正則化理論和深度學習中的卷積網絡，在利用前向算子、噪聲模型和正則化函數中編碼的逆問題的先驗信息的同時進行學習，實現了快速重建圖像的目的。

Cui 等［82］在2019 年使用時空長短期記憶遞歸神經網絡（long short term memory，LSTM）來識別單一來源的位置和時間進程。在此研究中，作者使用有限元法使用正向模型生成模擬數據，提出了一種腦源定位框架，以基于模擬訓練數據估計源位置，模擬數據的結果對噪聲信號表現出良好的魯棒性。Hecker 等［83］則提出了ConvDip 的新穎卷積神經網絡架構，用于解決分布式偶極子模型中的EEG 逆問題。ConvDip 能夠從EEG 數據的單個時間點產生逆問題的解，并且定位準確，預測速度快，產生的偽影少，漏檢率低。2021 年Wei 等［84］提出了一種使用空間基函數分解進行EEG 源定位的邊緣稀疏基網絡（edge sparse basis network，ESBN），結合了邊緣稀疏先驗和高斯源基。研究表明有監(jiān)督的ESBN在合成數據中優(yōu)于傳統的數值方法，無監(jiān)督微調在真實數據中提供了更多焦點和準確的定位。

在多種逆問題算法的發(fā)展歷程中，最經典的算法還是基于最小范數的技術。但隨著計算機計算能力的大幅增加使得深度學習在各個領域發(fā)展趨勢不容小覷。此外，深度學習對算法的改進程度遠遠超過其他算法，定位精確性也大大提高，可預見基于深度學習的腦源定位技術將會成為未來的主要趨勢。

6 總結與展望

本文主要回顧了腦源定位的基本原理與過程，并且根據腦源定位過程中產生的一系列對定位精度造成影響的因素進行梳理。從理論和實踐的角度上總結了相應的精度評估指標，并且介紹了腦源定位技術在臨床和科研上的應用和發(fā)展。

腦源定位從理論分析和實踐操作層面中的精度評估是本文關注的問題，作者從理論的角度給出了五種不同的指標，分別為：LORETA系列的空間分辨率、所有算法適用的峰值定位誤差/偶極子定位誤差、空間離散度、分辨率指數和總振幅。在實際層面上，則介紹了記錄方式、電極數量和密度、頭部容積傳導模型等因素對源定位精度的影響，以及在科學研究和疾病診斷方面的應用。腦源定位技術應用到大腦連通性分析能夠幫助研究者更好地理解大腦認知活動上各個區(qū)域的聯系與功能。同時，腦源定位也在多種腦部疾病或異常中得以應用，其中癲癇與ADHD 的診斷和治療已到了臨床階段。最后本文總結了腦源定位的發(fā)展趨勢，羅列了計算逆解的各類方法的發(fā)展歷程。

腦源定位精度是一直以來的關注點，它受到多種因素的影響，主要包括記錄方式、電極數量和密度、頭模型以及逆問題算法。電極密度與精度成正相關，一般情況下128個電極就足夠獲得最佳分辨率。此外，本文概括了頭部組織電導率以及頭模型的仿真方法，使用計算機進行仿真模擬已是成熟的技術手段，使用物理方式建模進行源定位分析可能成為新的趨勢。目前，腦源定位的精度在測量儀器的層面上已得到了極大的改善，但逆問題算法對定位的精確程度難以定量評估。因此本文總結了基于空間分辨率、基于點擴散以及串擾函數的評估方法對于不同腦源定位方法中源的重疊程度和其他源對目標源的影響，并給出相應的評價指標。但此類通過頭皮表面測量的方法在準確度上始終存在爭議，因此將臨床上植入皮下或顱內電極進行記錄作為評價腦源定位精度的金標準之一。雖然顱內電極記錄能夠直觀地驗證頭皮腦電圖源定位，但通常為臨床上致病區(qū)域的測量，信號無法分布在全腦范圍，也難以執(zhí)行復雜的任務。因此，公平準確地評估腦源定位的精度在未來還需進一步的探究。最近Toi等［85］提 出 的fMRⅠ的 神 經 元 活 動 直 接 成 像（DⅠANA-fMRⅠ），在時間分辨率上達到了毫秒級的精度同時保留了MRⅠ的高空間分辨率，能夠無創(chuàng)神經成像來檢測神經元活動。由于其具有高時空分辨率，若能應用到人類大腦上，或許在未來可以應用在腦部疾病的病灶區(qū)的精準定位，以及其無創(chuàng)神經成像的優(yōu)勢更適合作為頭皮腦電圖源定位的精度評估手段。

此外，研究者們對于腦源定位中最重要的逆問題的解上保持著持續(xù)不斷的探索和優(yōu)化，從基于最小范數的技術發(fā)展以來，陸續(xù)提出了基于優(yōu)化技術、多信號分類、波束成形、張量和稀疏理論等方法。近年來提出的卷積神經網絡在腦源定位上的應用是基于數據驅動的方法，大量模擬EEG 數據樣本用于訓練網絡，從而精確快速地將電極空間信號映射到源空間位置。隨著計算機性能的增加以及人工智能技術的發(fā)展，目前深度學習在醫(yī)療領域上的應用越來越受歡迎，使用卷積神經網絡進行腦源定位或許是新趨勢。