陳燕華 莫中成 劉艷麗 邱 媛 劉龍飛**

（1）南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院普外科，衡陽 421002；2）桂林醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織胚胎教研室，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，桂林 541199）

據(jù)悉，2020年癌癥死亡的人數(shù)近1 000萬，而結(jié)直腸癌（coloectal cancer，CRC）是其相關(guān)死亡的第二大主要原因［1］。全世界每年約有190萬CRC新發(fā)病例，且患者逐漸趨于年輕化，流行病統(tǒng)計(jì)調(diào)查顯示，50 歲以下即被診斷為CRC 的病人在未來十年會(huì)日趨增多［2］，且首次確診為CRC 的人中，約20%已發(fā)生轉(zhuǎn)移，約40%治療后復(fù)發(fā)。盡管CRC 的治療取得了很大進(jìn)展，但由于其靶點(diǎn)的廣譜性和腫瘤細(xì)胞的耐受性［3］，CRC 5年生存率不到20%，總體預(yù)后仍然較差［4］，因此新的、更敏感有效的藥物和藥物靶點(diǎn)的研發(fā)非常迫切。近期大量研究表明，鐵死亡與癌癥治療耐藥性有關(guān)，誘導(dǎo)鐵死亡被證明可以逆轉(zhuǎn)耐藥性［3］。

鐵死亡是一種以鐵依賴的脂質(zhì)過氧化物積累為特征的細(xì)胞程序性死亡方式。它在形態(tài)學(xué)、生化和遺傳水平上區(qū)別于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞自噬［5］。“鐵死亡”一詞2012年被命名，用來描述由化合物Erastin和RSL3誘導(dǎo)的鐵依賴性、非凋亡形式的細(xì)胞死亡［6］。目前鐵死亡及其機(jī)制已成為研究熱點(diǎn)，鐵死亡包含3 個(gè)特征：a.分子特征（圖1）。谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）對(duì)脂質(zhì)過氧化物修復(fù)能力的喪失、氧化還原活性鐵的可利用性，以及含多不飽和脂肪酸（PUFA）的磷脂的氧化，其中后者是鐵死亡的主要驅(qū)動(dòng)因素，因此調(diào)節(jié)上述過程的分子可能誘導(dǎo)或抑制鐵死亡，如溶質(zhì)載體家族7 成員11（SLC7A11/XCT）是胱氨酸/谷氨酸反轉(zhuǎn)運(yùn)體（XC-）系統(tǒng)的一個(gè)亞基，它被認(rèn)為是鐵死亡最重要的調(diào)節(jié)因子之一，通過引入半胱氨酸合成谷胱甘肽（GSH），GSH 是GPX4 在脂質(zhì)過氧化物轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)醇過程中的酶共底物，核受體共激活因子4（NCoA4）通過降解鐵蛋白和增加細(xì)胞不穩(wěn)定鐵水平而誘導(dǎo)鐵死亡［6］，另一個(gè)重要基因是?；o酶A 合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4（ACSL4），通過使細(xì)胞膜富含長(zhǎng)的多不飽和脂肪酸而誘導(dǎo)鐵死亡［7］。b.與其他程序性死亡相區(qū)別的形態(tài)學(xué)特征，鐵死亡導(dǎo)致質(zhì)膜破裂、線粒體萎縮、線粒體嵴縮小甚至消失［8］。c.獨(dú)特的生化特征，如鐵積累、脂質(zhì)過氧化、Δψm升高等［6］。

Fig.1 Main characteristic molecules and signal pathways regulating ferroptosis圖1 調(diào)控鐵死亡的主要特征分子及其信號(hào)通路

1 鐵死亡在結(jié)直腸癌中的作用

根據(jù)目前的研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡參與了多種病理過程。它與肝臟、心臟和腎臟的缺血再灌注損傷以及阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，其他疾病如肝纖維化、腦卒中、1型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和急性腎損傷也與鐵死亡有關(guān)。它在各種類型的癌癥中被觀察到，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌等［9］，且它與上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化（EMT）也有關(guān)，這使得癌細(xì)胞易于發(fā)生轉(zhuǎn)移［10］。在CRC 中：富含絲氨酸/精氨酸剪接因子9（SFRS9）是富含絲氨酸/精氨酸（SR）的前mRNA 剪接因子家族成員基因編碼的蛋白質(zhì)，敲除它可通過靶向降低GPX4的蛋白質(zhì)水平來誘導(dǎo)CRC 細(xì)胞鐵死亡從而抑制CRC 的進(jìn)展［11］；短/支鏈?；o酶a 脫氫酶（ACADSB）是?；o酶A 脫氫酶的成員，通過調(diào)節(jié)CRC 細(xì)胞鐵死亡而影響CRC 細(xì)胞的遷移、侵襲和增殖［12］；菠蘿蛋白酶通過誘導(dǎo)鐵死亡有效抑制Kras 突變的CRC［13］；具有序列相似度98 個(gè)成員的家族A（FAM98A）是一種參與細(xì)胞增殖和遷移的微管相關(guān)蛋白，它通過激活應(yīng)激顆粒中SLC7A11 抑制鐵死亡促進(jìn)結(jié)直腸癌對(duì)5-氟尿嘧啶（5FU）的耐藥［14］?？梢娬T導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡已經(jīng)成為治療CRC 的一種新方法和手段。鐵死亡作為一種新的細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)方式，它在腫瘤抑制中起著關(guān)鍵作用，且鐵死亡與癌癥治療耐藥性有關(guān)。因此，激活鐵死亡的藥物應(yīng)用可能是克服傳統(tǒng)CRC 治療耐藥機(jī)制的潛在策略［3］。

在CRC 中，激活鐵死亡的CRC 治療藥物主要涉及鐵代謝、脂代謝、谷胱甘肽代謝三條通路，且近期的研究還發(fā)現(xiàn)了新的代謝途徑——GTP環(huán)水解酶1/四氫生物蝶呤（GCH1/BH4）代謝。現(xiàn)將CRC中鐵死亡相關(guān)代謝途徑藥物研究的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

2 調(diào)控鐵代謝影響鐵死亡的抗CRC藥物

雖然鐵是細(xì)胞增殖所必需的，但鐵依賴的細(xì)胞程序性死亡是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要屏障。鐵即可促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，也助其死亡。細(xì)胞對(duì)鐵的攝取是通過鐵結(jié)合的轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體蛋白1（TFR1）的結(jié)合介導(dǎo)的［15］。在CRC 中，高鐵可誘導(dǎo)CRC 細(xì)胞鐵死亡，同時(shí)短時(shí)間鐵暴露也可上調(diào)GSH 相關(guān)蛋白SLC7A11 和GPX4，從而對(duì)抗鐵誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化，保護(hù)CRC 細(xì)胞免受鐵死亡的影響［16］。CRC 中影響鐵代謝的主要分子有：血紅素加氧酶1（HO-1/HMOX1）和NCoA4。其中HO-1 是鐵卟啉化合物血紅素分解代謝過程中的限速酶，它的上調(diào)促進(jìn)血紅素的降解和鐵蛋白的合成，改變了鐵在細(xì)胞中的分布，增強(qiáng)的HO-1表達(dá)可通過促進(jìn)鐵積累和活性氧（ROS）產(chǎn)生而誘導(dǎo)鐵死亡［17-19］；NCoA4 則通過降解鐵蛋白和增加細(xì)胞不穩(wěn)定鐵水平而誘導(dǎo)鐵死亡［6］。

2.1 西妥昔單抗

西妥昔單抗（Cetuximab）作為CRC 靶向治療藥物，它是一種免疫球蛋白G1，靶向并結(jié)合癌細(xì)胞表達(dá)的表皮生長(zhǎng)因子受體，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制配體結(jié)合下游信號(hào)傳導(dǎo)［20］。西妥昔單抗被批準(zhǔn)用于治療RAS 野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（MCRC）。然而，在Kras 突變型MCRC 中，西妥昔單抗的預(yù)后仍然很差，因鐵死亡與Kras 突變密切相關(guān)，研究表明，西妥昔單抗通過激活p38抑制核因子紅細(xì)胞系2相關(guān)因子2（Nrf2）/HO-1軸，來增強(qiáng)RSL3對(duì)Kras突變CRC 細(xì)胞的鐵死亡［21］，表明西妥昔單抗聯(lián)合RSL3可能成為新的治療CRC的手段（圖2）。

Fig.2 Mechanism of anti-CRC drugs regulating iron metabolism and affecting ferroptosis圖2 調(diào)控鐵代謝影響鐵死亡的抗CRC藥物作用機(jī)制

通過對(duì)其他癌癥類型的研究發(fā)現(xiàn)，靶向藥物初步治療后存活的細(xì)胞往往容易受到細(xì)胞代謝改變的影響，包括氧化應(yīng)激。天然產(chǎn)物衍生的抗癌化合物以多靶向的方式發(fā)揮其生物活性，從而影響自身抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的多個(gè)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)途徑，與常規(guī)化療藥物一起作為輔助物來提高其總體治療效果。β欖香烯是從中藥莪術(shù)中分離出來的一種生物活性化合物，具有廣譜抗癌作用，用于多種癌癥［22-23］。β欖香烯與西妥昔單抗聯(lián)合可誘導(dǎo)Kras 突變的CRC 細(xì)胞鐵依賴性ROS 積累、GSH 耗竭、脂質(zhì)過氧化、HO-1 和TRF 上調(diào)以及鐵死亡負(fù)調(diào)節(jié)蛋白GPX4、SLC7A11 下調(diào)，從而對(duì)藥物敏感并抑制EMT［24］。維生素C（VitC）是一種抗氧化劑，在藥理劑量下可以引發(fā)氧化應(yīng)激。研究發(fā)現(xiàn)在西妥昔單抗中添加VitC會(huì)增加藥物的持久性，限制CRC細(xì)胞的生長(zhǎng)，并顯著延緩CRC 異種移植模型的獲得性耐藥。VitC和西妥昔單抗聯(lián)合應(yīng)用，通過破壞鐵的穩(wěn)態(tài)，增加ROS 水平，最終導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡，考慮到大劑量VitC 在癌癥患者中是安全的，可能會(huì)對(duì)接受抗EGFR治療的CRC患者產(chǎn)生有益地臨床效果［25］。可見，西妥昔單抗聯(lián)合其他鐵死亡誘導(dǎo)劑對(duì)于抗CRC是比較有前景的治療手段。

2.2 奧沙利鉑

奧沙利鉑（Oxaliplatin）是第三代鉑類藥物，用于CRC的一線化療［26］。奧沙利鉑通過抑制癌細(xì)胞DNA 合成、引起核糖體應(yīng)激反應(yīng)而發(fā)揮抗腫瘤作用［27］，但是由于長(zhǎng)期使用奧沙利鉑引起的腫瘤耐藥性和毒性效應(yīng)，只有不到40%的晚期CRC 患者受益于奧沙利鉑［28］，因此改善奧沙利鉑對(duì)晚期疾病患者生存的影響仍然是CRC 治療的一個(gè)主要挑戰(zhàn)。研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑通過抑制Nrf2 信號(hào)通路提高Fe2+含量，降低鐵蛋白（Fer）的表達(dá)水平，促進(jìn)CRC 細(xì)胞鐵死亡和氧化應(yīng)激，抑制CRC 細(xì)胞活力，同時(shí)增強(qiáng)Erastin對(duì)CRC細(xì)胞的作用［29］（圖2）。可見奧沙利鉑與Erastin 聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)抗CRC效果。

2.3 穿心蓮

穿心蓮是棘皮科植物，具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗 氧 化 和 抗 癌 等 作 用［30-32］。 穿 心 蓮 內(nèi) 酯（Andrograph olide）作為穿心蓮的主要活性成分，它是一種雙環(huán)二萜內(nèi)酯，最近的研究表明它可以克服化療耐藥，使癌細(xì)胞對(duì)多種化療藥物重新敏感，且穿心蓮與5FU 聯(lián)合治療對(duì)HCT116 和SW480 5FUR細(xì)胞具有協(xié)同作用。通過對(duì)全基因組表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)HMOX1顯著上調(diào)，可見激活鐵死亡是穿心蓮抗癌和化療增敏作用的關(guān)鍵介質(zhì)［33］（圖2）。有研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮和低聚原花青素（OPCs）這兩種植物提取物可協(xié)同抑制CRC 細(xì)胞生長(zhǎng)，增強(qiáng)抗癌活性，且轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)代謝途徑有鐵死亡相關(guān)基因HMOX1 的參與，這表明OPCs 通過激活代謝途徑和鐵死亡途徑增強(qiáng)穿心蓮抗癌活性［34］。穿心蓮和OPCs可作為CRC傳統(tǒng)治療的輔助手段，成為一種潛在的治療選擇?？梢姼鞣N膳食植物藥物提供了一種安全、廉價(jià)和多靶向的治療選擇。

2.4 塔吉藤素C

塔吉藤素C（Tagitinin C）是菊科植物中廣泛存在的倍半萜內(nèi)酯，因具有抗纖維化的活性，且具有抗腫瘤、抗寄生蟲和保護(hù)心臟等作用而日益引起藥理研究者的關(guān)注［35］。HO-1作為Nrf2的下游效應(yīng)基因，在塔吉素C 的作用下表達(dá)顯著增加，HO-1的上調(diào)導(dǎo)致Fe2+的增加，促進(jìn)脂質(zhì)過氧化。塔吉藤素C 作為一種新型的鐵死亡誘導(dǎo)劑，通過PERK（蛋白激酶RNA 樣ER 激酶）-Nrf2-HO-1 信號(hào)通路誘導(dǎo)CRC 細(xì)胞鐵死亡，可能是一種有效的化療增敏劑，可以擴(kuò)大化療藥物的療效和范圍［35］（圖2）。

2.5 青蒿素和雙氫青蒿素

青蒿素（artemisinin，ART）是一種天然抗瘧疾化合物，具有抗癌作用。作為ART的代謝產(chǎn)物，雙氫青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）具有較強(qiáng)的抗CRC活性［36］。在體外CRC細(xì)胞鐵死亡的研究中，血液固有成分亞油酸（LA）和TF存在的情況下，ART 和DHA 兩種化合物顯示出很高的治療潛力，CRC 細(xì)胞生長(zhǎng)受到顯著抑制。ART 和DHA 可以作為原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的輔助治療手段，且對(duì)正常細(xì)胞沒有毒性［37］（圖2）。

2.6 黑木耳素

黑木耳素（auriculasin，AC）是從菲律賓弗拉明菌中分離得到的一種多酚類黃酮，目前已有研究表明AC 具有顯著的抗癌作用［38-39］，深入研究表明，黑木耳素以濃度依賴性的方式促進(jìn)ROS生成；當(dāng)加入ROS清除劑NAC時(shí)，黑木耳素促進(jìn)ROS生成和抑制細(xì)胞活力的作用被阻斷。黑木耳素誘導(dǎo)CRC 細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致線粒體收縮，增加細(xì)胞內(nèi)Fe2+、MDA 的積累，黑木耳素通過誘導(dǎo)ROS 產(chǎn)生而激活細(xì)胞凋亡和鐵死亡。因此，黑木耳素可通過誘導(dǎo)ROS 生成，促進(jìn)CRC 細(xì)胞凋亡、鐵死亡和氧化死亡，從而抑制細(xì)胞的活力、侵襲力和克隆形成，表明黑木耳素具有顯著的抗CRC作用［40］。

3 調(diào)控脂代謝影響鐵死亡的抗CRC藥物

脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增加是鐵死亡的特征，因此脂質(zhì)過氧化物的代謝被認(rèn)為是鐵死亡過程中的關(guān)鍵。二肽基肽酶4（DPP4）是CRC 中脂代謝的關(guān)鍵協(xié)調(diào)者，腫瘤抑制因子p53（TP53）的缺失可阻止DPP4 的核積聚，從而促進(jìn)DPP4 依賴的脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致CRC細(xì)胞鐵死亡［41］。脂代謝途徑的關(guān)鍵基因ACSL4，它通過使細(xì)胞膜富含長(zhǎng)的多不飽和脂肪酸而誘導(dǎo)鐵死亡［7］；細(xì)胞珠蛋白（CYGB）可通過調(diào)節(jié)P53-YAP1-ACSL4-Lipid ROS信號(hào)通路促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞鐵死亡［42］。細(xì)胞脂質(zhì)過氧化物的水平還可以通過脂氧合酶家族誘導(dǎo)，它由6 個(gè)同工酶組成（ALOXE3、ALOX5、ALOX12、ALOX12B、ALOX15和ALOX15B）［43］。其中CRC中調(diào)控脂代謝影響鐵死亡的抗癌藥物如下。

3.1 菠蘿蛋白酶

菠蘿蛋白酶（bromelain）是從菠蘿莖中提取的蛋白水解酶的混合物，大量臨床研究表明，菠蘿蛋白酶提取物可用于食品和制藥等領(lǐng)域。菠蘿蛋白酶已被用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、口腔炎癥、糖尿病潰瘍、直腸和直腸周圍炎癥、支氣管炎和鼻竇炎等疾病。研究表明，菠蘿蛋白酶在Kras 突變的人結(jié)直腸癌細(xì)胞系和小鼠模型中有抗癌特性，與Kras 野生型CRC 細(xì)胞株相比，Kras 突變型CRC 細(xì)胞株的ACSL-4 表達(dá)明顯上調(diào)，可誘導(dǎo)鐵死亡［13］。表明菠蘿蛋白酶可成為抗CRC的候選藥物之一。

3.2 阿帕替尼

阿帕替尼（Apatinib）又稱YN968D1，是一種新型的口服小分子藥物，具有抗血管生成作用，用于治療多發(fā)性實(shí)體腫瘤，包括胃癌、結(jié)直腸癌和肝癌［44］。阿帕替尼作為轉(zhuǎn)移性CRC的可選治療方法已有大量報(bào)道，阿帕替尼作為三線治療，可有效改善重度轉(zhuǎn)移性CRC患者的預(yù)后［45］。它通過靶向超長(zhǎng)鏈脂肪酸家族成員6（ELOVL6）/ACSL4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞鐵死亡，為阿帕替尼在CRC臨床治療中的應(yīng)用提供了新的機(jī)制支持［46］。

3.3 塔拉旋卷積素A

塔拉旋卷積素A（TalaroconvolutinA，talaA）是從三七內(nèi)生真菌Talaromyces中分離出來的，具有抑癌活性的天然小分子化合物，發(fā)現(xiàn)talaA 并不誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但強(qiáng)烈誘發(fā)鐵死亡。值得注意的是，talaA 在誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞鐵死亡方面明顯優(yōu)于Erastin。一方面，talaA 使ROS 水平顯著升高到一定的閾值，超過該閾值就會(huì)引起鐵死亡。另一方面，該化合物下調(diào)SLC7A11 的表達(dá)，上調(diào)花生四烯酸脂氧合酶3（ALOXE3）的表達(dá)，促進(jìn)鐵死亡。此外，小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，talaA 能有效抑制異種CRC 細(xì)胞的生長(zhǎng)的能力，且無明顯的肝腎毒性。研究表明，talaA 作為新型鐵死亡誘導(dǎo)劑，可能是一種新的潛在的、強(qiáng)有力的治療CRC 的候選藥物［47］。

4 調(diào)控谷胱甘肽代謝影響鐵死亡的抗CRC藥物

SLC7A11和GPX4是鐵死亡中谷胱甘肽代謝的主要調(diào)控因子。SLC7A11 通過引入半胱氨酸合成谷胱甘肽，同時(shí)GSH 是GPX4 在脂質(zhì)過氧化物轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)醇過程中的酶共底物［6］。在CRC 中，調(diào)控谷胱甘肽代謝影響鐵死亡的藥物基本參與調(diào)控SLC7A11和GPX4。

4.1 納米藥物

甘草次酸（GA）是甘草的主要生物活性物質(zhì)之一，研究證實(shí)具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用［48］。為了提高靶向性和腫瘤歸巢能力，降低體內(nèi)毒性，研制了一種包覆聚乳酸-羥基乙酸的GA白細(xì)胞膜（GCMNPs），它可通過下調(diào)GSH依賴的GPX4導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化水平升高，誘導(dǎo)CRC細(xì)胞的鐵死亡。甘草次酸基納米材料與鐵死亡療法的結(jié)合將為研究PD-1/PD-L1 阻滯對(duì)CRC 的抗癌免疫反應(yīng)提供進(jìn)一步的見解［49］。Vzno 作為一種H2S 納米系統(tǒng)，具有清除H2S 的能力，能有效降低CRC 組織中H2S 的含量，導(dǎo)致CRC 細(xì)胞內(nèi)GSH 水平顯著降低，最終誘導(dǎo)CRC 細(xì)胞鐵死亡。生物安全相關(guān)的毒理及病理分析證實(shí)了VZnO 在CRC 治療中的低毒性和高安全性，且VZnO對(duì)其他非H2S豐富的癌癥沒有治療作用，如4T1乳腺癌模型。利用氧化鋅基納米材料的H2S耗盡誘導(dǎo)鐵死亡策略將為設(shè)計(jì)用于CRC 的納米藥物提供靶向治療的見解，并可能提供臨床前景［50］。

4.2 人參皂苷

人參皂苷（Rh4）是人參的主要藥理活性成分，具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化、神經(jīng)保護(hù)、抗糖尿病、抗肥胖、抗白血病等多種生物學(xué)活性，此外還可用于治療心血管疾病和抗腫瘤［51-52］。在以往的研究中，一些人參皂苷如Rg1、Rg2、Rg3、Rh2、Rh3 和Rh4 通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬抑制遷移或抑制增殖而顯示出抗腫瘤活性。它是一種罕見的三醇人參皂苷，其特點(diǎn)是比其他多糖人參皂苷更易溶于水。良好的溶解度可提高其臨床應(yīng)用前景。人參皂苷Rh4 通過激活ROS/p53 信號(hào)通路激活自噬，降低SLC7A11和GPX4的表達(dá)水平誘導(dǎo)鐵死亡抑制CRC 細(xì)胞增殖，為Rh4 巨大的抗癌潛力提供了必要的科學(xué)證據(jù)［51］。

4.3 沒食子酸

沒食子酸（又稱3,4,5-三羥基苯甲酸），廣泛存在于茶葉、橡樹皮、五倍子和其他植物中，并出現(xiàn)在丁香、醋和水果（草莓、葡萄、香蕉等）等食物或香料中［53］。沒食子酸在食品、生物、醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。沒食子酸具有廣泛的生物活性，且對(duì)人體幾乎無毒，因此被用作具有臨床意義的膳食補(bǔ)充劑或添加劑。直接食用含有沒食子酸的蔬菜水果也可能對(duì)健康有益。越來越多的證據(jù)表明，沒食子酸具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用［53］。實(shí)驗(yàn)表明，在沒食子酸的作用下，GSH 被大量消耗，它通過調(diào)節(jié)鐵死亡從而改善CRC［54］。

4.4 其他

脂蟾毒原素（RB）是從亞洲蟾蜍的干燥皮膚分泌物中提取的，通過滅活GPX4介導(dǎo)的鐵死亡來抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和腫瘤發(fā)生，它已作為卵巢癌、胃癌和CRC的抗癌藥物，提示RB可以作為臨床治療CRC 的新藥物［55］。2-亞氨基-6-甲氧基-2H-鉻烯-3-碳硫酰胺（ⅠMCA）是一種苯并吡喃衍生物，具有廣泛的生物活性，用于治療癌癥、2型糖尿病、炎癥、皮膚病、阿爾茨海默病、多囊腎病以及病毒和細(xì)菌感染，ⅠMCA通過AMPK/mTOR途徑誘導(dǎo)SLC7A11 介導(dǎo)的結(jié)直腸癌鐵死亡，提示ⅠMCA 可能是一種有前途的治療CRC 的藥物［56］。異丙酚是一種常用的靜脈麻醉劑。它可通過下調(diào)STAT3表達(dá)，提高細(xì)胞鐵和ROS水平，抑制GPX4誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞鐵死亡［57］。 阿維醌B（avicequinone B）是一種天然萘醌，從紅樹白骨樹中分離得到具有抗增殖作用的合成前體，它對(duì)HT-29細(xì)胞G2/M阻滯，使CRC細(xì)胞SLC7A11具有低豐度mRNA 的基因表達(dá)，從而推測(cè)其誘導(dǎo)鐵死亡［58］，其可能成為治療CRC的有效藥物。

5 調(diào)控GCH1/BH4代謝影響鐵死亡的抗CRC藥物——GCH1抑制劑

眾所周知，許多癌細(xì)胞在持續(xù)氧化應(yīng)激下可以獲得大量?jī)?nèi)源性抗氧化能力，以抵御細(xì)胞死亡。最近的研究表明，癌細(xì)胞中存在另一種有效的GPX4無關(guān)的抗氧化機(jī)制。GCH1/BH4在鐵死亡誘導(dǎo)過程中防止細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷，它與GPX4氧化還原系統(tǒng)平行［59］。BH4 是一種必需的輔助因子，在許多生理和病理過程中發(fā)揮多重作用，包括氧化應(yīng)激和炎癥的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，BH4 決定了CRC 細(xì)胞對(duì)Erastin誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性。GCH1是BH4的第一個(gè)限速酶，GCH1的抑制降低了BH4，并協(xié)同Erastin 誘導(dǎo)細(xì)胞死亡、增強(qiáng)脂質(zhì)過氧化和亞鐵積累。GCH1 抑制劑和Erastin 在CRC 模型動(dòng)物體內(nèi)聯(lián)合治療可協(xié)同抑制CRC 的腫瘤生長(zhǎng)。研究證實(shí)GCH1/BH4 代謝是CRC 中一種新興的鐵死亡防御機(jī)制。抑制GCH1/BH4代謝通過激活噬鐵蛋白促進(jìn)Erastin 誘導(dǎo)的鐵死亡，表明GCH1 抑制劑聯(lián)合Erastin治療CRC是一種新的治療策略［60］。

6 展 望

CRC 作為胃腸道惡性腫瘤之一，常見的治療手段包括手術(shù)切除、放化療、靶向治療、免疫治療等，但由于一系列表觀遺傳和代謝變化賦予CRC細(xì)胞較高的遷移和侵襲能力，導(dǎo)致CRC 患者易發(fā)生轉(zhuǎn)移。雖然在轉(zhuǎn)移患者的局部治療方面取得了進(jìn)展，如外科轉(zhuǎn)移切除、癌細(xì)胞減滅術(shù)、CRC 的早期篩查等，然而目前大多數(shù)轉(zhuǎn)移性CRC 患者的治療仍然是以5-氟尿嘧啶或卡培他濱的細(xì)胞毒性藥物為基礎(chǔ)［61-62］，且耐藥也是CRC 治療的主要障礙［63］，因此尋找延緩或克服耐藥的策略，對(duì)于改善CRC 患者的預(yù)后是必要的。鐵死亡作為鐵依賴性使癌細(xì)胞更容易發(fā)生鐵催化的脂質(zhì)過氧化，為克服腫瘤中的凋亡抵抗和多藥耐藥提供了一個(gè)新的治療靶點(diǎn)作為凋亡替代策略?？紤]到這些優(yōu)點(diǎn)，無論是單獨(dú)或與其他治療結(jié)合，鐵死亡是一個(gè)非常有前途的抗CRC 策略。更有研究言明，對(duì)鐵死亡的調(diào)節(jié)可能是克服傳統(tǒng)化療、靶向治療和免疫治療耐藥性的有效手段，這些發(fā)現(xiàn)為通過誘導(dǎo)鐵死亡克服癌癥耐藥性開發(fā)新的治療方法提供了希望［64］。

本文綜述了在CRC 中針對(duì)鐵死亡的藥物研究現(xiàn)狀和調(diào)控機(jī)制分析，以期找到治療CRC 的新途徑。除了傳統(tǒng)的治療手段，聚焦新的研究熱點(diǎn)揭示了鐵死亡與化學(xué)材料，特別是納米生物技術(shù)之間的密切關(guān)系，并認(rèn)為納米技術(shù)誘發(fā)的鐵死亡是一種非常有效的抗腫瘤策略，為凋亡抵抗性腫瘤的治療提供了新的方法。該新興領(lǐng)域存在的挑戰(zhàn)和未來的發(fā)展方向，旨在促進(jìn)鐵死亡治療在材料科學(xué)和納米科學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展，豐富抗腫瘤策略［65］。然而，像中草藥提取的活性藥物、小分子藥物離實(shí)際應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走：首先，很難確定鐵死亡誘導(dǎo)劑的逆轉(zhuǎn)耐藥性作用是否僅對(duì)CRC 有特異性效果，還是對(duì)大多數(shù)其他癌癥普遍有效，鑒于不同癌細(xì)胞系對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性差異之大，需要定義一個(gè)最有可能受益于該策略的適當(dāng)目標(biāo)人群，深入了解鐵死亡和耐藥性的機(jī)制將有助于這一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)；其次，鐵死亡與除癌癥以外的多種疾病如退行性疾病和缺血性疾病相關(guān)的病理性細(xì)胞死亡有關(guān)，在避免全身不良反應(yīng)的同時(shí)，開發(fā)誘導(dǎo)CRC 鐵死亡的特異性治療方法將變得尤為重要。

總之，機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存。以鐵死亡為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物在人體內(nèi)是否具有明顯的抗CRC 的作用，還應(yīng)進(jìn)一步得到臨床實(shí)驗(yàn)的證實(shí)。鐵死亡作為抗CRC 治療的一個(gè)有前途的靶點(diǎn)，其臨床應(yīng)用必將給腫瘤患者帶來福音。