黃明珠,王景龍,崔曉萍,肖新春

(1.陜西中醫(yī)藥大學,陜西 咸陽 712046;2.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,陜西 咸陽 712000)

菟絲子是一種傳統(tǒng)的補益肝腎類中藥,具有補益肝腎、固精縮尿、安胎、明目、止瀉之功,臨床廣泛用于治療腎虛不孕、陽痿遺精、脂質(zhì)代謝紊亂、心血管疾病以及骨質(zhì)疏松等病證[1]。藥理研究[2-3]證實,菟絲子藥理作用豐富,能有效調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌激素水平、抑制顆粒細胞凋亡和自噬失衡、抑制氧化應激、改善線粒體功能以及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等。目前,已有較多研究涉及菟絲子的化學成分和藥理作用。筆者將近年來有關菟絲子的藥理研究成果綜述如下。

1 菟絲子的研究概述

菟絲子為旋花科植物菟絲子的干燥成熟種子,作為傳統(tǒng)中藥在臨床應用歷史悠久。其名最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》。《藥性論》認為菟絲子“能治男子女人虛冷,添精益髓,去腰痛膝冷”。《景岳全書·本草正》對于其性味歸經(jīng)亦有描述:“味甘辛,氣微溫。其性能固,入肝脾腎三經(jīng)?！爆F(xiàn)代醫(yī)家在臨證時多應用菟絲子治療肝腎虛弱類疾病滋補肝腎、養(yǎng)血補精[4]。

現(xiàn)代藥理學研究表明,菟絲子包含多種活性成分,如黃酮類、酚酸類、多糖類、生物堿類、甾醇類、氨基酸及微量元素等,其中發(fā)揮擬雌激素作用的物質(zhì)主要為菟絲子總黃酮(total flavonoids from Semen cuscutae,TFSC)[5]、槲皮素、金絲桃苷和山柰酚等,這些可作為質(zhì)量標志物,發(fā)揮調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌、抗炎、增強免疫力以及抑制氧化應激等作用[6]。

2 菟絲子的藥理作用

2.1 調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌激素水平 生殖內(nèi)分泌激素水平與女性的卵巢功能密切相關[7]。喻琴等[2]通過肌肉注射氫化可的松復制腎陽虛大鼠模型,并予以菟絲子治療,發(fā)現(xiàn)菟絲子能顯著提高大鼠的促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)和雌二醇(estradiol,E2)的分泌水平,并不同程度地提高大鼠卵巢中LH受體和FSH受體的基因表達水平。研究證實,TFSC能夠有效降低卵巢功能減退大鼠FSH水平和FSH/LH[8-9],TFSC通過調(diào)節(jié)FSH-環(huán)磷酸腺苷信號軸提高卵巢濕質(zhì)量和卵巢指數(shù)[9]。王永霞等[10]將低、中、高劑量的TFSC分組灌胃治療卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)模型大鼠,發(fā)現(xiàn)TFSC可增加卵巢質(zhì)量及卵泡數(shù)量,上調(diào)雌激素水平,并且發(fā)現(xiàn)相比于模型組和低、中劑量組,高劑量組大鼠的總卵泡和生長卵泡明顯增多,大鼠體質(zhì)量和卵巢指數(shù)顯著提升,這表明隨著TFSC劑量的增加,療效更加明顯,呈現(xiàn)出劑量依賴性。此外,菟絲子通過配伍形成多種核心藥對與經(jīng)典方劑,在卵巢功能減退性疾病的治療中,其配伍使用頻率高居第2位[11]。

2.2 抑制卵巢顆粒細胞(granulosa cells,GCs)凋亡和自噬失衡 GCs作為卵巢的最小功能單位,其過度凋亡可引起卵泡閉鎖過多,導致卵巢功能減退[12]。馬蔚蓉等[3]研究了金絲桃苷對早發(fā)性卵巢功能不全小鼠的治療作用,證實金絲桃苷能有效抑制促凋亡因子Caspase-3和Bax的表達并上調(diào)抗凋亡因子Bcl-2水平,進而抑制GCs凋亡,增加各級卵泡數(shù)量,增強卵巢儲備功能,并推測該機制是通過磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B,PI3K/AKT)抗凋亡途徑來實現(xiàn)的。李錦英等[13]基于網(wǎng)絡藥理學研究菟絲子-枸杞子藥對治療POF的作用機制,發(fā)現(xiàn)藥對的主要活性成分有菟絲子中的黃酮類及醇類,涉及AKT1、腫瘤抑癌基因p53和CASP3等細胞凋亡相關靶點,通過PI3K/AKT和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)等多條通路調(diào)控以上主要靶點可抑制GCs凋亡,延緩POF的進展。激活的微管相關蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3)在自噬相關基因(autophagy-related gene,Atg)3和Atg7泛素化作用下,與自噬體結(jié)合形成LC3-Ⅱ,自噬受體P62為連接LC3-Ⅱ與待降解的泛素化底物的重要蛋白,因此自噬受體P62和自噬因子LC3-Ⅱ水平可作為判斷自噬激活程度的重要指標[14]。金絲桃苷能通過下調(diào)LC3-Ⅱ和P62的水平,減少自噬小體的形成,逆轉(zhuǎn)GCs自噬過度激活的狀態(tài)[15]。

2.3 抑制氧化應激 氧化應激主要由細胞產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species,ROS)過度蓄積所致,與多種常見的疾病關系密切,如糖尿病、癌癥、心腦血管疾病等[16]。研究[17]發(fā)現(xiàn),菟絲子多糖能有效清除羥自由基和超氧陰離子自由基等ROS成分,其清除能力與維生素C接近,并呈現(xiàn)量效關系。李利娟[18]研究發(fā)現(xiàn),TFSC可以通過激活細胞外信息調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)/核因子E2相關因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)-抗氧化反應元件(antioxidant response element,ARE)信號通路,上調(diào)Nrf2、醌氧化還原酶1以及血紅素加氧酶1等抗氧化相關蛋白的表達水平,緩解睪丸的氧化損傷。將菟絲子提取物應用于失眠大鼠模型后發(fā)現(xiàn),菟絲子提取物通過增強超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性并降低脂質(zhì)過氧化物丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量增強大鼠的抗氧化應激能力,顯著改善失眠癥狀[19]。孫晶晶等[20]研究發(fā)現(xiàn),TFSC能降低MDA的含量、提高谷胱甘肽和SOD水平,并下調(diào)凋亡基因Fas與FasL的表達水平,進而治療少弱精子癥。此外,菟絲子常用于治療白癜風,菟絲子的活性成分金絲桃苷可以有效升高黑素細胞線粒體膜電位的氧化應激水平,通過激活AKT并抑制p38磷酸化保護人原代黑素細胞免受氧化損傷[21]。

2.4 改善線粒體功能 線粒體在能量代謝中發(fā)揮了不可替代的作用,線粒體功能活動正常是生命活動有序進行的基礎,線粒體調(diào)控機制異常會導致功能障礙,如三磷酸腺苷合成能力降低、氧化應激以及細胞增殖凋亡穩(wěn)態(tài)失衡等,進而引發(fā)多種疾病[22]。王繼升等[23]發(fā)現(xiàn),菟絲子-枸杞子藥對能有效降低線粒體的膜電位,進而調(diào)節(jié)精原細胞的生精功能。此外,菟絲子水提物能通過線粒體通路抑制叔丁基過氧化氫誘導的MC3T3-E1細胞凋亡[24]。胡小芳[25]研究TFSC抗大鼠心肌梗死的作用機制,發(fā)現(xiàn)其能顯著提升線粒體膜上Na+/K+-ATPase、Mg2+-ATPase、Ca2+-ATPase和Ca2+-Mg2+-ATPase酶活性,維持心肌細胞內(nèi)外離子濃度平衡和細胞膜的穩(wěn)定性,并能增加能量的產(chǎn)出和利用率。

2.5 調(diào)節(jié)免疫功能,抑制炎癥反應 免疫系統(tǒng)是機體的重要組成部分,發(fā)揮著防御、監(jiān)視以及調(diào)控等重要功能,維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。張堃等[26]發(fā)現(xiàn),TFSC通過調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡抑制腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和干擾素-γ的表達,并上調(diào)白細胞介素(interleukin,IL)-4和IL-10水平,進而恢復先兆流產(chǎn)大鼠的免疫功能。黃長盛等[27]發(fā)現(xiàn),菟絲子總提物以及菟絲子多糖能有效糾正妊娠期糖尿病大鼠Th1/Th2炎癥因子的失衡,抑制促炎因子TNF-α的分泌,上調(diào)抗炎因子IL-10的水平,從而改善妊娠結(jié)局。雷偉等[28]發(fā)現(xiàn),菟絲子水提物可降低TNF-α和IL-1β含量,并上調(diào)IL-10水平,從而改善炎癥反應,緩解大鼠腹瀉癥狀。在一定濃度范圍內(nèi),菟絲子多酚能促進自然殺傷細胞的增殖并增強其功能,進而有效調(diào)節(jié)適應性免疫[29]。菟絲子生品、鹽炙品的黃酮提取物和多糖提取物能提高大鼠巨噬細胞吞噬能力,降低外周白細胞數(shù)量,降低T淋巴細胞中CD3+、CD8+T細胞比例,提高(CD3++CD4+)/(CD3++CD8+)比值,顯著降低免疫球蛋白M和免疫球蛋白G水平,說明菟絲子具有很好的免疫調(diào)節(jié)作用[30]。

2.6 降低胰島素抵抗(insulin resistance,IR) IR主要表現(xiàn)為靶組織對胰島素的敏感性降低,胰島素正常生理效應的發(fā)揮受到限制,進而引發(fā)糖脂代謝紊亂[31]。歐余航等[32]通過網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn),菟絲子通過多成分、多靶點以及多途徑調(diào)控多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)伴IR,推測其主要藥效物質(zhì)是槲皮素、山柰酚以及金絲桃苷等,涉及多條信號通路,如PI3K-AKT和JAK/STAT信號通路等。趙千影等[33]應用TFSC治療PCOS模型大鼠,發(fā)現(xiàn)TFSC能降低TSH和LH水平,升高FSH和E2水平及排卵率,同時顯著下調(diào)血清空腹胰島素水平和IR指數(shù),表明TFSC可改善PCOS大鼠IR,推測其作用機制可能與抑制MAPK/ERK通路有關。

2.7 改善認知功能,提高學習能力 菟絲子在改善認知功能,恢復受損記憶方面發(fā)揮作用。趙倩等[34]發(fā)現(xiàn),菟絲子不僅能促進PI3K、p-AKT及糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β)的表達,還可降低Tau蛋白的表達及其磷酸化水平,上調(diào)突觸相關蛋白和抗凋亡蛋白的水平,增加阿爾茨海默病模型大鼠海馬樹突的復雜性,恢復神經(jīng)元功能,改善認知功能障礙。此外,菟絲子對于GSK-3β的磷酸化亦有抑制作用,加之通過抑制活化的Caspase-3表達,延緩小鼠海馬中突觸功能的退化,有效緩解記憶損傷[35]。劉海云等[36]發(fā)現(xiàn),菟絲子提取物能顯著升高血清5-羥色胺含量,降低多巴胺水平,在明顯改善失眠的同時提升學習記憶能力。

3 展望

綜上所述,菟絲子是治療生殖系統(tǒng)疾病的核心藥物之一。菟絲子的活性成分,如TFSC和金絲桃苷,具有調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌激素水平,抑制GCs凋亡與自噬失衡,抗氧化應激,改善線粒體功能,降低IR以及改善認知功能等作用,參與調(diào)節(jié)性腺激素、Caspases死亡蛋白酶家族、Bcl-2家族以及相關信號通路,可以多成分、多途徑、多靶點發(fā)揮防治疾病的作用。隨著科學技術的發(fā)展以及對中藥的深入挖掘,菟絲子的藥理作用也得到了拓展,但目前菟絲子治療疾病的作用機制研究多停留在動物實驗階段,相關臨床試驗較少;并且有效成分及藥理機制研究多集中于菟絲子黃酮類成分,缺乏對菟絲子其他活性成分的研究。