摘要：目的 為耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（CRKP）感染患兒的治療提供經驗參考。方法 臨床藥師參與1例CRKP肺部、血流感染患兒的抗感染治療過程。通過查閱文獻，結合患兒具體情況及抗菌藥物的PK/PD協助醫(yī)師制定個體化給藥方案。結果 參考藥師建議，予以替加環(huán)素聯合美羅培南治療后，患兒感染得到有效控制，未出現藥物相關不良反應。結論 本次治療，臨床藥師協助醫(yī)師進行用藥方案調整，改善了治療效果，對于CRKP感染嚴重的8歲以上患兒，可考慮采用替加環(huán)素聯合美羅培南的治療。

關鍵詞：耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌；兒童；替加環(huán)素；美羅培南；延長輸注時間；聯合用藥

中圖分類號：R978.1 " " " " 文獻標志碼：A " " " " 文章編號：1001-8751（2024）03-0191-04

Clinical Pharmacist’s Participation in the Treatment of a Child with Carbapenem Resistant Klebsiella pneumoniae Infection

Feng Ya-nan， " Tan Yao-yue，Han Qian，Mu Ming

（Department of Clinical Pharmacy， Dazhou Central Hospital， " Dazhou "Sichuan " 635000）

Abstract：Objective To provide experience reference for the treatment of children with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae（CRKP） infection. Methods The clinical pharmacist participated in the anti-infective treatment of a child with CRKP lung and bloodstream infection. The clinical pharmacist worked with the physician to create customized medication delivery strategies by analyzing the literature， taking into account the unique characteristics of the children， and considering the PK/PD of antibiotics. Results The physician adopted the pharmacist’s suggestion and treated the child with tigecycline combined with meropenem. The infection of the child was effectively controlled， and there were no drug-related adverse reactions.Conlusion It is of great significance for clinical treatment for clinical pharmacists to assist physicians in adjusting and optimizing medication regimens. "Meropenem plus tigecycline may be used to treat severe CRKP infection in children older than 8 years old.

Key words： carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae；children；tigecycline；meropenem；extend infusion time；drug combination

2017年WHO發(fā)表聲明，耐碳青霉烯腸桿菌目細菌（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）已經成為全球關注的公共衛(wèi)生問題。我國耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌（Carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）檢出率逐年上升，研究報道2019年全國兒童醫(yī)院、三級醫(yī)院及二級醫(yī)院CRKP檢出率分別為14.0%、11.6% 和5.5%，兒童檢出率明顯高于成人[1]。在兒童中，CRKP血流感染的死亡率高達52.0%[2]。目前兒童CRKP感染治療經驗有限，本文通過分析臨床藥師參與的1例CRKP致肺部、血流感染患兒抗感染治療經過，學習治療此類感染的工作思路并為臨床提供經驗參考。

1 病史摘要

患兒，男，14歲，176 cm，52 kg，身體質量指數（BMI）16.78 kg/m2，主因“三腦室、側腦室腫瘤術后1月余，肺部感染加重半月”入院?；純海?021年8月1日，因“意識障礙數小時于外院急診科就診，完善相關檢查（具體不詳）”，在全麻下行“三腦室、側腦室巨大占位切除術+開顱減壓術+腦脊液漏修補術”，術后病理是：“三腦室占位”畸胎瘤（含不成熟軟骨成分）合并混合性生殖細胞腫瘤（生殖細胞瘤+卵黃囊瘤+絨癌），術后恢復，可于2021年9月1日行康復治療，康復住院期間患兒反復高熱，痰培養(yǎng)提示：耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌感染（CRAB，對替加環(huán)素敏感和頭孢哌酮/舒巴坦耐藥），予以頭孢哌酮/舒巴坦 3 g ivgtt q8 h 抗感染治療后體溫恢復正常，2021年9月18日胸部CT報告：雙肺紋理增多，右肺上葉后段和下葉感染，右肺下葉部分肺組織實變和不張?，F為進一步治療，2021年9月20日再次急診入院，現患者生命體征平穩(wěn)，意識清醒，氣管呈切開狀態(tài)，大小便正常，體重無明顯變化，既往無特殊或無食物和藥物過敏史。

體格檢查報告：體溫（T）為36.5 ℃，脈搏頻率（P）為142 次/分，呼吸頻率（R）為18 次/分，血壓（BP）為107/54 mmHg。頭枕部可見手術疤痕，長約10 cm，愈合良好；雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音，余無特殊。

入院診斷結果：（1）第三腦室、側腦室畸胎瘤合并混合性生殖細胞瘤術后；（2）細菌性肺炎，CRAB感染。

治療經過：（1）入院d1患兒生命體征平穩(wěn)，查血常規(guī)：白細胞10.59×109/L，中性粒細胞比例60.5%；超敏C-反應蛋白（CRP） 3.7 mg/L；降鈣素原（PCT） 0.16 ng/mL；考慮CRAB定植可能，完善痰培養(yǎng)，繼續(xù)予以頭孢哌酮/舒巴坦3 g ivgtt q8 h抗感染治療；（2）入院d3痰培養(yǎng)報告顯示：確定肺炎克雷伯菌（第三代頭孢菌素類、喹諾酮類和氨基糖苷類藥物敏感），繼續(xù)原方案抗感染治療，復查血常規(guī)、CRP、PCT等感染指標無明顯異常，于d5進行順鉑+依托泊苷兩藥組成的聯合化療（EP）方案：依托泊苷150 mg ivgtt d1～d3+順鉑30 mg ivgtt d1～d3；（3）入院d8患者低熱，體溫波動在37.2～37.5 ℃，血常規(guī)報告：白細胞3.2×109/L，中性粒細胞比例60.5%；超敏CRP 44.64 mg/L；PCT8.18 ng/mL；復查胸部CT顯示：雙肺散在多發(fā)結節(jié)及斑片模糊影，考慮感染所致。注射人粒細胞刺激因子（升白治療），完善肺泡灌洗液培養(yǎng)和血培養(yǎng)?；純喊l(fā)熱無明顯改善；（4）入院d11最高體溫38 ℃，PCT75.59 ng/mL，痰培養(yǎng)和血培養(yǎng)報告：CRKP[A類絲氨酸碳青霉烯酶陽性，亞胺培南和美羅培南耐藥，最小抑菌濃度（MIC）＞8 mg/L，氨曲南耐藥，左氧氟沙星耐藥，頭孢他啶/阿維巴坦敏感，替加環(huán)素敏感，多黏菌素B敏感]，查患兒肝腎功能未見異常，遂調整抗感染治療方案為：替加環(huán)素50 mg ivgtt q12 h（首劑加倍）+美羅培南2g ivgtt q8h（延長輸注時間為3 h），患兒未再發(fā)熱，PCT逐漸降低；（5）入院d15痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)報告：CRKP感染（藥敏同前），復查PCT 1.16 ng/mL，入院d18血培養(yǎng)顯示轉陰，復查PCT、血常規(guī)和CRP均無明顯異常，繼續(xù)治療10 d后，考慮療程完成，檢查患兒身體一般情況良好，同意辦理出院。

2 分析與討論

2.1 初始抗感染治療方案分析

鮑曼不動桿菌是條件致病菌，廣泛分布于醫(yī)院環(huán)境，易在住院患者皮膚、結膜、口腔、呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等部位定植[3]。而臨床上很多感染發(fā)生在有定植的情況下，因此鮑曼不動桿菌為定植或者致病往往很難區(qū)分。耐藥鮑曼不動桿菌定植或感染的獨立危險因素包括[4]：MRSA定植史；曾接受過β-內酰胺類（尤其碳青霉烯類）或氟喹諾酮類藥物；長期臥床；當前或既往入住ICU；安置有中心靜脈導管；近期手術；機械通氣；血液透析；惡性腫瘤。本例患者存在耐藥鮑曼不動桿菌定植或感染的高風險，且院外有高熱，肺部影像學改變，但在使用頭孢哌酮/舒巴坦（CRAB藥敏結果顯示耐藥）后，未再發(fā)熱，感染指標趨于好轉，CRAB感染無法解釋，考慮致病菌為對頭孢哌酮/舒巴坦敏感的其他菌株。因此在入院病原菌不明而頭孢哌酮/舒巴坦院外治療有效的情況下，繼續(xù)延用原治療方案對該患者是安全且適宜。

2.2 常用CRE感染治療藥物在兒童的應用

臨床常用美羅培南、多黏菌素B、替加環(huán)素和頭孢他啶/阿維巴坦作為抗CRE感染治療藥物。（1）美羅培南在兒童CRE感染治療中應用有一定要求，如國內批準碳青霉烯類藥物用于3個月以上兒童的治療。Ciess等[5]研究發(fā)現在MIC＞4 mg/L的CRE嚴重感染患兒中，美羅培南很難達到有效的血藥濃度，當嚴重感染或耐藥程度高時，推薦聯合用藥。（2）多黏菌素B國內僅批準用于18歲以上成人，國外FDA批準可用于3月以上兒童的治療，因為其通過非腎途徑排泄，故不推薦用于尿路感染。有研究報道多黏菌素B在兒童CRE感染臨床治愈率通常gt;70%，而兒童腎毒性的發(fā)生率＜20%[6]。（3）替加環(huán)素由于在嬰幼兒牙齒發(fā)育期間（妊娠后半期、 嬰兒期以及8歲以下兒童期）會造成牙齒永久性變色（四環(huán)素牙），國內僅批準用于8歲以上兒童，其組織分布濃度高，血藥濃度低，因此不推薦用于血流感染。有研究報道在8歲以下兒童重癥感染中當其他抗菌藥物耐藥或無效時，當選擇使用替加環(huán)素時，其臨床有效率為68.0%，不良反應與成人類似[7]。（4）頭孢他啶/阿維巴坦作為新型β-內酰胺酶抑制劑復合制劑，我國批準用于18歲以上成人患者，FDA批準用于3月以上兒童，阿維巴坦可抑制大多數的肺炎克雷伯菌產生的碳青霉烯酶（KPC酶）、 D類碳青霉烯酶（OXA-48酶）、超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）及頭孢菌素酶（AmpC酶），但對金屬酶（MBL）無抑制作用。Iosifidis等[8]研究報道，頭孢他啶/阿維巴坦治療小于5歲的CRKP血流、中樞及尿路感染的患者具有良好的臨床療效，且無嚴重不良事件。

2.3 患兒CRKP治療分析

患兒入院d5進行化療，引起骨髓抑制，入院d8，查PCT明顯增高，CT顯示肺部多發(fā)感染。入院d11最高體溫38 ℃，復查PCT 75.59 ng/mL，血培養(yǎng)、肺泡灌洗培養(yǎng)均提示：CRKP（A類碳青霉烯酶陽性）。我國CRE感染主要以產KPC酶和新德里金屬-β-內酰胺酶（NDM酶）為主，部分產金屬β-內酰胺酶（IMP酶）。CRE的不同菌株其產酶方式也有不同特點，如肺炎克雷伯菌以產KPC酶（77.1％）為主[9]。推測本次患者為產KPC酶的CRKP致血流及肺部感染?！?020 IDSA耐藥革蘭陰性菌感染的治療指南》[10]推薦首選新型酶抑制劑復合制劑頭孢他啶/阿維巴坦、美羅培南/Vaborbactam或亞胺培南＼西司他?。躌elebactam治療泌尿道外產KPC酶的CRE感染。建議避免使用替加環(huán)素或依拉環(huán)素來治療除腹腔內感染以外的大多數CRE感染，因為這些藥物在給藥后實現快速的組織分布，導致尿液中的濃度和血液濃度有限。觀察性和隨機對照試驗數據表明，與對照藥相比，基于多黏菌素的治療方案會增加死亡率和過度的腎毒性，指南建議避免使用多黏菌素B和黏菌素來治療CRE引起的感染，黏菌素僅視為單純性CRE膀胱炎的最后治療手段。當已證實CRE對新型酶抑制劑復合制劑敏感時，根據現有的結果數據、臨床經驗與氨基糖苷類、氟喹諾酮類和多黏菌素相關的已知毒性，不建議對CRE感染進行聯合治療。由于中國批準的新型酶抑制劑復合制劑僅有頭孢他啶/阿維巴坦，我國《血液腫瘤患者碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細菌（CRE）感染的診治與防控中國專家共識（2020年版）》[11]基于不同感染部位和不同碳青霉烯類藥物耐藥的腸桿菌目細菌（CRE）表型的目標治療推薦：對于非產金屬酶的CRE感染，導致的原發(fā)血流感染及肺部感染建議首選頭孢他啶/阿維巴坦治療，可選替加環(huán)素聯合多黏菌素B治療，當碳青霉烯類藥物MIC≤8 mg/L時，可選用碳青霉烯聯合替加環(huán)素或多黏菌素B。結合分析本次感染患兒的情況，確定是產KPC酶的CRKP的血流及肺部感染，考慮替加環(huán)素不單用于血流感染，且碳青霉烯類藥物MIC＞8 mg/L，藥師建議首選頭孢他啶/阿維巴坦治療，備選多黏菌素B聯合替加環(huán)素的治療方案。但醫(yī)師考慮醫(yī)院目前無頭孢他啶/阿維巴坦制劑，且頭孢他啶/阿維巴坦和多黏菌素B對于14歲兒童治療為超說明書用藥（國內僅批準18歲以上成人患者使用），兩藥均存在較大使用風險。藥師查閱相關文獻，國外一項多中心回顧性研究發(fā)現，產KPC酶CRKP血流感染患者，在碳青霉烯類藥物MIC≥16 mg/L時，聯用美羅培南30 d存活率仍有獲益（64.7% vs 58.3%）[12]。國內也有研究報道美羅培南單藥治療新生兒感染CRKP敗血癥的有效率為48.1%[13]。碳青霉烯類為時間依賴型抗菌藥物，常以給藥間隔內游離血藥濃度超過致病菌最小抑菌濃度時間（Tgt;MIC）作為其藥動/藥效學（PK/PD）參數，當%Tgt;MIC（即游離血藥濃度達到或超過MIC持續(xù)時間占兩次給藥間期的百分比）超過40%時，殺菌效果最佳[14]。因此在合并嚴重并發(fā)癥或耐藥程度高時，更推薦通過碳青霉烯延長輸注時間提高游離血藥濃度超過MIC時間及聯合用藥以獲取更好的臨床治療效果。綜合以上分析，藥師最終建議可選用替加環(huán)素（50 mg ivgtt q12 h，首劑加倍）聯合美羅培南（2 g ivgtt q8 h，延長滴注時間至3 h）方案，注意密切評估療效，并在療效不佳時及時更換其他更有循證醫(yī)學證據的方案。采納藥師建議，患兒使用美羅培南聯合替加環(huán)素治療后逐漸好轉出院，用藥期間未監(jiān)護到藥物相關不良反應。

3 總結與體會

兒童因免疫力功能相對低下，為各種耐藥細菌的高危易感人群，其可用抗菌藥物品種受限，本次治療患兒由于存在超說明書用藥風險。在制定具體用藥方案時，不僅需要權衡治療藥物給患兒帶來的獲益與風險，還需要關注藥物在特殊人群中劑量的選擇。本例患者為CRKP所致血流及肺部感染的14歲兒童，藥師通過查閱相關文獻，結合藥敏及PK/PD理論，協助醫(yī)師制定了針對該患兒的個體化抗感染治療方案，最終確?；純焊腥竞棉D出院，促進了抗菌藥物的合理使用，可為臨床提供經驗參考。

參 考 文 獻

全國細菌耐藥監(jiān)測網. 2014—2019年耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌流行病學變遷[J]. 中國感染控制雜志， 2021， "20（2）： 175-179.

Nabarro L E B， Shankar C， Pragasam A K， et al. Clinical and bacterial risk factors for mortality in children with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae bloodstream infections in India [J]. Pediatr Infect Dis J， 2017， 36（6）： "e161-e166

Munoz Price L S， Robert A W. Acinetobacter infection[J]. N Engl J Med， 2008， 358（12）： 1271-1281．

Tacconelli E， Cataldo M A， De Pascale G， et al. Prediction models to identify hospitalized patients at risk of being colonized or infected with multidrug-resistant Acinetobacter baumannii calcoaceticus complex[J]. J Antimicrob Chemother， 2008， 62（5）： 1130-1137.

Cies J J， Moore W S， Enache A， et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamic target attainment of meropenem in critically Ill young children[J]. J Pediatr Pharmacol Ther， "2017， 22：276–285.

Karaaslan A， ?a?an E， Kadayifci E K， et al. Intravenous colistin use for multidrug-resistant gram-negative infections in pediatric patients [J]. Balkan Med J， 2016， 33（6）： 627-632.

桂明珠， 王俊芳， 李志玲， 等. 某兒童醫(yī)院應用替加環(huán)素治療8歲以下兒童重癥感染50例分析[J].兒科藥學雜志， 2019， 25（11）：20-23.

Iosifidis E， Chorafa E， Agakidou E， et al. Use of ceftazidime-avibactam for the treatment of extensively drug-resistant or pan drug- resistant Klebsiella pneumoniae in neonates and children＜5 years of age [J]. Pediatr Infect Dis J， 2019， 38（8） ： 812-815．

Wang Q， Wang X， Wang J， et al. Phenotypic and genotypic characterization of carbapenem- resistant Enterobacteriaceae： Data from a longitudinal large-scale CRE study in China（2012-2016）[J]. Clin Infect Dis， 2018， "67（suppl_2）： S196-S205.

Tamma P D， Aitken S L， Bonomo R A， et al. Infectious diseases society of america antimicrobial resistant Treatment guidance： Gram-negative bacterial infections[J/OL]. Clinical Infectious Diseases， 2020， [2023-06-06]. https：//www.idsociety.org/globalassets/idsa/practice-guidelines/amr-guidance/idsa-amr-guidance.pdf.

中華醫(yī)學會血液學分會， 中國醫(yī)師協會血液科醫(yī)師分會. 血液腫瘤患者碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細菌（CRE）感染的診治與防控中國專家共識（2020年版）[J]. 中華血液學雜志， 2020，41（11）：881-889.

Leone M， Perrin A S， Granier I， et al. A randomized trial of catheter change and short course of antibiotics for asymptomatic bacteriuria in catheterized ICU patients[J]. Intensive Care Med， 2007， 33（4）： 726-729.

王俊芳， 龔小慧， 裘剛， 等. 美羅培南治療新生兒耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌敗血癥27例分析 [J]. 第二軍醫(yī)大學學報， 2019， "40（7）： 812-815.

Drusano G L. Antimicrobial pharmacodynamics： critical interactions of ‘bug and drug’[J]. Nat Rev Microbiol， 2004， 2（4）： 289-300.