摘要：目的 基于文獻(xiàn)計量學(xué)分析2018至2023年系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）合并妊娠的相關(guān)文獻(xiàn)，探索該領(lǐng)域的研究熱點，為未來研究提供潛在的方向。方法 選取PubMed、Web of Science、Embase數(shù)據(jù)庫，檢索2018年1月1日至2023年12月31日發(fā)表的SLE合并妊娠相關(guān)研究文獻(xiàn)，采用VOSviewer軟件對選取文獻(xiàn)的高頻關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化分析。結(jié)果 共納入266篇文獻(xiàn)，其中高頻關(guān)鍵詞25個。文獻(xiàn)計量學(xué)分析顯示，目前SLE合并妊娠相關(guān)研究主要集中在母體合并癥、母嬰結(jié)局及藥物應(yīng)用等方面，預(yù)測因素、自身免疫、免疫治療及子代遠(yuǎn)期結(jié)局方面研究較少。結(jié)論 母體合并癥、母嬰結(jié)局及藥物應(yīng)用是目前SLE合并妊娠的熱點研究內(nèi)容，而預(yù)測因素、自身免疫、免疫治療及子代遠(yuǎn)期結(jié)局等方面或可成為未來的研究方向。

關(guān)鍵詞：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；妊娠；關(guān)鍵詞；文獻(xiàn)計量學(xué)

中圖分類號： R173" 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A" 文章編號：1000-503X（2024）05-0685-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15955

Research Hotspots on Systemic Lupus Erythematosus in Pregnancy Based on Bibliometrics

SHAO Shuming，ZHANG Yimin，ZHANG Xiaorui，LIU Jie，ZENG Chaomei，QIN Jiong

Department of Pediatrics，Peking University People’s Hospital，Beijing 100044，China

Corresponding author：ZHANG Xiaorui Tel：010-88324188，E-mail：icy.zhang@163.com

ABSTRACT：Objective To explore the research hotspots on systemic lupus erythematosus （SLE） in pregnancy based on the bibliometric analysis of the related articles published from 2018 to 2023 and provide directions for the future research in this field.Methods PubMed，Web of Science，and Embase were searched for the articles on SLE in pregnancy that were published from January "018 to December 3 023.VOSviewer was used to visualize the high-frequency keywords in the selected articles.Results A total of 266 articles were selected，from which 25 high-frequency keywords were extracted.The bibliometric analysis showed that the available studies about SLE in pregnancy mainly focused on maternal complications，maternal and fetal outcomes，and medications.The studies were limited regarding the predictors，autoimmunity，immunotherapy，and long-term outcomes of offspring.Conclusion Maternal complications，maternal and fetal outcomes，and medications are currently hotspots in the research on SLE in pregnancy，while predictors，autoimmunity，immunotherapy，and long-term outcomes of offspring may become future research directions.

Key words：systemic lupus erythematosus；pregnancy；keyword；bibliometrics

Acta Acad Med Sin，2024，46（5）：685-691

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種慢性自身免疫性疾病，常累及多臟器和多系統(tǒng)，以育齡期女性最常見。SLE患者的生育能力與普通人群相似，盡管隨著疾病診療和多學(xué)科協(xié)同管理水平的不斷提高，SLE患者的妊娠結(jié)局不斷改善［1］，但與普通人群相比，SLE患者的妊娠仍處于高危狀態(tài)，可能導(dǎo)致子癇前期、妊娠丟失、早產(chǎn)、轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室等母嬰不良結(jié)局的發(fā)生率增加［2］。因此，SLE合并妊娠的母嬰結(jié)局是產(chǎn)科及兒科醫(yī)師關(guān)注的焦點。近年來，文獻(xiàn)計量學(xué)分析在醫(yī)學(xué)研究的多個領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，如青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸、急性呼吸窘迫綜合征、小耳畸形等［3-5］，其可以幫助科研人員更直觀地管理知識，并將知識結(jié)構(gòu)可視化。關(guān)鍵詞是從文章中提取的反映文章主要觀點的單詞或短語，可以體現(xiàn)特定研究領(lǐng)域的方向，其變化也能揭示該領(lǐng)域的發(fā)展趨勢［3］。VOSviewer是一款基于Java平臺的文獻(xiàn)計量分析軟件，能夠生成關(guān)鍵詞等相關(guān)可視化圖形，其分析結(jié)果以網(wǎng)絡(luò)視圖、覆蓋視圖等形式呈現(xiàn)。目前關(guān)于SLE合并妊娠的文獻(xiàn)計量學(xué)研究較少。因此，本研究對2018至2023年SLE合并妊娠的相關(guān)研究進(jìn)行文獻(xiàn)計量學(xué)分析，探索該領(lǐng)域的現(xiàn)狀及研究熱點，為未來研究提供可能的方向。

1 資料和方法

1.1 資料來源

選取PubMed、Web of Science、Embase數(shù)據(jù)庫，檢索2018年1月1日至2023年12月31日發(fā)表的SLE合并妊娠研究文獻(xiàn)，PubMed檢索策略：（“systemic lupus erythematosus”［TIAB］OR “l(fā)upus erythematosus，systemic”［Mesh］） AND （“pregnancy”［TIAB］OR “pregnancy”［Mesh］）；Web of Science檢索策略：TS=（“disseminated lupus”O(jiān)R “disseminated lupus erythematodes” OR “disseminated lupus erythematosis” OR “disseminated lupus erythematosus” OR “erythematodes visceralis” OR “l(fā)upovisceritis” OR “l(fā)upus erythematodes disseminatus” OR “l(fā)upus erythematosus disseminatus” OR “l(fā)upus erythematosus visceralis” OR “l(fā)upus erythematosus，systemic” OR “Osler Libman Sacks disease” OR “systemic LE” OR “systemic lupus” OR “systemic lupus erythematodes” OR “systemic lupus erythematosis” OR “systemic lupus erythematous” OR “systemic lupus erythematosus”） AND TS=（pregnancy OR pregnancies OR gestational）；Embase檢索策略：（systemic lupus erythematosus：ti，ab OR systemic lupus erythematosus/exp） AND （pregnancy：ti，ab OR pregnancy/exp）。排除重復(fù)文獻(xiàn)、會議文獻(xiàn)、非SLE合并妊娠文獻(xiàn)、綜述及Meta分析、非英語文獻(xiàn)、無關(guān)鍵詞文獻(xiàn)。

1.2 方法

對選取文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞進(jìn)行整理，將不同文獻(xiàn)中具有相同含義的關(guān)鍵詞規(guī)范合并為1個關(guān)鍵詞，如將“SLE”“systemic lupus erythematosus（SLE）”“l(fā)upus erythematosus，systemic”等替換為“systemic lupus erythematosus”。采用EndNote X9對提取的關(guān)鍵詞進(jìn)行統(tǒng)計，記錄各關(guān)鍵詞的出現(xiàn)頻次。根據(jù)Donohue提出的高頻及低頻詞界分公式T＝（1+ 1+8×I）/2進(jìn)行計算［6］，其中，T代表關(guān)鍵詞詞頻，I代表詞頻為１的關(guān)鍵詞數(shù)量。采用VOSviewer 1.6.17軟件對選取的高頻關(guān)鍵詞進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，生成可視化圖形，功能參數(shù)：形象化規(guī)模=1.6，標(biāo)簽尺寸=0.5，線條尺寸=0.8。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及高頻關(guān)鍵詞分析

通過檢索獲得文獻(xiàn)5097篇，其中PubMed、Web of Science、Embase數(shù)據(jù)庫分別為856、1858和2383篇。排除重復(fù)文獻(xiàn)2022篇、會議文獻(xiàn)965篇、非SLE合并妊娠文獻(xiàn)1603篇、綜述及Meta分析106篇、非英語文獻(xiàn)38篇、無關(guān)鍵詞文獻(xiàn)97篇，最終納入266篇文獻(xiàn)。266篇文獻(xiàn)中詞頻為１（I＝1）的關(guān)鍵詞共251個，經(jīng)計算T＝22.9 以T≥23為高頻關(guān)鍵詞，得到SLE、妊娠、狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）、妊娠結(jié)局、子癇前期、早產(chǎn)、抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）7個關(guān)鍵詞，累計出現(xiàn)594次，但這7個高頻關(guān)鍵詞及其之間的相互關(guān)系并不能全面展現(xiàn)近6年SLE合并妊娠研究的整體情況，故選取T≥6作為高頻關(guān)鍵詞進(jìn)行研究，篩選相關(guān)高頻關(guān)鍵詞共25個（表1）。

2.2 關(guān)鍵詞網(wǎng)絡(luò)視圖分析

網(wǎng)絡(luò)視圖顯示SLE節(jié)點最大，其次為妊娠，兩者之間的關(guān)聯(lián)最為緊密，為核心關(guān)鍵詞；LN、APS、子癇前期、早產(chǎn)等節(jié)點也較大，與核心關(guān)鍵詞的連線較粗、距離較近；母體結(jié)局、不良妊娠結(jié)局、羥氯喹等雖靠近外圍，但節(jié)點也較大；而糖皮質(zhì)激素、自身免疫、貝利尤單抗、新生兒狼瘡等節(jié)點小，與核心關(guān)鍵詞的距離遠(yuǎn)且連線細(xì)（圖1）。

2.3 關(guān)鍵詞覆蓋視圖分析

在覆蓋視圖中，節(jié)點的顏色代表關(guān)鍵詞的平均出版年份，顏色越偏黃，表示近期的研究越多。糖皮質(zhì)激素、預(yù)測因素、自身免疫、貝利尤單抗等關(guān)鍵詞節(jié)點顏色偏黃，反映了這些領(lǐng)域近期研究的活躍度和關(guān)注度較高（圖2）。

3 討論

SLE是一種慢性自身免疫性結(jié)締組織病，病程遷延反復(fù)，對患者生活質(zhì)量影響較大［7-9］。盡管近年來疾病監(jiān)測和治療水平已有明顯提高，但SLE患者仍面臨較高的妊娠并發(fā)癥風(fēng)險［ 10］。文獻(xiàn)計量學(xué)是近年來新興的分析某領(lǐng)域熱點的研究方法，其結(jié)果以網(wǎng)絡(luò)視圖、覆蓋視圖等呈現(xiàn)，可以反映某一特定領(lǐng)域的研究趨勢。網(wǎng)絡(luò)視圖中不同的節(jié)點代表不同的元素，節(jié)點越大代表出現(xiàn)頻率越高；節(jié)點之間的距離越近、連線越粗，則表示相互關(guān)系越緊密［11］。而覆蓋視圖可以展現(xiàn)研究主題隨時間的動態(tài)變化［4］。本研究采用文獻(xiàn)計量學(xué)方法，對2018至2023年國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于SLE合并妊娠的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行深入分析，結(jié)果顯示SLE合并妊娠的研究內(nèi)容主要集中在母體合并癥、母嬰結(jié)局及藥物應(yīng)用等方面。并且現(xiàn)有文獻(xiàn)在預(yù)測因素、自身免疫、貝利尤單抗等免疫治療及子代遠(yuǎn)期結(jié)局方面涉及較少，可能成為未來的研究方向。

本研究中，在母體相關(guān)合并癥方面，LN節(jié)點是除核心關(guān)鍵詞以外，網(wǎng)絡(luò)視圖中較大的節(jié)點，并且與核心關(guān)鍵詞的連線粗、距離近，關(guān)系相對緊密，提示其為目前的研究熱點。研究發(fā)現(xiàn)約60%的SLE患者合并LN，通常需要使用大劑量糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑，且LN在SLE所有合并癥中發(fā)病率和死亡率均最高［12］。SLE妊娠患者若處于疾病活動期，LN發(fā)病率將顯著上升［1］；而患者既往的LN病史與妊娠期SLE疾病活動亦存在顯著相關(guān)性［13］。母體合并LN時可出現(xiàn)高血壓、內(nèi)皮功能障礙，并需要使用大劑量糖皮質(zhì)激素治療，這些因素導(dǎo)致胎盤血管功能障礙、胎盤血流量減少，進(jìn)而增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險［14］。此外，APS節(jié)點亦較大，且與核心關(guān)鍵詞距離較近，表明目前有較多研究。APS是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，好發(fā)于育齡期女性，主要表現(xiàn)為動靜脈血栓形成、反復(fù)流產(chǎn)以及抗磷脂抗體陽性［15］。APS患病率約為5/10萬，20%～35%的SLE患者合并APS［16］。SLE合并APS妊娠患者可引起胎盤血栓形成，從而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。多中心前瞻性隊列研究顯示，SLE伴抗磷脂抗體陽性患者妊娠丟失、子癇前期、小于胎齡兒等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率可達(dá)43.8%，遠(yuǎn)超不伴抗磷脂抗體陽性的SLE患者（15.4%）［17］。2023年美國母胎醫(yī)學(xué)會咨詢系列指南建議，對于既往沒有發(fā)生血栓且符合產(chǎn)科APS診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，聯(lián)合使用預(yù)防性普通肝素或低分子肝素及低劑量阿司匹林進(jìn)行治療［18］，以期獲得更佳的母嬰結(jié)局。

針對母嬰結(jié)局的研究方面，母體結(jié)局中子癇前期節(jié)點雖然靠近網(wǎng)絡(luò)視圖外圍，但與LN節(jié)點大小相近，且與核心關(guān)鍵詞的連線較粗，也是目前SLE患者妊娠期合并癥的研究熱點之一。子癇前期是導(dǎo)致產(chǎn)婦圍產(chǎn)期死亡的主要原因之一，影響2%～5%的妊娠女性，并可導(dǎo)致早產(chǎn)兒、極低出生體重兒、死產(chǎn)和新生兒死亡等的發(fā)生［19］。SLE患者由于存在氧化應(yīng)激，可誘發(fā)慢性內(nèi)皮功能障礙，并可使胎盤過度釋放抗血管生成因子，從而影響血管生成，進(jìn)一步誘發(fā)胎盤內(nèi)皮功能障礙以及胎盤灌注不良，導(dǎo)致子癇前期發(fā)生風(fēng)險明顯增加［9，19］。由于子癇前期與不良妊娠結(jié)局相關(guān)，因此SLE患者應(yīng)密切監(jiān)測妊娠期血壓變化情況，并及時干預(yù)及治療。在嬰兒結(jié)局中，詞頻出現(xiàn)最高的是早產(chǎn)。早產(chǎn)兒由于各器官、系統(tǒng)發(fā)育不成熟，易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，是新生兒入院及死亡的主要原因，并可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育后遺癥，影響嬰兒遠(yuǎn)期的生活質(zhì)量。盡管近年來對SLE患者的診治水平不斷提高，但相對于普通人群，SLE妊娠患者早產(chǎn)的發(fā)生率仍然明顯增高［20］。一項基于以色列人群的隊列研究結(jié)果顯示，SLE合并妊娠患者早產(chǎn)發(fā)生率為28.0%，明顯高于普通人群（6.9%），其中母親患SLE是子代早產(chǎn)的獨立危險因素［21］。Rezaieyazdi等［22］研究指出妊娠期疾病活動的SLE患者子代出生胎齡為（35.2±2.1）周，明顯低于無疾病活動的SLE患者［（37.4±1.5）周］［23］。因此，SLE患者妊娠期需要積極控制疾病活動程度，以降低早產(chǎn)兒的發(fā)生率，改善患兒預(yù)后。

關(guān)于SLE患者妊娠期治療藥物選擇的相關(guān)研究方面，網(wǎng)絡(luò)視圖顯示羥氯喹節(jié)點較糖皮質(zhì)激素大，但在覆蓋視圖中顏色偏藍(lán)，表明其為既往研究熱點。羥氯喹是一種抗瘧疾藥物，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可降低膽固醇和葡萄糖水平以及抗血栓形成，并減少SLE疾病活動，常用于SLE疾病的治療［24-25］。妊娠期應(yīng)用羥氯喹可顯著降低妊娠期和產(chǎn)后的SLE疾病活動，有利于獲得良好的母嬰結(jié)局［26］。與未應(yīng)用羥氯喹的SLE患者相比，妊娠期應(yīng)用羥氯喹治療可減少89.4%子癇前期的發(fā)生，從而降低早產(chǎn)兒及低出生體重兒的發(fā)生率。同時，還能顯著降低宮內(nèi)生長受限、妊娠期糖尿病、新生兒紅斑狼瘡心臟表現(xiàn)等不良結(jié)局的發(fā)生率［24，27-29］。因此，目前認(rèn)為SLE患者妊娠期應(yīng)用羥氯喹是安全的，有助于實現(xiàn)更好的產(chǎn)科結(jié)局。2022中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者生殖與妊娠管理指南［30］也推薦，若無禁忌或不耐受，建議在妊娠期全程持續(xù)服用羥氯喹。糖皮質(zhì)激素在網(wǎng)絡(luò)視圖中雖然節(jié)點偏小，距離較遠(yuǎn)，但在覆蓋視圖中顏色偏黃，表明其為當(dāng)前的研究熱點。糖皮質(zhì)激素是SLE治療的核心藥物，主要用于控制疾病活動及維持治療。非氟化的糖皮質(zhì)激素（潑尼松、潑尼松龍和甲潑尼龍）大多被胎盤11β-羥基類固醇脫氫酶2滅活，可降低胎兒對糖皮質(zhì)激素的暴露，從而減少藥物對胎兒的不良影響［31］。但在妊娠期間，大劑量糖皮質(zhì)激素可影響胎盤血管生成，使胎盤血流量減少，從而導(dǎo)致宮內(nèi)生長受限、早產(chǎn)等的發(fā)生［32］。但目前關(guān)于SLE患者妊娠期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Oishi等［33］認(rèn)為SLE患者受孕時糖皮質(zhì)激素劑量≥10 mg/d（潑尼松龍等效劑量）是早產(chǎn)兒（敏感度80%，特異度79%）和低出生體重兒（敏感度66%，特異度79%）發(fā)生的預(yù)測因素。Kim等［34］研究表明妊娠期間糖皮質(zhì)激素劑量（潑尼松等效劑量）lt;6 mg/d可控制疾病活動及降低母嬰并發(fā)癥的風(fēng)險。然而Louthrenoo等［20］研究發(fā)現(xiàn)受孕時潑尼松龍gt;10 mg/d和免疫抑制劑的應(yīng)用降低了SLE患者妊娠期疾病活動的風(fēng)險，從而可減少早產(chǎn)的發(fā)生。盡管目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用劑量仍存在爭議，但普遍觀點認(rèn)為SLE患者妊娠期應(yīng)盡可能采用控制病情所需的最低劑量［30，35］，以避免及減少不良結(jié)局的發(fā)生。

綜上，本研究結(jié)果表明，目前SLE合并妊娠的研究熱點集中在母體合并癥、母嬰結(jié)局及藥物應(yīng)用等方面。針對預(yù)測因素、自身免疫及免疫治療等研究相對較少，同時由于SLE患者的子代在宮內(nèi)暴露于母體自身抗體、細(xì)胞因子和藥物，可能對子代的發(fā)育造成不良影響，而目前關(guān)于SLE患者子代遠(yuǎn)期發(fā)育結(jié)局的研究更為有限，這些或可成為未來的研究方向。由于本研究未納入中文及其他語言的文獻(xiàn)，可能會存在一定的選擇偏倚，后續(xù)需擴(kuò)大數(shù)據(jù)庫進(jìn)一步證實。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 邵樹銘：數(shù)據(jù)搜集、分析、起草論文；張懿敏：數(shù)據(jù)搜集、稿件修訂和審閱；張曉蕊：研究選題、設(shè)計、稿件修訂、審閱和定稿；劉捷、曾超美：數(shù)據(jù)分析、稿件修訂和審閱；秦炯：研究設(shè)計、稿件修訂和審閱

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-11-27）