【摘要】 慢性腎臟?。–KD）以尿檢異?；蚰I功能進(jìn)行性下降為特征。CKD患者因腎功能受損、長(zhǎng)期使用影響免疫系統(tǒng)的藥物或合并基礎(chǔ)疾病較多，較正常人群更容易感染新型冠狀病毒（COVID-19），且感染后重癥轉(zhuǎn)化率及死亡率更高。對(duì)于CKD合并COVID-19感染的治療，合理用藥尤為重要。為此，本文通過(guò)整合目前治療COVID-19相關(guān)藥物的最新研究證據(jù)，包括抗病毒藥物、抗炎藥物、抗血栓藥物、康復(fù)者恢復(fù)期血漿與中和單克隆抗體，以及呼吸系統(tǒng)疾病常用對(duì)癥治療藥物（如解熱、止咳化痰及抗過(guò)敏藥物等），突出在不同腎功能水平的調(diào)整用藥方案，總結(jié)在CKD患者中使用相關(guān)藥物的特殊考慮要點(diǎn)，以期供臨床專業(yè)人員參考，輔助臨床決策和合理用藥，保障臨床療效與安全性。

【關(guān)鍵詞】 腎疾??；慢性腎臟病；新型冠狀病毒；透析；治療；藥物；指南；循證醫(yī)學(xué)

【中圖分類號(hào)】 R 692 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0156

【引用本文】 蘇國(guó)彬，凌曦淘，段若蘭，等. 成年人慢性腎臟病患者感染新型冠狀病毒治療藥物選擇——基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2023，26（26）：3220-3229. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0156. ［www.chinagp.net］

【Abstract】 Chronic kidney disease （CKD）is characterized by abnormal urine test or progressive kidney function decline. Patients with CKD are at a higher risk of COVID-19 infection with higher conversion and mortality rates after infection for their reduced kidney function，long-term use of immunosuppressive agents or combination of underlying diseases. Therefore，rational drug use is particularly important for CKD patients combined with COVID-19 infection. This article summarizes special considerations for the use of relevant medications in patients with CKD by integrating the current evidence of medications for the treatment of COVID-19 infection，including antiviral drugs，anti-inflammatory drugs，antithrombotic drugs，convalescent plasma and neutralizing monoclonal antibodies，as well as commonly used symptomatic drugs of respiratory system （such as antfebrile，antisputum and cough medicine and anti-allergic drugs），high lighting the modified medication regiments according to kidney function levels，in order to provide a reference for clinical professionals，assist in clinical decision-making and rational drug use，and ensure clinical efficacy and safety.

【Key words】 Kidney diseases；Chronic kidney disease；Corona Virus Disease 2019；Dialysis；Therapy；Medication；Guideline；Evidence-based medicine

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）以尿檢異常或腎功能進(jìn)行性下降為特征，據(jù)估計(jì)全球約有8.5億人患有不同形式的CKD，占全球人口10%［1］。由于CKD高患病率、高發(fā)病率、高致殘率的特點(diǎn)，其已是全球十大死因之一，也成為重要的全球公共衛(wèi)生問(wèn)題［2］。新型冠狀病毒（COVID-19）的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，CKD是重癥COVID-19感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，剔除CKD人群后，全球COVID-19感染重癥率將從22%下降至17%［3-5］。

我國(guó)對(duì)COVID-19感染管理策略轉(zhuǎn)變后，臨床各?？凭媾R?？萍膊『喜OVID-19感染的嚴(yán)峻考驗(yàn)，如CKD合并COVID-19感染。本研究系統(tǒng)檢索PubMed、Web of Science、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2023年1月，檢索詞包括“新型冠狀病毒”“慢性腎臟病”“COVID-19”“Chronic kidney disease”等主題詞及自由詞。將檢索的結(jié)果進(jìn)行篩選，納入COVID-19感染診療的國(guó)內(nèi)外指南或?qū)＜夜沧R(shí)，及COVID-19感染常用藥物在CKD患者中的相關(guān)研究。檢索時(shí)重點(diǎn)參考New England Journal Medicine、Lancet、JAMA、BMJ等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)刊物，Nature Reviews Nephrology、Kidney International、American Journal of Kidney Disease、Clinical Journal of the American Society of Nephrology、Nephrology Dialysis Transplantation等腎臟病領(lǐng)域頂級(jí)刊物，結(jié)合我國(guó)新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第十版）、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院、Up to Date、日本第八版COVID-19治療手冊(cè)、澳大利亞國(guó)家臨床證據(jù)工作組（National Clinical Evidence Task Force，NCETF）等國(guó)內(nèi)外指南或?qū)＜夜沧R(shí)，總結(jié)現(xiàn)有COVID-19感染治療的常用藥物，尤其關(guān)注成年CKD患者的相關(guān)治療證據(jù)，以供臨床專業(yè)人員參考。由于COVID-19感染治療藥物的適應(yīng)證范圍和相關(guān)指南持續(xù)更新，臨床實(shí)踐過(guò)程中需要結(jié)合患者意愿和臨床實(shí)踐環(huán)境進(jìn)行決策。

考慮到COVID-19感染本身可繼發(fā)急性腎損傷，如無(wú)特殊說(shuō)明，本文中所提及的CKD患者，主要指在COVID-19感染前已存在腎功能受損但未使用腎臟替代療法的成年CKD患者。如涉及維持性透析或腎臟移植患者，在文中將予特殊說(shuō)明。

1 COVID-19感染治療用藥概述

目前用于COVID-19感染治療的藥物包括呼吸系統(tǒng)疾病常用的解熱、止咳化痰、抗過(guò)敏對(duì)癥治療藥物［6-9］（表1），直接抑制病毒復(fù)制的抗病毒藥物［8，10-12］（表2），作用于宿主免疫系統(tǒng)的抗炎藥物［8，10，13-14］（表3），減少次生損害的抗血栓療法［15-23］（表4），阻斷病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的康復(fù)者恢復(fù)期血漿和重組中和單克隆抗體［8，24］（表5）等。這些療法中，部分藥物在CKD患者中需要調(diào)整劑量，本研究團(tuán)隊(duì)對(duì)不同腎功能水平患者的藥物劑量調(diào)整情況進(jìn)行了匯總。

2 COVID-19感染對(duì)癥治療藥物

目前COVID-19感染的輕癥CKD患者，常使用對(duì)癥處理藥物（解熱、止咳化痰、抗過(guò)敏等藥物）緩解癥狀。需要注意的是，退熱時(shí)常用的非甾體類抗炎藥布洛芬，建議CKD患者連續(xù)使用時(shí)間≤2 d，延長(zhǎng)使用時(shí)間可能會(huì)增加間質(zhì)性腎炎、急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于CKD 4～5期患者或正在使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/受體阻斷劑的CKD患者，尤其注意高鉀血癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，使用布洛芬時(shí)需監(jiān)測(cè)血鉀變化［6］。對(duì)乙酰氨基酚隨著腎功能下降需要延長(zhǎng)給藥間隔［7］。愈創(chuàng)甘油醚、氯化銨等化痰藥物在CKD患者禁用［7］（表1）。

3 治療COVID-19感染常用的抗病毒藥物

3.1 瑞德西韋（Remdesivir，Veklury?）

主要藥理作用：瑞德西韋是一種核苷類似物前體，其活性代謝產(chǎn)物通過(guò)抑制RNA依賴性RNA多聚酶，減少病毒基因組復(fù)制。

適應(yīng)證：需要氧療的COVID-19感染的住院患者［10］；澳大利亞國(guó)家臨床證據(jù)工作組：在出現(xiàn)癥狀7 d內(nèi)，不需要吸氧并且有一個(gè)或多個(gè)疾病進(jìn)展危險(xiǎn)因素的未接種疫苗者的輕、中型COVID-19感染患者，或者無(wú)需高流量氧療或無(wú)創(chuàng)/有創(chuàng)機(jī)械通氣的重癥COVID-19感染患者［25］。

用法：第1天200 mg/d、第2～4天100 mg/d，共用5 d（如果沒(méi)有出現(xiàn)臨床改善，以及對(duì)接受機(jī)械通氣或體外膜肺氧合的患者，治療延長(zhǎng)至10 d）靜脈給藥［10］。

CKD患者特殊考慮：因本藥的添加物磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉有引起腎小管損傷的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦瑞德西韋用于估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）lt;30 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者，除非潛在益處超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)。瑞德西韋對(duì)透析患者療效證據(jù)有限，但通常被認(rèn)為耐受性良好。血液透析可將瑞德西韋中間產(chǎn)物GS-441524的血液濃度降低至約50%［26］。曾有在透析患者中最多使用6 d的報(bào)道［27］。

注意事項(xiàng)：由于潛在的藥物相互作用，應(yīng)避免將瑞德西韋與羥氯喹或氯喹同時(shí)使用。

3.2 奈瑪特韋/利托那韋（nilmatrelvir/ritonavir，Paxlovid?）

主要藥理作用：奈瑪特韋作用于COVID-19的主要蛋白酶并抑制其功能，從而抑制病毒復(fù)制。同時(shí)使用利托那韋用以減緩奈瑪特韋的代謝，維持抑制病毒復(fù)制濃度。

適應(yīng)證：對(duì)于有進(jìn)展為重癥風(fēng)險(xiǎn)（年齡gt;65歲，伴有基礎(chǔ)疾病、免疫抑制人群等）、有癥狀的輕、中型門診COVID-19感染患者［14］。

用法：奈瑪特韋300 mg和利托那韋100 mg，同時(shí)口服給藥，2次/d，持續(xù)5 d。

CKD患者特殊考慮：對(duì)于中度腎功能損害〔30 mL·min-1·（1.73 m2）-1≤eGFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕的CKD患者，服用劑量應(yīng)減量至每次奈瑪特韋150 mg/d，同時(shí)口服利托那韋100 mg、2次/d，口服，持續(xù)5 d。不推薦用于嚴(yán)重腎功能損害〔eGFRlt;30 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕的患者，但對(duì)于確有需求者，國(guó)外曾有報(bào)道以下減量方案：第1天：奈瑪特韋300 mg+利托那韋100 mg、1次/24 h，口服；第2～5天：奈瑪特韋150 mg+利托那韋100 mg、1次/24 h，口服；使用期間密切監(jiān)測(cè)腎功能，透析日在血液透析后服用［11］。

3.3 莫諾拉韋（Molnupiravir，Lagevrio?）

主要藥理作用：莫諾拉韋是一種β-d-N4-hydroxycytidine（NHC）前體藥物，作用于COVID-19中的RNA依賴性RNA聚合酶，誘導(dǎo)病毒RNA序列發(fā)生突變并抑制病毒復(fù)制。

適應(yīng)證：發(fā)病5 d以內(nèi)的輕、中型，存在進(jìn)展至重癥風(fēng)險(xiǎn)的有癥狀門診COVID-19感染患者［8］。

用法：18歲以上患者，800 mg、1次/12 h，口服，服用5 d。

CKD患者特殊考慮：無(wú)需根據(jù)肝腎功能損害情況調(diào)整劑量。

注意事項(xiàng)：莫諾拉韋具有骨和軟骨毒性，因此禁用于18歲以下的患者。不推薦在妊娠期和哺乳期使用此藥。建議女性在治療期間和治療后4 d采用可靠避孕措施。男性應(yīng)在治療期間和治療后至少3個(gè)月始終采用可靠避孕措施。

3.4 阿茲夫定

主要藥理作用：阿茲夫定是一種病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。

適應(yīng)證：中型COVID-19感染患者［8］。

用法：空腹整片吞服，5 mg/次，1次/d，療程≤14 d。

CKD患者特殊考慮：尚未有在腎功能不全或透析或腎移植患者的相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)。

注意事項(xiàng)：不建議在妊娠期和哺乳期使用，中重度肝損傷患者慎用。

3.5 氫溴酸氘瑞米德韋（VV116）

主要藥理作用：靶向抑制COVID-19 RNA復(fù)制酶RdRp的活性。

適應(yīng)證：對(duì)具有COVID-19癥狀高危重癥進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的成年患者早期使用［12，28］。

用法：首日予600 mg、1次/12 h，口服；第2～5 d減量至300 mg、1次/12 h，口服。

CKD患者特殊考慮：在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中排除了重型或危重型患者，且排除了肝功能明顯異常，或eGFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者。暫無(wú)針對(duì)CKD患者直接證據(jù)。

3.6 治療COVID-19常用抗病毒藥物在CKD人群使用的循證證據(jù)總結(jié)

有關(guān)瑞德西韋的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均排除了eGFRlt;30 mL·min-1·（1.73 m2）-1人群［29-31］。瑞德西韋中添加物磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉作為可溶性增強(qiáng)劑，磺丁基醚-β-環(huán)糊精鈉通過(guò)腎臟排泄，在大劑量時(shí)引起實(shí)驗(yàn)大鼠腎小管損傷［32］。然而，短療程的瑞德西韋是否具有安全風(fēng)險(xiǎn)仍不清楚。在腎功能嚴(yán)重下降的患者中，也有不少使用瑞德西韋的報(bào)道［27，33-36］。在澳大利亞指南中，不推薦在eGFRlt;30 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者中使用瑞德西韋［25］，但在這類人群中使用的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中［37］。

奈瑪特韋/利托那韋的EPIC-HR臨床試驗(yàn)排除了eGFRlt;45 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者［38］。但在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的說(shuō)明中，對(duì)于eGFR 30～59 mL·min-1·（1.73 m2）-1患者可以減量使用［39］。利托那韋主要是通過(guò)影響藥物代謝酶CYP3A發(fā)揮作用，其不僅可以影響奈瑪特韋的代謝，同時(shí)還能夠影響經(jīng)過(guò)該酶代謝的其他藥物，可能存在藥物相互作用［40］。特別是CKD患者，奈瑪特韋/利托那韋與以下藥物聯(lián)用，將增加該藥的血藥濃度：如與鈣離子通道阻斷劑氨氯地平聯(lián)用后，氨氯地平濃度加倍，降壓作用加強(qiáng)，應(yīng)減量或者停用氨氯地平；與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)用后，應(yīng)減量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。而利福平、卡馬西平、苯妥英鈉、含圣約翰草（貫葉連翹）等藥物，卻能夠增強(qiáng)CYP3A藥物代謝酶的活性而降低奈瑪特韋/利托那韋血藥濃度［11，40］。因此，在使用奈瑪特韋/利托那韋時(shí)，臨床醫(yī)生需要對(duì)CKD患者用藥做出評(píng)估，及時(shí)暫停、替換或調(diào)整藥物劑量，保證聯(lián)合用藥的安全性和有效性。更多相互作用可通過(guò)以下網(wǎng)址查詢https：//www.covid19-druginteractions.org/checker。

莫諾拉韋的MOVe-OUT試驗(yàn)中排除eGFRlt;30 mL·min-1·（1.73 m2）-1人群，只有5.9%患者是CKD患者［41］。但是，莫諾拉韋的活性代謝物NHC是通過(guò)內(nèi)生性嘧啶通路代謝。因此，歐洲藥監(jiān)局并沒(méi)有限制莫諾拉韋在嚴(yán)重腎功能下降、透析患者中使用，也不需要調(diào)整劑量。

阿茲夫定原用于治療艾滋病。2022-07-25國(guó)家食品和藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)增加治療COVID-19感染適應(yīng)證。目前從公開(kāi)發(fā)表的COVID-19相關(guān)文獻(xiàn)中，包含2項(xiàng)臨床研究［42-43］。一個(gè)隨機(jī)對(duì)照公開(kāi)標(biāo)簽試驗(yàn)共隨機(jī)分組20例輕中型COVID-19感染患者，與當(dāng)時(shí)國(guó)家指南推薦的抗病毒藥物（α干擾素、洛匹那韋利托那韋、磷酸氯喹、硫酸氫氯喹）相比，服用阿茲夫定組核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間更短〔（2.60±0.97）d與（5.60±3.06）d，P=0.008〕，其主要以原型經(jīng)腎臟排泄［44］，排泄量占總排泄量70%以上。因此，對(duì)于腎功能下降的CKD患者，理論上需要調(diào)整劑量，但目前暫無(wú)相關(guān)劑量調(diào)整數(shù)據(jù)。

VV116的機(jī)制類似于瑞德西韋，但與瑞德西韋的靜脈用藥不同，VV116是口服制劑。非劣效性Ⅲ期臨床試驗(yàn)提示，在輕度至中度COVID-19感染成年患者中，VV116組中位臨床癥狀持續(xù)緩解時(shí)間為4 d，奈瑪特韋/利托那韋則為5 d〔HR=1.17，95%CI（1.02，1.36）〕。盡管共有38例eGFR為30～60 mL·min-1·（1.73 m2）-1的患者參與了該臨床試驗(yàn)，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)事件，但該研究的更新方案中還是排除了這部分參與者［12］。2023-01-29該藥在中國(guó)附條件獲批上市用于治療COVID-19感染，其在COVID-19感染治療中的潛力值得期待。

4 治療COVID-19感染常用的以炎癥為靶點(diǎn)的藥物

嚴(yán)重的COVID-19感染時(shí)存在高炎癥狀態(tài)［45-46］。與健康成年人相比，COVID-19感染的住院患者循環(huán)中急性時(shí)相蛋白（如鐵蛋白［45］）、促炎癥細(xì)胞因子〔如白介素6（IL-6）〕更易升高［47］。此外，這些炎癥標(biāo)志物的升高與COVID-19感染患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)［47-48］?；诖耍幌盗邢嚓P(guān)臨床試驗(yàn)探索以炎癥為靶點(diǎn)的藥物對(duì)COVID-19的治療作用，形成對(duì)危重COVID-19感染患者的證據(jù)鏈。

4.1 地塞米松［13］

主要藥理作用：地塞米松具有抗炎作用，可減輕和防止組織對(duì)炎癥的反應(yīng)，抑制炎癥細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞在炎癥部位的聚集，并抑制吞噬作用、溶酶體酶的釋放以及炎癥化學(xué)介質(zhì)的合成和釋放。

適應(yīng)證：氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)度激活狀態(tài)的重型和危重型病例［8］；或需要氧療或機(jī)械通氣支持的COVID-19感染危重癥患者［10］。

用法：地塞米松5 mg［8］或6 mg［13］、1次/d，最多10 d（口服/鼻胃管/靜脈內(nèi)），以時(shí)間較短者為準(zhǔn)。如果沒(méi)有地塞米松，可選擇等效劑量的其他糖皮質(zhì)激素（如，氫化可的松160 mg/d、甲潑尼龍32 mg/d或潑尼松40 mg/d）。

CKD患者特殊考慮：無(wú)需調(diào)整劑量。

4.2 巴瑞替尼［49-53］

主要藥理作用：巴瑞替尼是一種Janus激酶（JAK）抑制劑，可能通過(guò)干擾病毒入侵而發(fā)揮抗病毒作用。

適應(yīng)證：需要高流量氧療或無(wú)創(chuàng)通氣的患者，以及接受低流量氧療但啟用地塞米松治療后病情進(jìn)展至需要更高水平呼吸支持的患者［10］。

用法：巴瑞替尼4 mg、1次/d，最長(zhǎng)服用14 d（口服）。

CKD患者特殊考慮：中度腎功能損害患者〔30 mL·min-1·（1.73 m2）-1≤eGFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕：2 mg、1次/d，口服；對(duì)嚴(yán)重腎功能損害〔15 mL·min-1·（1.73 m2）-1≤eGFRlt;30 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕：2 mg、1次/48 h，口服（最多7次）［14］；eGFRlt;15 mL·min-1·（1.73 m2）-1禁用。

禁忌證：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)lt;0.5×109/L或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)lt;0.2×109/L。

4.3 托珠單抗［54-57］

主要藥理作用：托珠單抗是人源化的IL-6受體

抗體。

適應(yīng)證：對(duì)于重型、危重型且實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)IL-6水平明顯升高者［8］；需要高流量氧療或更強(qiáng)呼吸支持、入住ICU 24～48 h的患者。對(duì)于接受低流量氧療的患者，如果在開(kāi)始使用地塞米松后臨床病情仍趨向于進(jìn)展至需要高流量氧療且炎癥標(biāo)志物水平顯著升高（如C反應(yīng)蛋白水平≥75 mg/L）［10］，則推薦使用。

用法：每次8 mg/kg，靜脈滴注。一般僅單次使用本藥物。只能與地塞米松（或另一種糖皮質(zhì)激素）合用；不能同時(shí)使用巴瑞替尼和托珠單抗。

CKD患者特殊考慮：說(shuō)明書(shū)及臨床試驗(yàn)中，腎功能不全患者，無(wú)需劑量調(diào)整［24］。

禁忌證：對(duì)托珠單抗過(guò)敏、除COVID-19感染外有其他未控制的嚴(yán)重感染、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)lt;0.5×109/L、血小板計(jì)數(shù)lt;50×109/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）gt;參考范圍上限的5倍，以及胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)升高。

4.4 治療COVID-19感染且以炎癥為靶點(diǎn)的藥物在CKD人群使用的循證證據(jù)總結(jié)

目前評(píng)估地塞米松［13］、托珠單抗［58］在COVID-19的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中包含了CKD患者，因此，對(duì)于存在腎功能不全患者，不須調(diào)整用量。然而，巴瑞替尼在eGFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1時(shí)需要相應(yīng)調(diào)整劑量，但是在嚴(yán)重腎功能損害〔15 mL·min-1·（1.73 m2）-1≤eGFRlt;30 mL·min-1·（1.73 m2）-1〕時(shí)巴瑞替尼的用法尚未形成共識(shí)。這些藥物在不同腎功能水平患者中治療COVID-19感染的療效是否存在差異仍有待進(jìn)一步評(píng)估。

5 治療COVID-19感染：抗血栓療法在CKD患者中使用的循證證據(jù)總結(jié)

血栓栓塞，尤其是靜脈血栓栓塞（VTE）是COVID-19感染患者的常見(jiàn)并發(fā)癥之一。2020年COVID-19感染流行早期，COVID-19感染住院患者中VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，其中ICU患者更為嚴(yán)重，發(fā)病率高達(dá)22%～39%［59-61］。雖然隨著后期疾病認(rèn)識(shí)度的提升，診療體系的完善及疫苗的接種，VTE風(fēng)險(xiǎn)有所下降，但抗血栓治療仍是預(yù)防COVID-19感染患者不良結(jié)局的關(guān)鍵。

COVID-19感染患者血栓的形成是多種因素相互作用的結(jié)果，與免疫應(yīng)答誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷、制動(dòng)所致的血流瘀滯及高凝狀態(tài)等密切相關(guān)。因此，對(duì)于所有COVID-19感染住院患者中，在排除抗凝和肝素使用禁忌證后，均應(yīng)在住院期間使用藥物預(yù)防血栓形成，不只使用彈力襪等機(jī)械性預(yù)防血栓措施［62］。在那些具有高血栓風(fēng)險(xiǎn)（如高D-二聚體≥2倍參考范圍上限）非危重癥住院患者中，使用治療劑量的抗凝治療常能提高患者的生存率［20，63-64］。一般而言，治療劑量的抗凝治療適用于確診VTE患者、已接受治療劑量抗凝患者（如心房顫動(dòng)患者）或有高血栓風(fēng)險(xiǎn)且低出血風(fēng)險(xiǎn)的COVID-19感染的住院患者。而對(duì)于ICU未確診VTE的患者應(yīng)首選以預(yù)防劑量進(jìn)行抗凝治療［63-64］。此外，COVID-19感染出院后仍有高血栓形成低出血風(fēng)險(xiǎn)患者可口服利伐沙班預(yù)防血栓［23］。對(duì)于抗血小板治療，雖然RECOVERY研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)性的抗血小板治療似乎有益［18-19，22］，但是不少研究也發(fā)現(xiàn)抗血小板治療增加出血風(fēng)險(xiǎn)［15，20-21］。因此，有待進(jìn)一步研究，暫不額外新增抗血小板治療。筆者匯總了目前COVID-19感染常用抗血栓藥物在不同腎功能水平藥物劑量調(diào)整表（表4）。

CKD患者在使用抗凝藥物治療時(shí)，需考慮以下幾點(diǎn)：其一，與普通肝素可被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞清除和降解不同，低分子肝素主要經(jīng)腎臟排泄，在CKD患者中，常因低分子肝素的蓄積導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加［65］。雖然低分子肝素使用更為方便，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥風(fēng)險(xiǎn)較小［66］，但在COVID-19住院的CKD患者中需及時(shí)根據(jù)其腎小球?yàn)V過(guò)率水平對(duì)低分子肝素的劑量進(jìn)行調(diào)整，或者使用普通肝素以減輕對(duì)腎臟的代謝負(fù)擔(dān)。其二，CKD會(huì)增加VTE和血小板功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)［67-68］，尤其是針對(duì)循環(huán)濾器反復(fù)凝血的血液透析患者，可適當(dāng)?shù)厥褂弥委焺┝康目鼓帲?9］。一些小型的研究提示直接凝血酶抑制劑阿加曲班可能對(duì)這類患者有用［70-71］。對(duì)于多器官系統(tǒng)衰竭患者，常因獲得性抗凝血酶缺乏導(dǎo)致肝素抗凝無(wú)效。對(duì)于這類情況，可以考慮使用補(bǔ)充抗凝血酶或者使用直接凝血酶抑制劑［72］。

6 康復(fù)者恢復(fù)期血漿與中和單克隆抗體在CKD患者中使用的循證證據(jù)總結(jié)

目前國(guó)內(nèi)指南（第十版）［8］中指出，在病程早期有進(jìn)展至重癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素、病毒載量較高、病情進(jìn)展較快的患者，可考慮使用康復(fù)者恢復(fù)期血漿。由于CKD患者感染COVID-19后具有較高進(jìn)展至嚴(yán)重疾病或死亡風(fēng)險(xiǎn)，可能從使用康復(fù)者恢復(fù)期血漿中獲益。其中，曾有觀察性研究報(bào)道康復(fù)者恢復(fù)期血漿用于腎移植患者當(dāng)中［73-74］。但是，在CKD患者感染COVID-19中使用康復(fù)者恢復(fù)期血漿的療效有待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

一些小型的觀察性研究提示，透析或者腎移植COVID-19中型感染的患者將從早期使用重組單克隆中和抗體中獲益［75-76］。由于單克隆抗體是通過(guò)靶向介導(dǎo)清除方式代謝，因此對(duì)于腎功能不全CKD患者理論上不需調(diào)整劑量［24］。其在CKD患者中的療效有待進(jìn)一步通過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，且目前大部分上市中和抗體均在奧密克戎流行前研發(fā)，可能對(duì)奧密克戎亞型不具有中和作用［77-79］。

7 小結(jié)

本文總結(jié)分析了COVID-19感染的治療藥物，包括呼吸系統(tǒng)疾病常用對(duì)癥藥物（退熱、止咳化痰及抗過(guò)敏藥物）、抗病毒藥物、以炎癥為靶點(diǎn)藥物、抗血栓藥物、康復(fù)者恢復(fù)期血漿與中和單克隆抗體，及其根據(jù)不同腎功能水平的用藥調(diào)整方案。以炎癥為靶點(diǎn)藥物中，地塞米松、托珠單抗不需要根據(jù)腎功能調(diào)整?？共《舅幬镏?，瑞德西韋只在CKD 4期以上患者使用，奈瑪特韋/利托那韋根據(jù)腎功能減量使用，但與不少藥物存在相互作用；莫諾拉韋的療效稍差，但不需要根據(jù)腎功能調(diào)整劑量。抗血栓藥物中，低分子肝素需要根據(jù)腎功能減量使用，但抗血小板聚集藥物獲益證據(jù)不足?？祻?fù)者恢復(fù)期血漿與中和單克隆抗體不需根據(jù)腎功能調(diào)整，但在CKD患者中使用數(shù)據(jù)有限。中國(guó)COVID-19感染診療指南中推薦不少中成藥制劑，但是對(duì)于CKD患者缺乏直接證據(jù)。日常臨床診療中，在有經(jīng)驗(yàn)的中醫(yī)醫(yī)師辨證論治指導(dǎo)下，個(gè)體化的中藥湯劑（不含馬兜鈴酸中藥）在CKD患者感染COVID-19時(shí)有一定療效，但注意中藥貫葉連翹與奈瑪特韋/利托那韋的相互作用。由于篇幅所限，本研究未能進(jìn)一步探討CKD患者關(guān)于COVID-19疫苗接種、CKD患者基礎(chǔ)用藥（如免疫抑制劑）在感染COVID-19時(shí)如何調(diào)整，以及與COVID-19感染治療藥物可能存在的相互作用等臨床重要問(wèn)題。由于目前不少藥物仍缺乏針對(duì)CKD患者的臨床試驗(yàn)直接證據(jù)，有待進(jìn)一步研究以指導(dǎo)臨床用藥。

作者貢獻(xiàn)：蘇國(guó)彬負(fù)責(zé)研究命題的提出、設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)質(zhì)量篩選及評(píng)估，論文起草及最終版本修訂；凌曦淘負(fù)責(zé)文獻(xiàn)篩選、提取，協(xié)助論文撰寫(xiě)及修訂，匯總數(shù)據(jù)并繪制表格；段若蘭協(xié)助文獻(xiàn)篩選、提取，協(xié)助論文撰寫(xiě)、核對(duì)參考文獻(xiàn)，排版并繪制表格；張臘協(xié)助開(kāi)展文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，協(xié)助論文修訂及排版；許苑負(fù)責(zé)核對(duì)慢性腎臟病患者藥物特殊用法及臨床適應(yīng)證；彭鈺負(fù)責(zé)核對(duì)藥物的相互作用、藥物劑量及使用頻次；侯海晶負(fù)責(zé)核對(duì)透析患者的藥物特殊用法、適應(yīng)證及注意事項(xiàng)；劉旭生負(fù)責(zé)論文起草及論文思路指導(dǎo)；盧富華負(fù)責(zé)最終版本的修訂，對(duì)論文負(fù)責(zé)。所有作者均確認(rèn)論文終稿。

本文無(wú)利益沖突。

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（收稿日期：2023-03-13；修回日期：2023-04-25）

（本文編輯：毛亞敏）