【摘要】 烏司他丁具有抑制蛋白水解酶、調(diào)控炎癥反應(yīng)等作用，目前主要應(yīng)用于急性胰腺炎，但也被應(yīng)用于休克、膿毒癥、重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、多種急性中毒、重癥中暑、重度燒傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷等其他臨床常見急危重癥及心搏驟?；颊?，而且已被臨床常見急危重癥診治相關(guān)的多個(gè)指南/專家共識(shí)推薦。然而，目前關(guān)于烏司他丁的適應(yīng)證及其用法、用量等尚缺乏統(tǒng)一意見。因此，為推動(dòng)烏司他丁的規(guī)范化應(yīng)用，《烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識(shí)》專家組針對(duì)烏司他丁的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、適應(yīng)證及在常見急危重癥中的應(yīng)用方法等進(jìn)行了歸納、總結(jié)，以期為烏司他丁在臨床工作中的合理應(yīng)用提供參考。

【關(guān)鍵詞】 急危重癥；烏司他??；專家共識(shí)；急性胰腺炎；休克；膿毒癥；重癥肺炎；急性呼吸窘迫綜合征；急性中毒；重癥中暑；重度燒傷；嚴(yán)重創(chuàng)傷；心搏驟停

【中圖分類號(hào)】 R 605.975 R 926 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0157

【引用本文】 《烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識(shí)》專家組. 烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識(shí)［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2023，26（26）：3207-3219. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0157. ［www.chinagp.net］

【Abstract】 Ulinastatin is mainly applied in the treatment of acute pancreatitis，but also in other common clinical critical illnesses such as shock，sepsis，evere pneumonia，cute respiratory distress syndrome，several acute poisoning，severe heat stroke，severe burns，severe trauma，and patients with sudden cardiac arrest for its roles in proteolytic enzymes inhibition and inflammatory responses regulation，which has been recommended by several guidelines/expert consensus on the diagnose and treatment of common clinical critical illness. However，there is currently a lack of consensus on the rational use of ulinastatin in terms of indications，usage，dosage，and others. Therefore，in order to promote the standardized application of ulinastatin，the expert group of expert consensus on the application of ulinastatin in common clinical critical illness summarized the mechanism，pharmacokinetics，indications of ulinastatin and its application methods in the treatment of common clinical critical illness，in order to provide a reference for the rational application of ulinastatin in clinical practice.

【Key words】 Emergency and critical diseases；Ulinastain；Expert consensus；Acute pancreatitis；Shock；Sepsis；Severe pneumonia；Acute respiratory distress syndrome；Acute poisoning；Severe heat stroke；Severe burns；Severe trauma；Cardiac arrest

烏司他丁由健康人新鮮尿液提取，具有抑制多種蛋白水解酶、穩(wěn)定溶酶體膜、保護(hù)血管內(nèi)皮、改善微循環(huán)、減少細(xì)胞凋亡、調(diào)控炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能等作用，已被廣泛用于治療急性胰腺炎?；谄渥饔脵C(jī)制，烏司他丁近年來(lái)的應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)展至休克、膿毒癥、重癥肺炎、急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、多種急性中毒、重癥中暑、重度燒傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷等臨床常見急危重癥并取得良好效果，亦有將其用于心搏驟停者。

目前，雖然在不同專業(yè)學(xué)/協(xié)會(huì)制訂的關(guān)于上述臨床常見急危重癥的診治指南/專家共識(shí)中均推薦應(yīng)用烏司他丁，但關(guān)于其適應(yīng)證選擇、規(guī)范應(yīng)用、用法用量等方面的推薦意見仍存在不同觀點(diǎn)，且缺乏針對(duì)該藥臨床合理應(yīng)用的整體推薦意見。因此，《烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識(shí)》專家組組織、制訂了《烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱本專家共識(shí)），以期為臨床合理應(yīng)用烏司他丁治療常見急危重癥提供參考。

1 本專家共識(shí)制定方法

本專家共識(shí)采用共識(shí)會(huì)議法制定，具體如下：由《中華急診醫(yī)學(xué)雜志》編輯部組織國(guó)內(nèi)急診醫(yī)學(xué)、重癥醫(yī)學(xué)、臨床藥學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域的專家組成《烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識(shí)》專家組，從臨床常見急危重癥中確定病種，隨后圍繞烏司他丁在該病中的臨床應(yīng)用這一關(guān)鍵問題，結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展、指南、專家共識(shí)等，通過3次線上討論會(huì)及多輪函審等方式反復(fù)討論、修改，最終定稿。定稿后，《烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識(shí)》專家組成員采用Likert scale法對(duì)所有推薦意見的推薦強(qiáng)度進(jìn)行在線投票，1分為強(qiáng)烈不推薦，2分為不推薦，3分為考慮推薦，4分為推薦，5分為強(qiáng)烈推薦，以投票專家評(píng)分的平均值作為最終評(píng)分。本專家共識(shí)結(jié)構(gòu)見圖1。

本專家共識(shí)文獻(xiàn)檢索策略：檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Medline、Embase、Cochrance Library、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)等；檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022-12-31。

2 烏司他丁的作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)是什么？

2.1 烏司他丁的作用機(jī)制 烏司他丁是一種尿胰蛋白酶抑制劑，也是人體天然存在的絲氨酸蛋白酶抑制劑，由兩個(gè)串聯(lián)的Kunitz結(jié)構(gòu)域組成基本骨架，而該結(jié)構(gòu)域具有廣譜抑酶作用。烏司他丁的作用機(jī)制主要包括以下5個(gè)方面：

（1）抑制蛋白酶：烏司他丁的Kunitz結(jié)構(gòu)域可通過與水解蛋白酶、胰蛋白酶、彈性蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、纖溶酶、髓過氧化物酶等多種蛋白酶的絲氨酸結(jié)構(gòu)結(jié)合而拮抗后者的活性，進(jìn)而減輕由上述蛋白酶在炎癥反應(yīng)中導(dǎo)致的組織、器官損傷［1］。

（2）調(diào)控炎癥反應(yīng)：烏司他丁可通過抑制Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號(hào)通路活化而下調(diào)促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）和白介素（interleukin，IL）-6表達(dá)水平，上調(diào)抗炎細(xì)胞因子IL-10、IL-13表達(dá)水平，進(jìn)而阻斷炎癥反應(yīng)的級(jí)聯(lián)放大，抑制過度炎癥反應(yīng)［2-4］。炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，內(nèi)源性烏司他丁可被快速消耗。

（3）穩(wěn)定溶酶體膜，減少細(xì)胞凋亡：烏司他丁不僅可穩(wěn)定溶酶體膜，發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用，還可通過下調(diào)凋亡蛋白酶Caspase-3表達(dá)水平、降低促凋亡蛋白Bcl-2相關(guān)X蛋白（BCL-2-associated X protein，Bax）與B淋巴細(xì)胞瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白的比值而抑制細(xì)胞凋亡并改善組織病理狀態(tài)［5-6］。

（4）保護(hù)血管內(nèi)皮，改善微循環(huán)：烏司他丁不僅可通過上調(diào)蛋白激酶B、內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)而提高一氧化氮濃度及循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞成血管能力，還可通過修正內(nèi)在凋亡信號(hào)、抑制氧化損傷及炎癥損傷所致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷而改善血管通透性及微循環(huán)［7］。

（5）調(diào)節(jié)免疫功能：烏司他丁不僅可抑制淋巴細(xì)胞凋亡，還可通過調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞亞群比例而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［8-9］。

2.2 烏司他丁的藥代動(dòng)力學(xué) 血液中的烏司他丁不與血漿蛋白結(jié)合，主要通過腎臟代謝和排泄。健康男性靜脈注射烏司他丁后3 h內(nèi)血藥濃度會(huì)直線下降，清除t1/2為40 min；約24%的烏司他丁在靜脈注射后6 h通過尿液排泄。

3 烏司他丁在臨床常見急危重癥中如何應(yīng)用？

3.1 在急性胰腺炎中如何應(yīng)用烏司他丁？

推薦意見1：針對(duì)急性胰腺炎尤其是重癥急性胰腺炎患者，建議在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上早期（患病1周以內(nèi)）應(yīng)用烏司他?。ㄍ扑]強(qiáng)度評(píng)分：4.5分）。

推薦劑量：10萬(wàn)～20萬(wàn)U/次，1～3次/d，靜脈滴注/靜脈推注；可根據(jù)病情嚴(yán)重程度適當(dāng)調(diào)整劑量。

胰酶異常激活導(dǎo)致胰腺損傷及炎性因子瀑布樣釋放、炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大、炎癥反應(yīng)平衡失控導(dǎo)致其他器官損傷甚至多器官功能不全是急性胰腺炎發(fā)生、發(fā)展及進(jìn)展為重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）的重要機(jī)制。烏司他丁能廣泛抑制與急性胰腺炎進(jìn)展有關(guān)的胰酶的釋放和活性，減少急性胰腺炎并發(fā)癥的發(fā)生。我國(guó)多個(gè)急性胰腺炎診治指南/專家共識(shí)均推薦早期、足量應(yīng)用烏司他丁，針對(duì)SAP患者可給予烏司他丁20萬(wàn)U/次、3次/d靜脈滴注；如伴有嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，可適當(dāng)增加烏司他丁劑量［10-13］。

HE等［14］通過對(duì)130例SAP患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他丁可改善SAP患者臨床預(yù)后，但其療效因劑量而異：接受烏司他丁40萬(wàn)U/d治療者腹痛緩解時(shí)間短于接受烏司他丁20萬(wàn)U/d治療者，接受烏司他丁60萬(wàn)U/d治療者急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ，APACHE Ⅱ）評(píng)分低于接受烏司他丁20萬(wàn)U/d治療者。ABRAHAM等［15］通過一項(xiàng)包含15個(gè)中心的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）（n=129）發(fā)現(xiàn)，在針對(duì)病因治療及常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他?。?0萬(wàn)U/次，1次/12 h，治療5 d）可降低SAP患者新發(fā)器官功能障礙發(fā)生率（觀察組、安慰劑組新發(fā)器官功能障礙發(fā)生率分別為34.3%、90.6%）和22 d全因死亡率（觀察組、安慰劑組22 d全因死亡率分別為2.8%、18.7%），LAGOO等［16］亦通過回顧性研究證實(shí)了該結(jié)果。馬勇等［17］進(jìn)行的一項(xiàng)包含33個(gè)RCT的Meta分析（n=1 786）結(jié)果顯示，烏司他丁可有效降低SAP患者病死率。

3.2 烏司他丁應(yīng)用于休克的時(shí)機(jī)及劑量是什么？

推薦意見2：針對(duì)休克患者，建議早期應(yīng)用烏司他丁（推薦強(qiáng)度評(píng)分：4.1分）。

推薦劑量：10萬(wàn)U/次，1～3次/d，靜脈滴注/靜脈推注；可根據(jù)年齡、癥狀適當(dāng)增減劑量。

休克發(fā)生時(shí)，有效循環(huán)血容量降低，組織微循環(huán)灌注急劇減少，進(jìn)而導(dǎo)致重要器官功能障礙、代謝紊亂和結(jié)構(gòu)破壞。在上述急性全身性病理過程中，炎性細(xì)胞激活、炎性及多種體液因子過度釋放及其所致“瀑布效應(yīng)”可進(jìn)一步加劇全身多器官損傷［18-19］。由于過度炎癥反應(yīng)在器官功能障礙的發(fā)生、發(fā)展甚至進(jìn)展為全身多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）的過程中具有關(guān)鍵作用，因此盡早開始抗炎治療、阻斷炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)對(duì)改善休克患者多器官損傷尤為重要［19-20］。

PARK等［21］通過一項(xiàng)RCT發(fā)現(xiàn)，在針對(duì)病因治療及常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他?。?0萬(wàn)U/次，1次/8 h，治療7 d）可有效降低創(chuàng)傷失血性休克患者治療48 h后中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）水平，而NE可導(dǎo)致組織損傷及TNF-α等促炎因子激活。何健強(qiáng)等［22-23］通過一項(xiàng)關(guān)于失血性休克的Meta分析（包含7個(gè)臨床研究）和一項(xiàng)關(guān)于低血容量性休克的Meta分析（包含13個(gè)臨床研究）發(fā)現(xiàn)，早期使用烏司他?。ㄐg(shù)前：10～30萬(wàn)U/次或1萬(wàn)U/kg；術(shù)后2～7 d：10～30萬(wàn)U/次，2～3次/d，部分研究術(shù)后未繼續(xù)使用烏司他?。┛捎行Ы档突颊逫L-6、IL-8等促炎因子水平并改善患者肝腎功能；王東等［24］進(jìn)一步證實(shí)了該結(jié)論。趙品等［25］通過對(duì)128例創(chuàng)傷性休克患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，烏司他?。?0萬(wàn)U/次，3次/d，治療7 d）可減輕輕、中度創(chuàng)傷性休克患者凝血功能紊亂。

付婧等［26］研究（n=40）發(fā)現(xiàn)，在抗感染、液體復(fù)蘇等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他丁（10萬(wàn)U/次，1次/8 h，治療5 d）可有效降低感染性休克患者TNF-α、IL-6、丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。DONG等［27］進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究（n=182）發(fā)現(xiàn)，在限制性液體復(fù)蘇等治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他?。?0萬(wàn)U/次，1次/d，治療7 d）可有效降低膿毒性休克患者治療7 d后血乳酸水平、血管外肺水指數(shù)、肺血管通透性指數(shù)、APACHE Ⅱ評(píng)分、序貫性器官功能衰竭評(píng)分，減輕患者炎癥反應(yīng)，提高患者體循環(huán)阻力指數(shù)、心排量、左心室射血分?jǐn)?shù)、每搏量，進(jìn)而改善患者血管通透性、心功能、血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，減輕肺水腫。

3.3 烏司他丁在膿毒癥中如何應(yīng)用？

推薦意見3：針對(duì)膿毒癥患者，建議在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他?。ㄍ扑]強(qiáng)度評(píng)分：4.3分）。

推薦劑量：10～30萬(wàn)U/次，3次/d，靜脈滴注/靜脈推注。

感染可誘發(fā)炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大及促炎/抗炎反應(yīng)平衡失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致器官損傷甚至功能不全，引發(fā)或加重膿毒癥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，烏司他丁可降低膿毒癥動(dòng)物模型IL-6、TNF-α等促炎因子水平，提高IL-10、IL-13等抗炎因子水平，并可通過拮抗多種蛋白酶活性而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，進(jìn)而保護(hù)臟器功能、減輕器官損傷［4，28］。此外，烏司他丁還可通過保護(hù)腸道屏障的完整性減輕膿毒癥誘導(dǎo)的腸道損傷［29］，通過減少肝臟組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)而抑制膿毒癥誘導(dǎo)的肝損傷［30］，通過改善肺毛細(xì)血管通透性而減輕肺損傷［31］，通過抑制腎細(xì)胞自噬、維持血管內(nèi)皮鈣黏蛋白表達(dá)、改善腎微循環(huán)灌注而保護(hù)腎功能［32］，通過抑制心肌細(xì)胞自噬而改善膿毒癥誘導(dǎo)的心臟功能障礙［33］。我國(guó)多個(gè)關(guān)于膿毒癥診治的專家共識(shí)也指出，烏司他丁（20萬(wàn)U/次，1次/8 h，靜脈滴注）不僅有助于改善膿毒癥患者組織灌注及微循環(huán)，還可減輕炎癥反應(yīng)所致器官損傷，進(jìn)而延緩病情進(jìn)展［34-35］。

MENG等［36］進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究（n=130）發(fā)現(xiàn)，在抗感染等基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他?。?0萬(wàn)U/次，3次/d；治療3 d后改為10萬(wàn)U/次，3次/d，治療3 d）可提高嚴(yán)重膿毒癥患者治療7 d后CD3+、CD4+細(xì)胞數(shù)及CD4+/CD8+細(xì)胞比值、APACHE Ⅱ評(píng)分、MOF評(píng)分、格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評(píng)分，且惡心、嘔吐、腹瀉、便秘及皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。WANG等［37］進(jìn)行的一項(xiàng)包含13個(gè)RCT和2個(gè)前瞻性研究的Meta分析（n=1 358）結(jié)果顯示，烏司他?。?0～30萬(wàn)U/次，1次/8～12 h，治療5～8 d或0.5萬(wàn)U/kg，1次/12 h，治療5 d或100萬(wàn)U/次，1次/d）可有效降低膿毒癥和膿毒性休克患者血清IL-6及TNF-α水平、APACHE Ⅱ評(píng)分、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）發(fā)生率〔OR=0.30，95%CI（0.18，0.49），Plt;0.001〕、全因死亡率〔OR=0.48，95%CI（0.35，0.66），Plt;0.001〕，提高患者血清IL-10水平，且未發(fā)生明顯藥物不良反應(yīng)。KARNAD等［38］通過一項(xiàng)包含7個(gè)中心的多中心RCT（n=114）發(fā)現(xiàn)，烏司他?。?0萬(wàn)U/次，1次/12 h，治療5 d）可降低嚴(yán)重膿毒癥患者新發(fā)器官衰竭發(fā)生率（觀察組、安慰劑組新發(fā)器官衰竭發(fā)生率分別為18.18%、44.07%）、28 d全因死亡率（觀察組、安慰劑組28 d全因死亡率分別為7.3%、20.3%），增加患者無(wú)呼吸機(jī)天數(shù)，縮短患者住院時(shí)間，并證實(shí)應(yīng)用烏司他丁是嚴(yán)重膿毒癥患者28 d全因死亡的獨(dú)立保護(hù)因素〔OR=0.26，95%CI（0.07，0.95），P=0.042〕。XU等［39］通過一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁〔20萬(wàn)U/次（標(biāo)準(zhǔn)化后），3次/d（治療時(shí)間不詳）〕可有效降低嚴(yán)重膿毒癥患者28 d死亡率。

3.4 重癥肺炎患者如何應(yīng)用烏司他??？

推薦意見4：針對(duì)重癥肺炎患者，建議在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他?。ㄍ扑]強(qiáng)度評(píng)分：3.8分）。

推薦劑量：20萬(wàn)U/次，2～3次/d，靜脈滴注/靜脈推注。

重癥肺炎患者多存在免疫系統(tǒng)功能紊亂，而細(xì)菌內(nèi)毒素可進(jìn)一步促進(jìn)炎性遞質(zhì)釋放并經(jīng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），繼而導(dǎo)致病情加?。?0］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，烏司他丁可有效降低氣道內(nèi)滴注肺炎克雷伯菌菌液誘導(dǎo)的重癥肺炎大鼠血清IL-6、IL-8水平，提高大鼠血清IL-10水平，提示烏司他丁對(duì)重癥肺炎大鼠炎癥反應(yīng)具有調(diào)控作用［41］。

ZHANG等［42］通過對(duì)97例老年重癥肺炎患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在抗感染及呼吸支持等治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他丁（25萬(wàn)U/次，2次/d，治療14 d）可降低患者治療14 d后IL-1β、IL-6、TNF-α、超敏C反應(yīng)蛋白水平，改善患者血?dú)夥治鲋笜?biāo)及肺功能指標(biāo)如一秒用力呼氣容積、用力肺活量及“一秒率”。高瑩等［43］通過對(duì)150例重癥肺炎患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁（20萬(wàn)U/次，2次/d，治療7 d）不僅可減輕患者治療7 d后炎癥反應(yīng)，還可降低肺表面活性蛋白（surfactant protein，SP）-A、SP-B、SP-C、SP-D水平，繼而改善肺功能指標(biāo)如峰值呼氣流量、最大呼氣中段流量、最大呼氣壓、最大吸氣壓等。佘志遠(yuǎn)等［44］通過對(duì)15個(gè)RCT進(jìn)行Meta分析（n=1 373）發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用烏司他?。?0萬(wàn)U/次，2～3次/d，治療7～10 d）能有效提高重癥肺炎患者氧合指數(shù)并縮短患者平均住院時(shí)間。

3.5 ARDS是否可以應(yīng)用烏司他??？時(shí)機(jī)和劑量是什么？

推薦意見5：針對(duì)ARDS患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，可考慮應(yīng)用烏司他?。ㄍ扑]強(qiáng)度評(píng)分：3.8分）。

推薦劑量：20萬(wàn)U/次，3次/d，靜脈滴注/靜脈推注；可根據(jù)年齡、癥狀適當(dāng)增減劑量。

急性胰腺炎、休克、肺部或全身嚴(yán)重感染、中毒、燒傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)等患者均會(huì)出現(xiàn)過度且持續(xù)的炎癥反應(yīng)甚至導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞及肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管通透性升高，進(jìn)而引發(fā)ARDS［45］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，烏司他丁可減輕二次打擊（吸煙和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌誘導(dǎo)的）ARDS豬模型炎癥反應(yīng)，改善其跨膜液體交換，進(jìn)而改善肺泡毛細(xì)血管通透性，抑制肺水腫，改善血流動(dòng)力學(xué)和氣體交換，且對(duì)烏司他丁具有劑量依賴性［46］。

ZHANG等［47］進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于國(guó)內(nèi)應(yīng)用烏司他丁治療ARDS療效的Meta分析（包含33個(gè)RCT，n=2 344）結(jié)果顯示，在呼吸支持等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他?。ㄗ畹?萬(wàn)U/次，4次/d，最高200萬(wàn)U/次，2次/d，治療3～12 d）不僅可有效降低患者血清炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平，還可有效降低患者呼吸頻率、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎發(fā)生率〔RR=0.50，95%CI（0.36，0.69），Plt;0.001〕、病死率〔RR=0.51，95%CI（0.43，0.61），Plt;0.001〕，增加氧合指數(shù)，縮短機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間及總住院時(shí)間。LENG等［48］進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于烏司他丁治療急性肺損傷（acute lung injury，ALI）/ARDS療效的Meta分析（包含29個(gè)RCT，n=1 726）結(jié)果顯示，烏司他?。ㄗ畹?萬(wàn)U/次，1次/d，最高60萬(wàn)U/次，4次/d，治療2～10 d）可有效改善患者氧合狀況，降低患者ICU死亡率〔RR=0.48，95%CI（0.38，0.59），Plt;0.001〕，縮短患者ICU住院時(shí)間。李文放等［49］進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)（n=56）發(fā)現(xiàn)，靜脈推注烏司他?。偭?0萬(wàn)U/d）相較靜脈推注甲潑尼龍（120 mg/d）不僅可有效改善ARDS患者治療7 d后氧合指標(biāo)與血流動(dòng)力學(xué)，而且可降低患者病死率（28.57%與42.86%）、縮短患者平均住院時(shí)間，避免應(yīng)激性潰瘍、高血糖等并發(fā)癥的發(fā)生。

3.6 急性中毒時(shí)應(yīng)用烏司他丁的研究有哪些？如何應(yīng)用烏司他?。?/p>

3.6.1 急性百草枯中毒

推薦意見6：針對(duì)急性百草枯中毒患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，可考慮盡早聯(lián)合應(yīng)用烏司他?。ㄍ扑]強(qiáng)度評(píng)分：3.6分）。

推薦劑量：20萬(wàn)～30萬(wàn)U/次，2次/d，靜脈滴注/靜脈推注。

由于急性百草枯中毒致死率高、患者預(yù)后差，因此自2020年起我國(guó)已全面禁止銷售、使用百草枯，但臨床上仍偶有急性百草枯中毒病例。急性百草枯中毒導(dǎo)致器官損傷的主要分子機(jī)制包括氧化還原循環(huán)、細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激、促炎/抗炎反應(yīng)失衡所致細(xì)胞損傷、凋亡、自噬等［50-51］。細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，烏司他丁可通過減少氧化應(yīng)激而減輕急性百草枯中毒所致Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞損傷，提高細(xì)胞存活率［52］；同時(shí)，烏司他丁也可減少急性百草枯中毒所致腎細(xì)胞凋亡［53］。

雒番陽(yáng)等［54］通過對(duì)158例急性百草枯中毒患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療及血液灌流的基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他?。?0萬(wàn)U/次，1次/d或20萬(wàn)U/次，2次/d，治療7 d）可延長(zhǎng)患者存活時(shí)間，而應(yīng)用較高劑量的烏司他丁（30萬(wàn)U/次，2次/d，治療7 d）還可有效降低患者28 d內(nèi)ARDS、肺纖維化、MODS發(fā)生率及28 d死亡率（觀察組、對(duì)照組28 d死亡率分別為24.2%、41.4%）。劉宏宇等［55］通過對(duì)392例急性百草枯中毒患者進(jìn)行回顧性研究并通過傾向性評(píng)分進(jìn)行匹配（n=124）發(fā)現(xiàn)，烏司他?。?0萬(wàn)U/次，2次/d，治療7 d）可有效降低患者治療7 d后TNF-α、IL-6及纖維化指標(biāo)如Ⅳ型膠原、細(xì)胞間黏附分子1、基質(zhì)金屬蛋白酶9水平，提高患者治療7 d后SOD水平，降低肺纖維化、肝腎功能損傷發(fā)生率及病死率（觀察組、常規(guī)治療組病死率分別為38.70%、56.45%）。馮筑生等［56］對(duì)7個(gè)病例對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析（n=400）發(fā)現(xiàn)，烏司他?。?0萬(wàn)～30萬(wàn)U/次，2次/d，治療3～10 d）可有效降低急性百草枯中毒患者病死率〔OR=0.48，95%CI（0.32，0.71），Plt;0.001〕及肺纖維化發(fā)生率〔OR=0.44，95%CI（0.21，0.90），P=0.02〕。

3.6.2 重度急性有機(jī)磷中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）

推薦意見7：針對(duì)重度AOPP患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，可考慮盡早聯(lián)合應(yīng)用烏司他?。ㄍ扑]強(qiáng)度評(píng)分：3.6分）。

推薦劑量：10～40萬(wàn)U/次，3次/d，靜脈滴注/靜脈推注。

除有機(jī)磷本身的神經(jīng)毒性和對(duì)乙酰膽堿酯酶活性的抑制作用外，AOPP所致炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激損傷也在其誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用中發(fā)揮著重要作用，而由于胰腺α細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等非神經(jīng)細(xì)胞也可表達(dá)膽堿能成分，因此這些細(xì)胞也是AOPP的靶細(xì)胞［57-59］。

研究表明，在常規(guī)治療及血液凈化等基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他?。?0萬(wàn)U/次，2次/d，治療7～10 d或20萬(wàn)U/次，3次/d，治療5 d）可有效降低AOPP患者TNF-α、IL-6等炎性因子水平［60-61］，進(jìn)而減輕AOPP所致臟器損傷［62］。景慧等［63］研究（n=60）、劉雅東等［64］研究（n=69）均證實(shí)，在常規(guī)治療及血液灌流的基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他?。?0萬(wàn)U/次，2或3次/d，治療7 d）不僅可提高重度AOPP患者治療第7天膽堿酯酶活性并加快膽堿酯酶恢復(fù)速度，而且可降低并發(fā)癥發(fā)生率。蘇進(jìn)強(qiáng)等［65］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性非RCT（n=72）證實(shí)，烏司他?。?0萬(wàn)U/次，3次/d，治療7 d）聯(lián)合血液灌流、血液透析治療AOPP未發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)。徐鑫等［66］研究（n=48）發(fā)現(xiàn)，烏司他?。?0萬(wàn)U/次，3次/d，治療7 d）不僅可有效降低重度AOPP患者心肌損傷指標(biāo)（包括心肌肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶及乳酸脫氫酶）及肝功能指標(biāo)（包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶），而且可有效降低肺泡-動(dòng)脈氧分壓差及肺損傷相關(guān)指標(biāo)如SP-A、SP-B水平，提高最大吸氣壓。

3.6.3 重度急性一氧化碳中毒（acute carbon monoxide poisoning，ACOP）

推薦意見8：針對(duì)重度ACOP患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，可考慮盡早聯(lián)合應(yīng)用烏司他?。ㄍ扑]強(qiáng)度評(píng)分：3.4分）。

推薦劑量：10～30萬(wàn)U/次，3次/d，靜脈滴注/靜脈推注。

ACOP患者體內(nèi)一氧化碳除可與血紅蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合導(dǎo)致組織氧供障礙外，還可與心肌肌紅蛋白結(jié)合導(dǎo)致心臟功能障礙；同時(shí)，一氧化碳與線粒體中細(xì)胞色素C氧化酶結(jié)合不僅可導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙，還可導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而誘發(fā)或加重心臟和神經(jīng)損傷［67-68］。此外，過量一氧化碳還可導(dǎo)致血小板活化并釋放髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO），進(jìn)而引發(fā)氧化損傷及炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大。

李湘民［69］研究（n=26）發(fā)現(xiàn)，烏司他?。?0萬(wàn)U/次，3次/d，治療5 d）可有效抑制ACOP患者TNF-α、IL-6水平升高趨勢(shì)。楊俊禮等［70］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究（n=96）發(fā)現(xiàn)，對(duì)于合并心臟損傷、應(yīng)用有創(chuàng)機(jī)械通氣但因多種原因無(wú)法接受高壓氧治療的重度ACOP患者，在常規(guī)治療、對(duì)癥治療及間斷純氧吸入的基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他?。?0萬(wàn)U/次，1次/8 h，治療7 d）可有效縮短患者昏迷時(shí)間并改善患者治療7 d后左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室短軸縮短率等心功能指標(biāo)及肌酸激酶同工酶水平。王璞等［71］研究（n=123）發(fā)現(xiàn)，烏司他?。?0萬(wàn)U/次，1次/8 h，治療14 d）可有效降低ACOP患者治療14 d后心電圖異常發(fā)生率（觀察組、對(duì)照組治療14 d后心電圖異常發(fā)生率分別為4.84%、11.48%）及死亡率（觀察組、對(duì)照組死亡率分別為1.61%、6.56%）。

3.7 重癥中暑是否可以應(yīng)用烏司他??？應(yīng)用時(shí)機(jī)及劑量是什么？

推薦意見9：針對(duì)重癥中暑患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，可考慮盡早聯(lián)合應(yīng)用烏司他?。ㄍ扑]強(qiáng)度評(píng)分：3.8分）。

推薦劑量：10萬(wàn)～20萬(wàn)U/次，2～3次/d，靜脈滴注/靜脈推注。

在重癥中暑的發(fā)生、發(fā)展過程中，炎性因子如IL-1β、IL-6、IL-10等所參與的SIRS對(duì)于MODS的發(fā)生及受損組織的功能恢復(fù)均具有重要影響［72］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，烏司他丁可有效減輕重癥中暑橫紋肌溶解大鼠模型炎性因子釋放水平，并改善其腎臟功能［73］；可有效減輕重癥中暑小鼠模型腸黏膜屏障功能損傷，而腸黏膜屏障功能與中暑并發(fā)SIRS有關(guān)［74］。此外，烏司他丁還可有效減輕重癥中暑小鼠模型下丘腦神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而提高其耐熱性［75］。

李冰等［76］研究（n=90）發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療及血液凈化的基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他丁（20萬(wàn)U/次，1次/12 h，治療5 d）可通過減少中暑患者外周血、肺泡灌洗液中缺氧誘導(dǎo)因子1α、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子表達(dá)水平而發(fā)揮肺保護(hù)作用，并減輕中暑所致急性肺損傷嚴(yán)重程度。陳懌等［77］通過對(duì)90例重癥中暑并接受機(jī)械通氣治療的患者進(jìn)行前瞻性RCT發(fā)現(xiàn)，烏司他丁（20萬(wàn)U/次，2次/d，治療5 d）可有效降低患者治療第3、5天肺泡灌洗液、肺泡巨噬細(xì)胞培養(yǎng)上清液中IL-6、TNF-α水平，改善患者氧合指數(shù)并降低Murray急性肺損傷評(píng)分，縮短患者機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間。葉玨明等［78］研究（n=48）也發(fā)現(xiàn)，烏司他丁（10萬(wàn)U/次，1次/8 h，治療6 d）可有效減輕中暑伴MOF患者治療第7天血清IL-6、TNF-α水平。童華生等［79］研究（n=50）發(fā)現(xiàn)，烏司他丁（20萬(wàn)U/次，2次/d，治療4 d后改為10萬(wàn)U/次，2次/d，治療6 d）不僅可有效降低重癥中暑患者外周血循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量，還可有效降低患者血清血管假性血友病因子和血栓調(diào)節(jié)蛋白水平，進(jìn)而改善患者血管內(nèi)皮功能。韓魁等［80］研究（n=88）證實(shí)，烏司他?。?0萬(wàn)U/次，1次/8 h，治療7 d）聯(lián)合連續(xù)性血液凈化（continuous blood purification，CBP）可有效減輕熱射病患者血管內(nèi)皮損傷。LU等［81］研究（n=40）證實(shí)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用烏司他?。?0萬(wàn)U/次，3次/d，治療7 d）聯(lián)合CBP可有效改善熱射病患者M(jìn)ODS恢復(fù)效果、生存情況并降低患者病死率。

3.8 對(duì)于重度燒傷患者，烏司他丁的應(yīng)用時(shí)機(jī)及劑量是什么？

推薦意見10：針對(duì)重度燒傷患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，可考慮盡早聯(lián)合應(yīng)用烏司他丁（推薦強(qiáng)度評(píng)分：3.8分）。

推薦劑量：10～60萬(wàn)U/次，2～4次/d，靜脈滴注/靜脈推注；可根據(jù)年齡、癥狀適當(dāng)調(diào)整劑量。

燒傷患者常伴有皮膚和軟組織熱損傷、炎性遞質(zhì)及脂質(zhì)過氧化活性氧大量釋放，一方面可導(dǎo)致微血管通透性增加并造成血管內(nèi)液體外滲、組織灌注不足，另一方面過度激活的炎癥反應(yīng)也可直接導(dǎo)致臟器損傷［82］。休克、MOF、膿毒癥是導(dǎo)致燒傷患者死亡的常見原因。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，烏司他丁可有效減輕豬燒傷模型脂質(zhì)過氧化損傷并減少?gòu)?fù)蘇液體量［83］；可通過抑制全身及心肌炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激而減輕嚴(yán)重?zé)齻笫笮募p傷［84］；可通過抑制全身及肺組織炎癥反應(yīng)、抑制肺組織NE及MPO釋放而改善肺微血管通透性，進(jìn)而改善嚴(yán)重?zé)齻笫笱鹾蠣顩r并減輕肺水腫［85］；可有效降低嚴(yán)重?zé)齻笫笕硌装Y反應(yīng)程度及MPO水平，并改善心、肺、腎、小腸血管通透性及含水量［86］?！稛齻t(yī)學(xué)》建議將烏司他丁用于減輕燒傷患者炎癥反應(yīng)，針對(duì)重度燒傷患者給予烏司他?。?0萬(wàn)U/次，4次/d）治療［87］。

HUANG等［88］進(jìn)行的一項(xiàng)開放性、前瞻性研究（n=34）發(fā)現(xiàn)，烏司他?。?0萬(wàn)U/次，3次/d，治療7 d）可有效改善重度燒傷患者心肌肌鈣蛋白I、肌酸激酶同工酶水平。石龍杰等［89］研究（n=60）證實(shí)，烏司他?。?0萬(wàn)U/次或40萬(wàn)U/次，3次/d，治療12 d）可有效降低重度燒傷患者血清TNF-α水平和SIRS發(fā)生率，提高患者血清IL-10水平，減輕患者肝、腎功能損傷，且應(yīng)用高劑量烏司他丁的療效優(yōu)于低劑量烏司他丁。李俊聰?shù)龋?0］研究（n=40）發(fā)現(xiàn)，烏司他?。?0萬(wàn)U/次，2次/d，治療7 d）不僅可有效下調(diào)重度燒傷患者CD4+ CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例并改善細(xì)胞功能、免疫抑制狀態(tài)，還可有效促進(jìn)CD14+單核細(xì)胞人類白細(xì)胞抗原表達(dá)的恢復(fù)，進(jìn)而促進(jìn)免疫功能恢復(fù)，調(diào)控免疫功能紊亂。鄭偉基［91］研究（n=330）發(fā)現(xiàn)，烏司他?。?0萬(wàn)U/次或20萬(wàn)U/次，1次/8 h，治療7 d）可有效降低燒傷患者創(chuàng)面膿毒癥發(fā)生率（低劑量組、高劑量組、對(duì)照組創(chuàng)面膿毒癥發(fā)生率分別為9.09%、5.45%、15.45%），縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間及總住院時(shí)間，且應(yīng)用高劑量烏司他丁的療效優(yōu)于低劑量烏司他丁。ABHYANKAR等［92］進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究（n=97）證實(shí)，針對(duì)燒傷面積達(dá)41%～80%的急性重度燒傷患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他?。?0萬(wàn)U/次，1次/8～12 h，平均治療8.8 d）治療者病死率（50.00%）顯著低于對(duì)照組（77.27%）。

3.9 嚴(yán)重創(chuàng)傷是否可以應(yīng)用烏司他丁？

推薦意見11：針對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷患者，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，可考慮盡早聯(lián)合應(yīng)用烏司他?。ㄍ扑]強(qiáng)度評(píng)分：3.6分）。

推薦劑量：10～30萬(wàn)U/次，2～3次/d，靜脈滴注/靜脈推注。

嚴(yán)重創(chuàng)傷患者會(huì)出現(xiàn)免疫功能抑制及與之相矛盾的促炎反應(yīng)，而隨著病情進(jìn)展，患者全身及器官特異性炎癥反應(yīng)加劇并導(dǎo)致免疫功能與炎癥反應(yīng)平衡失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致其他器官損傷、MODS甚至死亡［93］。有研究表明，烏司他丁可有效改善嚴(yán)重創(chuàng)傷患者免疫功能抑制狀態(tài)，并具有調(diào)控炎癥反應(yīng)的作用［94］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，烏司他丁可有效減輕嚴(yán)重創(chuàng)傷大鼠模型腦組織IL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB水平及氧化應(yīng)激損傷，減少海馬細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善創(chuàng)傷性腦損傷后腦組織水腫及神經(jīng)功能［95］；可有效降低肺挫傷大鼠模型肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、TNF-α水平，進(jìn)而減輕急性肺損傷相關(guān)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激［96］。

劉涵等［97］研究（n=40）發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用烏司他?。?0萬(wàn)U/次，3次/d，治療7 d）可有效提高嚴(yán)重多發(fā)傷患者CD3+、CD4+細(xì)胞數(shù)及CD4+/CD8+細(xì)胞比值，進(jìn)而促進(jìn)T細(xì)胞亞群恢復(fù)；可有效降低患者IL-6、TNF-α水平，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)；可有效縮短患者ICU住院時(shí)間和總住院時(shí)間，降低并發(fā)癥發(fā)生率（觀察組、對(duì)照組并發(fā)癥發(fā)生率分別為10%、40%）。也有研究表明，烏司他丁（40萬(wàn)U/次，2次/d，治療7 d）可有效改善創(chuàng)傷性凝血病患者凝血功能，降低患者M(jìn)ODS發(fā)生率、30 d死亡率［98-99］。DU等［100］研究（n=87）發(fā)現(xiàn)，烏司他丁（20萬(wàn)U/次，2次/d，治療7 d）可有效降低重型顱腦損傷患者治療7 d后血漿C反應(yīng)蛋白、IL-6、內(nèi)皮素水平及消化道出血發(fā)生率（觀察組、對(duì)照組消化道出血發(fā)生率分別為24.39%、45.65%），提高患者治療7 d后SOD水平。HUI等［101］進(jìn)行的一項(xiàng)RCT（n=92）發(fā)現(xiàn)，烏司他?。?0萬(wàn)U/次，2次/d，治療7 d）可有效提高重型顱腦損傷患者頸靜脈血氧飽和度、腦氧攝取率，降低患者頸內(nèi)靜脈血乳酸鹽含量、動(dòng)靜脈氧飽和差、30 d胃腸道出血發(fā)生率（觀察組、對(duì)照組胃腸道出血發(fā)生率分別為23.91%、43.48%）、30 d死亡率（觀察組、對(duì)照組死亡率分別為17.39%、32.61%），進(jìn)而改善患者腦氧代謝。段小麗等［102］通過對(duì)7個(gè)RCT進(jìn)行Meta分析（n=395）發(fā)現(xiàn)，烏司他丁（10～30萬(wàn)U/次，1～2次/d，治療5～7 d）可有效改善創(chuàng)傷后ALI患者氧分壓、氧合指數(shù)及呼吸功能，降低ARDS發(fā)生率〔OR=0.34，95%CI（0.20，0.60），Plt;0.05〕和病死率〔OR=0.31，95%CI（0.15，0.65），Plt;0.05〕。

3.10 心搏驟?？梢詰?yīng)用烏司他丁嗎？應(yīng)用時(shí)機(jī)及劑量是什么？

推薦意見12：針對(duì)心搏驟停患者，建議在自主循環(huán)恢復(fù)后，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上盡早應(yīng)用烏司他?。ㄍ扑]強(qiáng)度評(píng)分：3.5分）。

推薦劑量：20 萬(wàn)U/次，2次/d，靜脈推注；可根據(jù)年齡、癥狀適當(dāng)調(diào)整劑量。

心搏驟停時(shí)組織缺血缺氧及自主循環(huán)恢復(fù)（return of spontaneous circulation，ROSC）后再灌注損傷、免疫反應(yīng)紊亂、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷等均可導(dǎo)致微循環(huán)損傷和器官組織損傷，進(jìn)而導(dǎo)致器官功能受損，其中腦功能損傷及心臟功能障礙尤為常見，會(huì)嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量［103-105］。HAYAKAWA等［106］通過對(duì)36例院外心搏驟停后ROSC患者進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，其NE水平與心搏驟停持續(xù)時(shí)間呈正比，但可水解NE的內(nèi)源性尿胰蛋白酶抑制劑卻合成不足，因此尿胰蛋白酶抑制劑缺乏可能與心搏驟?；颊邚?fù)蘇后綜合征的發(fā)生有關(guān)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在ROSC后應(yīng)用烏司他丁可有效降低心室顫動(dòng)大鼠模型血清TNF-α、IL-6水平及大腦皮質(zhì)MPO、MDA水平，并可保護(hù)存活神經(jīng)元、抑制神經(jīng)元凋亡，進(jìn)而改善神經(jīng)功能［107］；可有效改善窒息法心搏驟停大鼠模型左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室短軸縮短率、心室舒張?jiān)缙谂c舒張末期血流速度比值（E/A比值）等，進(jìn)而改善心功能［108］；可有效降低創(chuàng)傷性心搏驟停豬模型血清IL-6、TNF-α水平，減少心、腦、腎、腸組織細(xì)胞凋亡，繼而減輕ROSC后多器官損傷［109］。

黃淵旭等［110］研究（n=131）證實(shí)，在心肺復(fù)蘇、高級(jí)生命支持及常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用烏司他?。?0萬(wàn)U/次，1次/12 h，累計(jì)8次）可有效降低治療24 h后仍幸存患者血清TNF-α、IL-6水平并改善心肌酶、肝腎功能指標(biāo)，降低SIRS發(fā)生率及病死率，且上述方法應(yīng)用效果均優(yōu)于ROSC后再使用烏司他?。?0萬(wàn)U/次，1次/12 h，累計(jì)9次）。馬靜等［111］研究（n=42）發(fā)現(xiàn)，ROSC后在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上即刻給予烏司他?。?0萬(wàn)U/次，2次/d，治療7 d）可有效改善10 min內(nèi)ROSC的老年心搏驟停患者治療7 d后GCS評(píng)分。盧俊英等［112］進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究（n=40）發(fā)現(xiàn)，在ROSC后即應(yīng)用烏司他丁（20萬(wàn)U/次，1次/12 h，治療3 d）可有效改善ROSC時(shí)間超過10 min的心搏驟?；颊逺OSC后72 h內(nèi)心肌酶、肝功能指標(biāo)，并可降低患者血乳酸水平，但對(duì)ROSC后72 h MODS發(fā)生率、最終存活率無(wú)明顯改善作用。胡金倫等［113］研究（n=81）發(fā)現(xiàn)，ROSC后即刻給予烏司他丁（50萬(wàn)U/次，1次/12 h）雖可改善ROSC時(shí)間超過10 min并發(fā)MODS患者ROSC后72 h心肌酶、肝腎功能指標(biāo)，降低血乳酸水平，減輕MODS嚴(yán)重程度，但未能改善ROSC后28 d腦功能評(píng)分或降低死亡率。張汝新等［114］研究（n=58）發(fā)現(xiàn)，ROSC后即給予烏司他丁可有效降低ROSC后存活時(shí)間超過72 h的心搏驟?；颊咧委?2 h后TNF-α、IL-6水平及28 d內(nèi)MODS發(fā)生率、28 d死亡率，促進(jìn)IL-4、IL-10水平恢復(fù)，且高劑量烏司他?。?0萬(wàn)U/次，2次/d）的療效優(yōu)于低劑量烏司他?。?0萬(wàn)U/次，2次/d）。

烏司他丁在臨床常見急危重癥中應(yīng)用的推薦意見及推薦劑量見圖2。

4 烏司他丁的安全性和常見不良反應(yīng)

有研究發(fā)現(xiàn)，大劑量應(yīng)用烏司他丁可能導(dǎo)致腹瀉，但受試者均可耐受且可自行緩解［115］。CHEN等［9］進(jìn)行的烏司他丁耐受性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，42例患者中僅8例次出現(xiàn)短暫、輕微的不良反應(yīng)（包括頭暈、注射部位疼痛、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等），未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或退出事件。此外，臨床實(shí)踐中還發(fā)現(xiàn)應(yīng)用烏司他丁患者偶可見白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、嗜酸粒細(xì)胞增多、肝功能異常（包括天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等）、過敏癥狀，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等；注射部位偶見疼痛、紅、瘙癢、皮疹等。對(duì)于應(yīng)用烏司他丁的患者，如發(fā)生過敏性休克、白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯降低，則應(yīng)判定為重大不良反應(yīng)，建議及時(shí)終止給藥并進(jìn)行積極對(duì)癥處理。

5 小結(jié)與展望

由于烏司他丁可抑制多種蛋白酶活性、調(diào)控炎癥反應(yīng)，因此其可以作為急性胰腺炎、休克、膿毒癥、重癥肺炎、ARDS、多種急性中毒、重癥中暑、重度燒傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷及心搏驟停等多種臨床常見急危重癥的治療藥物。然而，烏司他丁在上述病癥中的具體作用是基于其單藥作用還是與其他治療協(xié)同所致尚不明確，仍有待進(jìn)一步深入研究。此外，針對(duì)烏司他丁在各類急危重癥中的作用機(jī)制及不同劑量烏司他丁的應(yīng)用效果，也有必要開展多中心、前瞻性RCT以明確其在不同病癥、病癥不同階段的合理用藥方案及其有效性和安全性。

參與本專家共識(shí)制訂的所有人員聲明不存在利益沖突。

執(zhí)筆人：牛澤群，宏欣，王立明，潘龍飛

執(zhí)筆人單位：西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科

《烏司他丁用于臨床常見急危重癥的專家共識(shí)》專家組成員（按姓氏拼音排序）：

蔡文偉（浙江省人民醫(yī)院），曾紅科（廣東省人民醫(yī)院），陳曉輝（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院），陳玉國(guó)（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院），崇?。ㄖ袊?guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院），杜俊凱（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院），范傳波（青島大學(xué)附屬青島市海慈醫(yī)院），方邦江（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院），封啟明（上海市第六人民醫(yī)院），龔平（深圳市人民醫(yī)院），何小軍（《中華急診醫(yī)學(xué)雜志》編輯部），洪玉才（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院），黃燁（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院），蔣龍?jiān)ㄖ猩酱髮W(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院），李培武（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院），李文放（上海長(zhǎng)征醫(yī)院），梁騰霄（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院），劉國(guó)輝（吉林大學(xué)第一醫(yī)院），鹿飛飛（《中國(guó)全科醫(yī)學(xué)》雜志編輯部），路曉光（大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院），馬青變（北京大學(xué)第三醫(yī)院），馬岳峰（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院），毛恩強(qiáng)（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院），穆葉賽·尼加提（新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院），潘龍飛（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院），潘曙明（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院），潘新亭（青島大學(xué)附屬醫(yī)院），裴俏（《中國(guó)急救醫(yī)學(xué)》編輯部），裴紅紅（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院），錢克儉（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院），秦歷杰（河南省人民醫(yī)院），宋振舉（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院），童智慧〔金陵醫(yī)院（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）〕，謝苗榮（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院），邢吉紅（吉林大學(xué)第一醫(yī)院），徐平（自貢市第四人民醫(yī)院），姚詠明（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心），詹紅（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院），張斌（青海省人民醫(yī)院），張國(guó)強(qiáng)（中日友好醫(yī)院），張抗懷（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院），張斯龍（《中華急診醫(yī)學(xué)雜志》編輯部），張新超（北京醫(yī)院），趙會(huì)民（廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院），朱華棟（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院），朱繼紅（北京大學(xué)人民醫(yī)院），朱建軍（蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院）

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（收稿日期：2023-03-27；修回日期：2023-05-12）

（本文編輯：鹿飛飛）