【摘要】 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）作為一類(lèi)新型抗癌療法改變了多種癌癥的治療格局。然而，ICIs存在許多潛在的并發(fā)癥，稱(chēng)之為免疫相關(guān)不良事件（irAEs），可能涉及神經(jīng)系統(tǒng)、心臟系統(tǒng)、肺系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、肝臟系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等。盡管?chē)?guó)內(nèi)外已出臺(tái)了一系列irAEs管理指南，但是臨床醫(yī)生對(duì)此疾病的認(rèn)知水平和重視程度不同，在臨床工作中對(duì)irAEs的早期識(shí)別、診斷及治療還不夠規(guī)范。本文報(bào)道了1例使用信迪利單抗治療后患者出現(xiàn)嚴(yán)重的多系統(tǒng)irAEs的臨床資料，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)病例進(jìn)行分析，總結(jié)值得借鑒的經(jīng)驗(yàn)以及存在的局限，為臨床醫(yī)生更好地處理多系統(tǒng)irAEs提供思路。

【關(guān)鍵詞】 免疫檢查點(diǎn)抑制劑；糖皮質(zhì)激素；免疫抑制劑；多系統(tǒng)；免疫相關(guān)不良事件；信迪利單抗；診療思路

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R 979.5 R 591.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 D DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0585

【引用本文】 張彥景，宋曉坤. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑致多系統(tǒng)免疫相關(guān)不良事件的診療思路［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2023，26（23）：2930-2935. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0585.［www.chinagp.net］

ZHANG Y J，SONG X K. Ideas for the diagnosis and treatment of multisystem immune-related adverse events caused by immune checkpoint inhibitors［J］. Chinese General Practice，2023，26（23）：2930-2935.

Ideas for the Diagnosis and Treatment of Multisystem Immune-related Adverse Events Caused by Immune Checkpoint Inhibitors ZHANG Yanjing1，SONG Xiaokun2*

1.Department of Pharmacy，the First Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050031，China

2.Department of Pharmacy，Tianjin Medical University Cancer Institute amp; Hospital，Tianjin 300201，China

*Corresponding author：SONG Xiaokun，Chief pharmacist；E-mail：xiaokun18@hotmail.com

【Abstract】 As a new type of anti-cancer therapy，immune checkpoint inhibitors（ICIs）have transformed the treatment of various cancers. However，ICIs are associated with many potential complications，namely immune-related adverse events（irAEs），possibly involving the nervous，cardiac，pulmonary，cutaneous，renal，gastrointestinal，hepatic，and hematologic systems. Although a series of guidelines for the management of irAEs have been issued，early identification，diagnosis and treatment of irAEs in clinical practice are still not standardized enough due to different levels of awareness and attention regarding the disease across clinicians. We analyzed the clinical data of a patient with severe multisystem irAEs developed after treatment with cindilimab，and reviewed relevant literature，then summarized the benefits and limitations of treatments for irAEs，providing ideas for better managing multisystem irAEs clinically.

【Key words】 Immune checkpoint inhibitors；Glucocorticoids；Immunosuppressive agents；Multiorgan；Immune-related adverse events；Sintilimab；Diagnosis and treatment ideas

免疫療法徹底改變了針對(duì)腫瘤的既定療法。作為主要的免疫治療方法，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在治療惡性腫瘤方面取得了顯著成功。ICIs是人源性單克隆抗體，可通過(guò)阻斷程序性細(xì)胞死亡1（PD-1）/程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）通路破壞腫瘤免疫逃逸，從而恢復(fù)免疫細(xì)胞的抗癌作用。近幾年，ICIs在國(guó)內(nèi)獲批用于抗腫瘤治療，不同專(zhuān)業(yè)的臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)和處理其免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的經(jīng)驗(yàn)相對(duì)不足，而且部分患者可能有在非專(zhuān)業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)輸注藥物的需求，因此急診醫(yī)生、全科醫(yī)生、社區(qū)醫(yī)生等也必須了解與免疫療法相關(guān)的獨(dú)特但有時(shí)是致命的毒理學(xué)特征，以確保及時(shí)診斷和治療。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于輕度irAEs，對(duì)癥治療通常已足夠；對(duì)于嚴(yán)重的irAEs，可能需要停止ICIs治療并開(kāi)啟免疫抑制治療，并根據(jù)患者情況開(kāi)展多學(xué)科診療［1］。本文報(bào)告了1例嚴(yán)重的多系統(tǒng)irAEs，表現(xiàn)為心肌炎、重癥肌無(wú)力、肝功能異常和甲狀腺功能亢進(jìn)，使用甲潑尼龍和免疫抑制劑治療后繼發(fā)重癥肺炎最終導(dǎo)致臨床死亡的病例。通過(guò)分享病例，為各專(zhuān)業(yè)臨床醫(yī)生處理irAEs提供思路和借鑒。

1 病例資料

1.1 問(wèn)診信息 患者，男，67歲，退休人員，因“確診食管胃結(jié)合部癌”行第2周期化療入住天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院。2021年9月出現(xiàn)無(wú)明顯誘因進(jìn)食哽咽，于天津市泰達(dá)醫(yī)院行胃鏡病理檢查，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理會(huì)診示：食管-胃底低分化腺癌，伴印戒細(xì)胞癌，微衛(wèi)星穩(wěn)定，人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性。胸部+上腹+盆腔CT及強(qiáng)化示：（1）賁門(mén)區(qū)、胃底及胃體小彎側(cè)壁增厚，考慮癌伴食管下段累及；賁門(mén)周?chē)馨徒Y(jié)增大，考慮轉(zhuǎn)移；雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)稍增大。（2）脂肪肝，肝內(nèi)多發(fā)囊腫，雙腎小囊腫。（3）前列腺增生。（4）雙下肺紋理增重，右肺中葉及左肺舌段條索及小片實(shí)變，考慮陳舊性病變。（5）部分胸椎骨質(zhì)密度局限增高，請(qǐng)結(jié)合相關(guān)檢查。患者食管胃結(jié)合部腺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷明確，于2021-10-26行PD-1+奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧化療方案（SOX方案）化療1個(gè)周期，具體為：第1天，信迪利單抗（信達(dá)生物制藥有限公司，S20180016）200 mg，靜脈滴注；第1天，奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥公司，H20213313）260 mg，靜脈滴注；第1～14天，替吉奧（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，H20080802）60 mg，口服，2次/d；每3周1個(gè)療程，化療過(guò)程順利?；颊呷朐呵? d間斷出現(xiàn)心前區(qū)不適伴乏力，右側(cè)眼瞼下垂，自述于天津市泰達(dá)醫(yī)院行顱腦核磁共振未見(jiàn)明顯異常，精神、二便正常。患者高血壓病史5年余，規(guī)律口服降壓藥物，血壓控制可；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史；否認(rèn)糖尿病、冠心病史，無(wú)手術(shù)史。否認(rèn)家族遺傳病史。

1.2 體格檢查 體溫36.5 ℃，心率79 次/min，呼吸頻率16 次/min，血壓200/130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高1.72 m，體質(zhì)量92 kg。發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等。全身皮膚黏膜無(wú)黃染。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心前區(qū)無(wú)隆起，未及震顫，心音有力，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟，全腹無(wú)壓痛、反跳痛，未及包塊。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 （1）血常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)檢查結(jié)果正常；（2）肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）234 U/L（參考范圍：9～50 U/L）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）599 U/L（參考范圍：15～40 U/L）；（3）甲狀腺功能：甲狀腺素（T4）182 nmol/L（參考范圍：62～164 nmol/L）；（4）心臟生物標(biāo)志物：腦利鈉肽（BNP）lt;10 ng/L（參考范圍：0～100 ng/L）、高敏肌鈣蛋白（hsTnI）1 323.28 ng/L（參考范圍：0～40 ng/L）、乳酸脫氫酶（LDH）1 297 U/L（參考范圍：120～250 U/L）、乳酸脫氫酶同工酶（LDH1）389 U/L（參考范圍：15～65 U/L）、肌酸激酶（CK）6 729 U/L（參考范圍：0～190 U/L）、肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）gt;300 μg/L（參考范圍：0～4.87 μg/L）、肌紅蛋白（MB）gt;3 000 μg/L（參考范圍：28～72 μg/L）。

2 診療思路分析

2.1 思路1：治療禁忌 根據(jù)患者病史及藥物治療史，患者可以繼續(xù)開(kāi)展化療聯(lián)合免疫的治療方案嗎？腫瘤患者化療及免疫治療的禁忌證包括什么？

對(duì)于腫瘤患者，一般根據(jù)病情特點(diǎn)，制訂規(guī)范化和個(gè)體化的治療方案。在開(kāi)啟新周期的治療方案前，需完善血常規(guī)、肝腎功能、心功能等相關(guān)檢查，確認(rèn)患者的一般情況：（1）體力狀況評(píng)分可采用卡式（KPS）、一般健康狀態(tài)（PS）等，KPS評(píng)分一般要求≥70分，PS評(píng)分一般要求≤2分才考慮化療；（2）血象為白細(xì)胞總數(shù)≥3.0×109/L或血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L；（3）心、肺、肝、腎等重要臟器基本正常；（4）既往治療中采用方案內(nèi)的藥物是否發(fā)生Ⅲ級(jí)以上的嚴(yán)重毒性反應(yīng)。

根據(jù)患者目前情況，血壓200/130 mmHg，間斷心前區(qū)不適，多汗伴乏力，右側(cè)眼瞼下垂，心臟生物標(biāo)志物多數(shù)異常升高，肝功能指標(biāo)異常且超過(guò)2倍以上正常值上限（ULN），提示存在多系統(tǒng)irAEs，包括免疫性心肌炎、免疫性肌無(wú)力、免疫性肝炎，存在治療禁忌，需先暫?；熉?lián)合免疫治療，對(duì)癥支持處理，給予甲潑尼龍（輝瑞制藥，JX20160069）2 mg/kg治療，同時(shí)按照說(shuō)明書(shū)規(guī)定給予異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，H20051942）、多烯磷脂酰膽堿（成都天臺(tái)山制藥，H20057684）、雙環(huán)醇（北京協(xié)和藥廠，H20040467）保肝治療，給予奧美拉唑（阿斯利康制藥有限公司，H20033394）預(yù)防應(yīng)激性潰瘍發(fā)生。

2.2 思路2：irAEs診斷及評(píng)估 如何進(jìn)行irAEs的診斷及評(píng)估？為何要進(jìn)行irAEs評(píng)估、分級(jí)？此患者目前的irAEs分級(jí)如何？

irAEs屬于藥品不良反應(yīng)（ADR）范疇，根據(jù)《抗腫瘤治療的免疫相關(guān)不良事件評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》［2］判定該患者是否由信迪利單抗引起的irAEs需要考慮以下因素：（1）針對(duì)目標(biāo)irAEs（包括疑似irAEs）是否使用了全身糖皮質(zhì)激素（GCs）治療、其他免疫抑制劑治療或內(nèi)分泌替代治療，以及治療后轉(zhuǎn)歸，該患者經(jīng)甲潑尼龍及嗎替麥考酚酯治療后，心前區(qū)不適較前好轉(zhuǎn)，心臟生物標(biāo)志物有所改善，肝損傷有所好轉(zhuǎn)，符合；（2）病理檢測(cè)結(jié)果，否；（3）靶點(diǎn)免疫學(xué)機(jī)制，符合；（4）事件與治療的時(shí)間相關(guān)性，符合；（5）該事件同靶點(diǎn)藥物已報(bào)告并明確為irAEs，符合；（6）目標(biāo)irAEs嚴(yán)重程度，單器官還是多器官/系統(tǒng)累及，符合；（7）患者自身免疫疾病病史和基線(xiàn)疾病狀態(tài)，患者無(wú)自身免疫相關(guān)病史且開(kāi)啟ICIs治療前基線(xiàn)檢查無(wú)異常，符合；（8）安全性相關(guān)生物標(biāo)志物的支持，該患者h(yuǎn)sTnI、CK-MB等心臟生物標(biāo)志物水平大幅升高，是；（9）排除其他病因，與臨床表現(xiàn)相似的非免疫事件的重要臨床鑒別診斷，是；（10）排除其他可能導(dǎo)致目標(biāo)不良事件的合理解釋?zhuān)ɡ绺腥?、合并用藥和基礎(chǔ)疾病等），是。綜上所述，該患者明確為信迪利單抗引起的多系統(tǒng)irAEs。

根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）發(fā)布的《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理指南》（2021）［3］將irAEs分為4個(gè)級(jí)別（G1、G2、G3、G4）且臨床處理依據(jù)分級(jí)原則進(jìn)行。對(duì)于G1毒性，除某些血液學(xué)、心臟和神經(jīng)毒性外，繼續(xù)ICIs治療并密切監(jiān)測(cè)。對(duì)于G2毒性，考慮暫停ICIs治療，當(dāng)癥狀降低至G1或更低時(shí)可以恢復(fù)治療；如果癥狀持續(xù)超過(guò)1周，則給予GCs。對(duì)于G3毒性，暫停ICIs并開(kāi)始使用大劑量GCs；在48～72 h沒(méi)有反應(yīng)的難治性病例可能需要使用英夫利昔單抗等藥物進(jìn)行免疫抑制治療，鼓勵(lì)就難治性病例咨詢(xún)適當(dāng)?shù)膶?zhuān)家；當(dāng)毒性降至G1時(shí)，考慮重新挑戰(zhàn)但要警惕早發(fā)性毒性。對(duì)于G4毒性，應(yīng)永久停用ICIs，但可通過(guò)GCs替代控制（內(nèi)分泌疾病除外）。

在ICIs治療期間，該患者多系統(tǒng)irAEs累及的器官包括心臟、神經(jīng)、肝臟、甲狀腺：（1）患者出現(xiàn)乏力、心悸，間斷心前區(qū)不適，且同時(shí)伴有其他irAEs如肝功能異常、甲狀腺功能異常等，排除肺栓塞、原發(fā)性心血管疾病加重等，考慮為心肌炎G3～G4級(jí)；（2）該患者出現(xiàn)右側(cè)眼瞼下垂、乏力的癥狀，重癥肌無(wú)力疾病嚴(yán)重程度評(píng)分為1分，且同時(shí)伴有CK、CK-MB等指標(biāo)的異常，考慮重癥肌無(wú)力G2，但診斷重癥肌無(wú)力需進(jìn)行全面的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，同時(shí)排除其他病因?qū)е碌闹袠泻椭車(chē)窠?jīng)系統(tǒng)癥狀，必要時(shí)行活檢明確診斷，該患者并未進(jìn)行相關(guān)檢查；（3）ALT和/或AST升高，伴或不伴有膽紅素升高考慮發(fā)生ICIs相關(guān)肝臟毒性，該患者ALT為 234 U/L，AST為599 U/L，gt;10倍ULN，考慮肝臟毒性G3；（4）患者出現(xiàn)無(wú)法解釋的心悸、出汗，進(jìn)食、大便次數(shù)增多，體質(zhì)量減少，需要考慮甲狀腺功能亢進(jìn)的可能，如血清發(fā)現(xiàn)游離T4或三碘甲狀腺原氨酸（T3）升高，合并促甲狀腺激素（TSH）正常或降低則可確診，該患者血清中T4 為182 nmol/L，無(wú)明顯軀體癥狀，考慮為甲狀腺功能亢進(jìn)G1。綜合判定，該患者多系統(tǒng)irAEs判定為G3～G4。

2.3 思路3：GCs的使用 該患者GCs的使用劑量、療程、停用是否合理？

該患者入院第1天靜脈給予甲潑尼龍200 mg/d，第2～6天甲潑尼龍劑量調(diào)整為400 mg/d，同時(shí)給予嗎替麥考酚酯1 000 mg、2次/d；第7天，患者心前區(qū)不適較前好轉(zhuǎn)，在仍主訴乏力的情況下，將甲潑尼龍劑量減至200 mg/d。該患者GCs的使用存在以下問(wèn)題：（1）初始劑量太小。ZHANG等［4］收集126例發(fā)生免疫相關(guān)毒性且接受GCs治療的患者，根據(jù)其治療第1天給予的初始甲潑尼龍劑量，將患者分為低（lt;60 mg/d）、中等（60～500 mg/d）和高（501～1 000 mg/d）劑量組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)較高的初始劑量（即靜脈注射甲潑尼龍1 000 mg/d）與ICIs相關(guān)心肌炎的心臟結(jié)局改善密切相關(guān)。對(duì)于致命性的irAEs如心肌炎、肺炎，GCs的劑量仍缺乏共識(shí)，但現(xiàn)有的報(bào)告和研究支持了一種趨勢(shì)，即GCs的起始劑量越高，主要不良心臟事件的發(fā)生率就越低［5］。該患者多系統(tǒng)irAEs，毒性分級(jí)G3～G4且涉及重要臟器（如心臟），GCs使用初始劑量過(guò)小。（2）減量過(guò)快。為防止毒性復(fù)發(fā)，GCs減量應(yīng)逐步進(jìn)行（gt;4周，有時(shí)需要6～8周或更長(zhǎng)時(shí)間），目前還沒(méi)有明確的減少GCs劑量的規(guī)則［6］，但GCs通常以1～2周減少10 mg的速度逐漸減少，直到癥狀改善到輕度水平，4～6周繼續(xù)減少，將GCs劑量減少至lt;30 mg后，GCs劑量再以1～2周減少2.5～5.0 mg的速度逐漸減少。該患者直接將甲潑尼龍劑量從400 mg降至200 mg，減量過(guò)快。綜上，該患者GCs的使用不甚合理。

2.4 思路4：使用GCs及免疫抑制劑治療后患者是否好轉(zhuǎn) 針對(duì)此患者存在的情況，下一步應(yīng)如何處理？

使用GCs及免疫抑制劑治療9 d后，患者突發(fā)意識(shí)不清，心肺復(fù)蘇術(shù)后，氧合指數(shù)52 mmHg，白細(xì)胞32.98×109/L。胸片示：左下肺斑片浸潤(rùn)，雙肺紋理增重，左側(cè)胸腔積液；胸部CT示：雙肺下葉實(shí)變浸潤(rùn)較前加重，左肺上葉另新多發(fā)實(shí)變浸潤(rùn)。結(jié)合氣道分泌物性狀改變，重癥肺炎不除外。生命體征：心率80～90次/min，血壓100～120/50～60 mmHg，呼吸頻率22次/min，血氧飽和度（SaO2）下降至87%～90%。聽(tīng)診雙肺呼吸音偏低，查動(dòng)脈血?dú)猓簆H 7.374、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）66.9 mmHg、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）52 mmHg、堿剩余（BE）12 mmol/L、SaO2 82%。行纖維支氣管鏡治療，鏡下可見(jiàn)氣道黏膜略充血紅腫，雙下肺散在大量灰黃色Ⅰ～Ⅱ度分泌物，總量5～8 mL，充分清理氣道分泌物使氣道保持通暢，同時(shí)留取深部氣道分泌物送檢培養(yǎng)。該患者irAEs涉及多系統(tǒng)及重要臟器，且不良反應(yīng)等級(jí)較高，應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診，采用ICU級(jí)別的監(jiān)護(hù)，血?dú)夥治鎏崾劲蛐秃粑ソ?，轉(zhuǎn)入ICU。

2.5 思路5：轉(zhuǎn)入ICU后綜合分析，再次評(píng)估irAEs風(fēng)險(xiǎn)、制訂策略 針對(duì)此患者存在的上述問(wèn)題，ICU醫(yī)生應(yīng)制訂什么樣的治療策略？

2.5.1 進(jìn)一步綜合分析、評(píng)估 （1）患者系老年（67歲）男性，因“行食管胃結(jié)合部腺癌第2周期治療”前來(lái)就診，患者入院前3 d間斷心前區(qū)不適伴乏力，右側(cè)眼瞼下垂。（2）患者體型肥胖，體質(zhì)量92 kg，BMI 31.1 kg/m2，就診時(shí)血壓200/130 mmHg。（3）轉(zhuǎn)入ICU時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查，感染指標(biāo)：白細(xì)胞34.21×109/L、中性粒細(xì)胞31.92×109/L、白介素6（IL-6）120.3 ng/L、降鈣素原0.39 μg/L；生化檢查：ALT 133 U/L、AST 144 U/L、總膽紅素19.6 μmol/L，直接膽紅素10.4 μmol/L、肌酐98 μmol/L、胱抑素C 2.35 mg/L、鉀離子 4.3 mmol/L、鈉離子136 mmol/L、乳酸4 mmol/L、BNP 28.52 ng/L、hsTnI 2 483.29 ng/L、中心靜脈-動(dòng)脈血二氧化碳分壓差4.2 mmHg、中心靜脈血氧飽和度59%；血?dú)夥治觯簆H 7.389、PaCO2 62.3 mmHg、PaO2 57 mmHg、BE 13 mmol/L，碳酸氫根37.2 mmol/L，SaO2 86%。入住ICU 24 h，急性生理與慢性健康評(píng)分44分，死亡風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)82%。

2.5.2 制訂策略 （1）患者免疫治療后，免疫心肌炎、心源性休克、心力衰竭診斷明確，目前病情危重需大劑量多巴胺聯(lián)合去甲腎上腺素維持血壓，同時(shí)根據(jù)液體出入量、血壓、血?dú)夥治龅妊鲃?dòng)力學(xué)指標(biāo)適量補(bǔ)液，保證組織灌注。（2）監(jiān)測(cè)患者h(yuǎn)sTnI呈進(jìn)行性升高，考慮甲潑尼龍2 mg·kg-1·d-1治療效果不佳，予以甲潑尼龍1 000 mg/d沖擊聯(lián)合免疫球蛋白（四川遠(yuǎn)大蜀陽(yáng)藥業(yè)，S20013037）0.5 g·kg-1·d-1及嗎替麥考酚酯（上海羅氏制藥有限公司，H20031277）1 000 mg，2次/d治療irAEs，定期評(píng)估療效。（3）患者出現(xiàn)肺炎，感染指標(biāo)升高，伴有發(fā)熱，考慮患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定且同時(shí)應(yīng)用大劑量GCs，重癥感染風(fēng)險(xiǎn)高，完善真菌實(shí)驗(yàn)室檢查，肺泡灌洗液高通量測(cè)序（NGS）示：白色念珠菌、煙曲霉；血NGS示：不動(dòng)桿菌。加用美羅培南（海正輝瑞制藥有限公司，H20057684）1 g，3次/d；萬(wàn)古霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，H20084269）1.5 g，2次/d；伏立康唑（Pfizer制藥，H20181102）400 mg，2次/d抗感染治療。白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)變化見(jiàn)圖1，肝功能指標(biāo)變化見(jiàn)圖2，心臟生物標(biāo)志物hsTnI變化見(jiàn)圖3。

2.6 隨訪(fǎng)和結(jié)局 經(jīng)過(guò)對(duì)癥支持以及抗感染治療后，患者感染指標(biāo)好轉(zhuǎn)，但呼吸狀況沒(méi)有改善。家屬經(jīng)協(xié)商后表示放棄一切治療，要求自動(dòng)出院。2021-12-05電話(huà)隨訪(fǎng)時(shí)，家屬告知患者已死亡。

3 討論

irAEs臨床常見(jiàn)且多樣，但對(duì)于多器官irAEs其發(fā)生率、臨床特點(diǎn)、誘發(fā)因素尚需要更多的研究來(lái)進(jìn)一步明確，多器官irAEs被定義為涉及超過(guò)1個(gè)器官發(fā)生irAEs的患者，受免疫系統(tǒng)的多個(gè)組成部分驅(qū)動(dòng)，發(fā)生率、時(shí)間和嚴(yán)重程度各不相同，對(duì)于多系統(tǒng)的irAEs臨床醫(yī)生應(yīng)更加重視，以便更有效地監(jiān)測(cè)和管理疾病。

本文介紹了1例接受信迪利單抗治療僅1個(gè)周期后出現(xiàn)心肌炎、重癥肌無(wú)力、肝炎和甲狀腺功能亢進(jìn)的多系統(tǒng)irAEs，經(jīng)過(guò)GCs、免疫抑制劑、對(duì)癥支持等多種治療后最終死亡的病例?；仡櫥颊哒麄€(gè)疾病診治過(guò)程如下：（1）早期識(shí)別了irAEs，及時(shí)停藥，未忽視患者的臨床癥狀繼續(xù)進(jìn)行化療。irAEs在病理生理學(xué)上不同于常規(guī)抗癌藥物的毒性，由于其涉及生理過(guò)程的激活，所以誘發(fā)因素不太明確，導(dǎo)致早期識(shí)別較困難，預(yù)測(cè)和敏感生物標(biāo)志物可作為識(shí)別和全面描述irAEs的一種有效工具。MAHMOOD等［7］比較了ICIs治療后患有和未患免疫性心肌炎的患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)出院/最終心肌肌鈣蛋白T（cTnT）≥1.5 μg/L的主要心臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍，cTnT是心肌損傷的標(biāo)志物，臨床上更常用于急性心肌梗死的診斷。當(dāng)接受ICIs治療的腫瘤患者cTnT水平異常時(shí)，需密切注意irAEs的發(fā)生。KURIMOTO等［8］前瞻性研究了ICIs治療期間甲狀腺功能障礙的預(yù)測(cè)和敏感生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)甲狀腺球蛋白和甲狀腺自身免疫抗體的早期增加和血小板的早期減少預(yù)示著甲狀腺irAEs的發(fā)生。此外還有一些irAEs的非器官特異性生物標(biāo)志物，如細(xì)胞因子、C反應(yīng)蛋白、干擾素γ等，當(dāng)這些指標(biāo)異常時(shí)，排除原發(fā)疾病后，也可以考慮irAEs。（2）及時(shí)采取抗感染治療。該例患者使用大劑量GCs及免疫抑制劑發(fā)生呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，當(dāng)肺部感染發(fā)生時(shí)，正確的抗生素治療能決定住院時(shí)間和康復(fù)。該患者屬于入院時(shí)間≥5 d發(fā)生的肺部感染，其致病菌以多重耐藥菌為主，包括肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、軍團(tuán)菌等。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015年版）［9］，宜選用抗假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類(lèi)或碳青霉烯類(lèi)，必要時(shí)聯(lián)合抗假單胞菌喹諾酮類(lèi)或抗假單胞菌氨基糖苷類(lèi)。如懷疑MRSA，宜加用糖肽類(lèi)或利奈唑胺。同時(shí)侵襲性真菌感染病原菌主要包括曲霉菌和念珠菌，預(yù)防性應(yīng)用伏立康唑可減少異基因骨髓干細(xì)胞移植等患者曲霉菌感染的發(fā)生，該患者選擇萬(wàn)古霉素、美羅培南、伏立康唑進(jìn)行抗感染治療，選擇適宜，且進(jìn)行治療后感染指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)。（3）此外該患者的治療還存在一些局限性，如未針對(duì)重癥肌無(wú)力進(jìn)行相關(guān)檢查與治療，重癥肌無(wú)力的治療通常包括對(duì)癥治療和免疫抑制治療，溴化嗅吡斯的明為大多數(shù)重癥肌無(wú)力患者初始治療藥物。接受足量溴化嗅吡斯的明但未達(dá)到治療目標(biāo)的重癥肌無(wú)力患者均應(yīng)接受GCs或免疫抑制劑治療［10］。對(duì)于多系統(tǒng)尤其涉及重要臟器的irAEs，未引起足夠的重視，初始使用的GCs劑量不足或GCs減量過(guò)快，均可導(dǎo)致患者最終轉(zhuǎn)歸不佳。

YANASE等［11］報(bào)道了1例接受納武利尤單抗聯(lián)合易普利姆瑪免疫治療引發(fā)心肌炎和重癥肌無(wú)力的患者靜脈內(nèi)甲潑尼龍沖擊治療成功的案例。需要注意的是，GCs的使用會(huì)導(dǎo)致約50%的患者重癥肌無(wú)力臨床癥狀的急性惡化，并進(jìn)展為呼吸衰竭。因此對(duì)于包含重癥肌無(wú)力的多系統(tǒng)irAEs，使用GCs作為唯一的一線(xiàn)治療可能并不理想。有證據(jù)表明，與單獨(dú)使用GCs相比，靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換作為一線(xiàn)治療可能有更好的結(jié)果，建議在使用GCs之前或同時(shí)使用以克服短暫惡化的風(fēng)險(xiǎn)［12］。AOKI等［6］報(bào)道了1例同時(shí)發(fā)生多個(gè)嚴(yán)重irAEs的頭頸癌患者，該患者接受了多學(xué)科協(xié)作治療，皮膚科醫(yī)生針對(duì)皮膚問(wèn)題進(jìn)行干預(yù)，消化內(nèi)科醫(yī)生治療消化癥狀，眼科醫(yī)生著力于改善眼部癥狀，內(nèi)分泌科醫(yī)生監(jiān)測(cè)糖尿病和甲狀腺功能減退。經(jīng)驗(yàn)豐富的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)參與制訂治療策略，對(duì)患者的預(yù)后可能具有積極作用。

最后對(duì)于irAEs，提示臨床醫(yī)生需注意以下幾點(diǎn)。（1）驅(qū)動(dòng)irAEs的可能機(jī)制［13］：①細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的激活；②激活B淋巴細(xì)胞和增加自身抗體的產(chǎn)生；③直接分子模擬和脫靶毒性；④激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)和促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生；⑤免疫系統(tǒng)激活的環(huán)境調(diào)節(jié)，包括調(diào)節(jié)宿主腸道微生物菌群。這些機(jī)制可能有助于識(shí)別預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物和靶向治療策略。（2）irAEs的人群特征危險(xiǎn)因素：目前的研究指出，性別、年齡、吸煙、既往疾病、BMI和東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)（ECOG或PS）與irAEs的發(fā)生有關(guān)［14］，但尚未得出統(tǒng)一結(jié)論。ICIs治療中心臟事件的回顧性研究報(bào)告稱(chēng)，男性患irAEs心肌炎和心包炎以及心律失常、冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)很高［15］。WONG等［16］發(fā)現(xiàn)由于與免疫衰老相關(guān)的潛在變化，ICIs似乎對(duì)年輕和老年患者具有相當(dāng)?shù)寞熜?，但在免疫相關(guān)毒性方面，與應(yīng)用ICIs單藥或聯(lián)合治療的18～64歲患者相比，≥65歲成年人的irAEs發(fā)生率明顯增加。對(duì)于合并心血管危險(xiǎn)因素（如高血壓、CAD、心力衰竭、心肌梗死）的患者更容易發(fā)生心臟相關(guān)irAEs［17］。在韓國(guó)的一項(xiàng)研究中，接受帕博利珠單抗治療且BMI≥25 kg/m2的患者發(fā)生irAEs的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，高BMI患者即使代謝風(fēng)險(xiǎn)較低也有更大的irAEs風(fēng)險(xiǎn)［18］。另外，日本有研究報(bào)道，患有肺癌和吸煙史及體能狀態(tài)不佳（ECOG≥2分）的患者具有更高級(jí)別的irAEs［19］。該患者為老年男性，有高血壓病史，肥胖，這些均是誘發(fā)irAEs的高危因素，對(duì)于這類(lèi)患者使用ICIs時(shí)更要密切關(guān)注。（3）發(fā)生irAEs的時(shí)機(jī)：成功處理irAEs的前提是掌握大體規(guī)律。據(jù)報(bào)道，皮膚相關(guān)irAEs是最早出現(xiàn)的事件（2～6周），其次是胃腸道事件（6～7周），免疫相關(guān)性肝炎（6～9周），內(nèi)分泌irAEs相對(duì)較晚（28周），發(fā)生免疫性心肌炎的時(shí)間約為30 d，免疫性重癥肌無(wú)力的時(shí)間為2～6周［20］。但irAEs可在ICIs治療后的任何時(shí)間發(fā)生，通常在1～6個(gè)月，也可在ICIs治療后幾天內(nèi)或治療結(jié)束1年后發(fā)生。不能忽視前期就可能出現(xiàn)irAEs的可能，本例患者在接受信迪利單抗治療僅1個(gè)周期后出現(xiàn)心肌炎、重癥肌無(wú)力、肝炎和甲狀腺功能亢進(jìn)多系統(tǒng)irAEs。（4）患者教育的重要性：全面的患者教育是毒性管理和高質(zhì)量癌癥護(hù)理的基本要素，提高對(duì)治療期間預(yù)期內(nèi)容的認(rèn)識(shí)可以提高患者的應(yīng)對(duì)技能和復(fù)原力，最終提升治療依從性并改善健康結(jié)果。對(duì)于irAEs的有效管理，需要早期識(shí)別和及時(shí)報(bào)告其體征和癥狀，關(guān)鍵信息包括治療反應(yīng)和相應(yīng)irAEs的發(fā)生時(shí)間、irAEs的早期識(shí)別以及ICIs在治療停止后繼續(xù)影響免疫反應(yīng)的獨(dú)特能力［21］。在開(kāi)始ICIs治療之前，醫(yī)師必須評(píng)估患者發(fā)生毒性的易感性，并向患者及其護(hù)理人員提供有關(guān)通常預(yù)示即將發(fā)生irAEs的體征和癥狀信息。由于害怕不得不停止抗癌治療，有的患者可能不愿意報(bào)告癥狀，高質(zhì)量的患者教育可以打消患者此方面的疑慮。本例患者在院外已出現(xiàn)重癥肌無(wú)力等irAEs，但未引起足夠的重視，如果及時(shí)就診，患者轉(zhuǎn)歸可能不同。

鑒于一系列腫瘤類(lèi)型的臨床結(jié)果顯著改善，ICIs在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中的使用繼續(xù)增加。臨床醫(yī)生在強(qiáng)調(diào)使用ICIs療法殺死腫瘤的重要性時(shí)，也必須專(zhuān)注于提醒患者接受ICIs治療時(shí)的自身免疫并發(fā)癥。然而臨床試驗(yàn)中報(bào)告的irAEs通常僅限于單個(gè)器官，從而無(wú)法獲得有關(guān)多系統(tǒng)irAEs發(fā)生率和時(shí)間進(jìn)程的準(zhǔn)確信息。同一患者中出現(xiàn)多系統(tǒng)irAEs可能會(huì)影響對(duì)不良反應(yīng)和癌癥的治療決策，此外多系統(tǒng)irAEs還需要使用多種藥物和多學(xué)科參與irAEs的管理。因此，對(duì)ICIs引起的多系統(tǒng)irAEs有一個(gè)透徹的了解非常重要。從本病例可以看出，多系統(tǒng)irAEs一般出現(xiàn)早、進(jìn)展快，如果不及時(shí)識(shí)別和管理，可能會(huì)迅速發(fā)展為致命結(jié)果。GCs是irAEs治療的基石，病情嚴(yán)重的患者除GCs外還應(yīng)考慮靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換和其他免疫調(diào)節(jié)治療。密切的多學(xué)科合作，能進(jìn)一步提高免疫療法的益處。

作者貢獻(xiàn)：張彥景負(fù)責(zé)病例資料的收集、文獻(xiàn)檢索、論文撰寫(xiě)及修訂，對(duì)文章負(fù)責(zé)；宋曉坤負(fù)責(zé)文章內(nèi)容的審校。

本文無(wú)利益沖突。

參考文獻(xiàn)

CHHABRA N，KENNEDY J. A review of cancer immunotherapy toxicity：immune checkpoint inhibitors［J］. J Med Toxicol，2021，17（4）：411-424. DOI：10.1007/s13181-021-00833-8.

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.抗腫瘤治療的免疫相關(guān)不良事件評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則［Z］. ［2022-05-16］. https：//www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20220518155226164.html.

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì). 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理指南［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2021：28.

ZHANG L L，ZLOTOFF D A，AWADALLA M，et al. Major adverse cardiovascular events and the timing and dose of corticosteroids in immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis［J］. Circulation，2020，141（24）：2031-2034. DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044703.

CHEN Y K，JIA Y J，LIU Q H，et al. Myocarditis related to immune checkpoint inhibitors treatment：two case reports and literature review［J］. Ann Palliat Med，2021，10（7）：8512-8517. DOI：10.21037/apm-20-2620.

AOKI K，HAMAMOTO T，CHIKUIE N，et al. Severe multiple simultaneous immune-related adverse events in a patient with head and neck cancer［J］. Auris Nasus Larynx，2023，50（2）：309-313. DOI：10.1016/j.anl.2022.02.002.

MAHMOOD S S，F(xiàn)RADLEY M G，COHEN J V，et al. Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibitors［J］. J Am Coll Cardiol，2018，71（16）：1755-1764. DOI：10.1016/j.jacc.2018.02.037.

KURIMOTO C，INABA H，ARIYASU H，et al. Predictive and sensitive biomarkers for thyroid dysfunctions during treatment with immune-checkpoint inhibitors［J］. Cancer Sci，2020，111（5）：1468-1477. DOI：10.1111/cas.14363.

國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委印發(fā)抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）［J］. 中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)，2015，10（5）：477.

BAI J，LI D，YANG P D，et al. Camrelizumab-related myocarditis and myositis with myasthenia gravis：a case report and literature review［J］. Front Oncol，2022，11：778185. DOI：10.3389/fonc.2021.778185.

YANASE T，MORITOKI Y，KONDO H，et al. Myocarditis and myasthenia gravis by combined nivolumab and ipilimumab immunotherapy for renal cell carcinoma：a case report of successful management［J］. Urol Case Rep，2020，34：101508. DOI：10.1016/j.eucr.2020.101508.

SAFA H，JOHNSON D H，TRINH V A，et al. Immune checkpoint inhibitor related myasthenia gravis：single center experience and systematic review of the literature［J］. J Immunother Cancer，2019，7（1）：319. DOI：10.1186/s40425-019-0774-y.

LEE D J，LEE H J Jr，F(xiàn)ARMER J R，et al. Mechanisms driving immune-related adverse events in cancer patients treated with immune checkpoint inhibitors［J］. Curr Cardiol Rep，2021，

23（8）：98. DOI：10.1007/s11886-021-01530-2.

ZHANG Y，ZHANG X L，LI W L，et al. Biomarkers and risk factors for the early prediction of immune-related adverse events：a review［J］. Hum Vaccin Immunother，2022，18（1）：2018894. DOI：10.1080/21645515.2021.2018894.

LAL J C，BROWN S A，COLLIER P，et al. A retrospective analysis of cardiovascular adverse events associated with immune checkpoint inhibitors［J］. Cardiooncology，2021，7（1）：19. DOI：10.1186/s40959-021-00106-x.

WONG S K，NEBHAN C A，JOHNSON D B. Impact of patient age on clinical efficacy and toxicity of checkpoint inhibitor therapy［J］. Front Immunol，2021，12：786046. DOI：10.3389/fimmu.2021.786046.

PIROZZI F，POTO R，ARAN L，et al. Cardiovascular toxicity of immune checkpoint inhibitors：clinical risk factors［J］. Curr Oncol Rep，2021，23（2）：13. DOI：10.1007/s11912-020-01002-w.

LEITER A，CARROLL E，DE ALWIS S，et al. Metabolic disease and adverse events from immune checkpoint inhibitors［J］. Eur J Endocrinol，2021，184（6）：857-865. DOI：10.1530/eje-20-1362.

OKADA N，MATSUOKA R，SAKURADA T，et al. Risk factors of immune checkpoint inhibitor-related interstitial lung disease in patients with lung cancer：a single-institution retrospective study［J］. Sci Rep，2020，10（1）：13773. DOI：10.1038/s41598-020-70743-2.

TANG S Q，TANG L L，MAO Y P，et al. The pattern of time to onset and resolution of immune-related adverse events caused by immune checkpoint inhibitors in cancer：a pooled analysis of 23 clinical trials and 8，436 patients［J］. Cancer Res Treat，2021，53（2）：339-354. DOI：10.4143/crt.2020.790.

WOOD L S，MOLDAWER N P，LEWIS C. Immune checkpoint inhibitor therapy：key principles when educating patients［J］. Clin J Oncol Nurs，2019，23（3）：271-280. DOI：10.1188/19.CJON.271-280.

（收稿日期：2022-08-04；修回日期：2022-09-19）

（本文編輯：康艷輝）