【摘要】近年來，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的死亡率仍居高不下，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在肺癌治療方面受到廣泛關(guān)注，多種一線與二線治療藥物的相關(guān)研究取得重要進(jìn)展，且在晚期肺癌的治療中取得了顯著進(jìn)步，使晚期NSCLC患者的生存期延長。此外，ICIs單藥治療、ICIs聯(lián)合化療、ICIs雙藥治療等的成功應(yīng)用也在一定程度上提高了NSCLC患者的生存率?，F(xiàn)就新輔助免疫治療NSCLC的發(fā)展過程、作用機(jī)制、療效預(yù)測因子、療效評估方法等方面進(jìn)行綜述，以期為NSCLC的新輔助免疫治療提供參考。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌 ; 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 ; 程序性死亡受體1 ; 程序性死亡受體配體1 ; 新輔助治療

【中圖分類號】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2096-3718.2023.10.0131.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.10.043

根據(jù)肺癌的組織病理特征可將其分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC），NSCLC患者5年生存率較低，但近年來通過免疫治療等綜合治療手段，其5年生存率有所提高。目前手術(shù)切除是治療NSCLC的主要手段，但大部分患者會在術(shù)后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。新輔助化療是在局部放療或手術(shù)治療之前進(jìn)行的干預(yù)，目的是使原發(fā)腫塊縮小、殺滅亞臨床病灶，以利于后續(xù)的治療和改善患者預(yù)后。傳統(tǒng)的新輔助化療雖然能夠改善NSCLC患者預(yù)后，但5年絕對生存率僅提高5% [2]，這提示對于初始可行根治術(shù)切除的NSCLC患者，新輔助治療仍有改善空間。自2015以來，以程序性死亡受體1（PD-1）和程序性死亡受體配體1（PD-L1）為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC中展示出較化療更好的安全性和療效。近年來，在初始可切除NSCLC新輔助治療中應(yīng)用ICIs后，患者的預(yù)后得到了顯著的改善。基于此，本文就ICIs新輔助免疫治療NSCLC的發(fā)展過程、臨床新進(jìn)展、療效預(yù)測因子、療效評估方法和未來面臨的問題綜述如下，以期為今后臨床治療NSCLC提供更有價(jià)值的參考依據(jù)。

1 ICIs免疫新輔助治療NSCLC的發(fā)展過程

早在2007年，就有研究表明PD-1/PD-L1通路的阻斷可以促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞活化[3]；另有研究顯示，伊匹單抗治療后CD4+和CD8+的T細(xì)胞有明顯的CD28依賴性激活[4]，這提示應(yīng)用ICIs可以通過解除功能抑制實(shí)現(xiàn)免疫系統(tǒng)的活化，進(jìn)而識別和根除腫瘤細(xì)胞。鑒于傳統(tǒng)新輔助放化療對于初始可切除的NSCLC預(yù)后改善效果有限，且不良反應(yīng)較多，預(yù)期生存率低，2018年，CheckMate-159研究首次報(bào)道了將ICIs應(yīng)用于NSCLC的新輔助治療數(shù)據(jù)，隨著隨訪時間逐漸延長，展現(xiàn)出此治療模式的良好效果；另一方面，在后續(xù)開展的ICIs新輔助治療研究中，觀察到肺癌樣本中CD8+/ PD-1+免疫細(xì)胞的腫瘤浸潤和腫瘤突變負(fù)荷增加，且與療效相關(guān)[5]，進(jìn)一步驗(yàn)證了基礎(chǔ)研究的理論。隨著研究的深入，各種不同ICIs應(yīng)用于NSCLC新輔助治療的研究不斷開展，包括一些設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照臨床研究，均展現(xiàn)出這一治療模式較傳統(tǒng)新輔助放化療的優(yōu)效性。目前，ICIs新輔助治療NSCLC已經(jīng)開始逐步進(jìn)入各種診療指南，成為一種新的治療模式。

2 ICIs免疫新輔助治療NSCLC的新進(jìn)展

2.1 ICIs單藥用于NSCLC新輔助治療

2.1.1 PD-1單克隆抗體 CheckMate-159是最早將ICIs應(yīng)用NSCLC新輔助治療的研究，納入21例初治Ⅰ～ⅢA期可切除NSCLC患者，先行2個周期納武利尤單抗治療，4周后再進(jìn)行手術(shù)治療；20例患者按計(jì)劃手術(shù)，1例患者由于出現(xiàn)了3級免疫相關(guān)肺炎，1個周期納武利尤單抗治療后手術(shù)；在20例進(jìn)行根治性切除的患者中，大部分主要病理緩解（MPR）率（活性腫瘤細(xì)胞占比≤10%）為45%，10%的完全切除患者達(dá)到了完全病理緩解（pCR），不良反應(yīng)輕微，且沒有延遲手術(shù)的進(jìn)行[5]。2022年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）大會更新了歐洲ROS1融合基因陽性人群使用克唑替尼治療的Ⅱ期臨床研究（EUCROSS）的最新隨訪數(shù)據(jù)，其3年無復(fù)發(fā)生存率為65%，3年總生存率為85%，5年無復(fù)發(fā)生存率為60%，5年總生存率高達(dá)80% [6]。CheckMate-159開創(chuàng)了NSCLC新輔助免疫治療的先河，是目前唯一取得5年生存率數(shù)據(jù)的ICIs免疫新輔助治療研究，雖然顯著高于歷史數(shù)據(jù)，但由于樣本量小，且早期的探索為單臂研究設(shè)計(jì)（單組臨床試驗(yàn)），因此其結(jié)論需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

ChiCTR-OIC-17013726研究是一項(xiàng)在中國開展的開放性、單中心、ⅠB期研究，入組40例ⅠA～ⅢB期可切除NSCLC患者，接受2個周期信迪利單抗治療后，37例患者接受根治性切除術(shù)治療，結(jié)果顯示，其中40.5%（15/37）患者達(dá)到MPR，16.2%（6/37）患者達(dá)到了pCR [7]。相關(guān)研究顯示，經(jīng)過平均37.8個月的隨訪，在36例進(jìn)行了R0切除患者中，3年總生存率為88.5%，3年無病生存率為75.0%；且隨訪期間沒有發(fā)現(xiàn)新的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)[8]。鑒于CheckMate-159中發(fā)現(xiàn)常規(guī)RECIST評估標(biāo)準(zhǔn)與新輔助ICIs治療后病理反應(yīng)的不一致性，ChiCTR-OIC-17013726研究進(jìn)行了創(chuàng)新，在新輔助治療前后引入了PET/CT，并對照病理學(xué)療效對比評估PET/CT對病理反應(yīng)的預(yù)測價(jià)值。

2.1.2 PD-L1單克隆抗體 LCMC3研究共入組181例初治Ⅰ B～ Ⅲ B可切除NSCLC患者，94%（171/181）患者接受2個周期的阿特珠單抗治療，88%（159/181）患者進(jìn)行了手術(shù)治療，在沒有表皮生長因子受體（EGFR）突變或間變性淋巴瘤激酶（ALK）改變的143例患者中，20.3%（29/143）患者達(dá)到MPR，5.6%（8/143）患者達(dá)到了pCR；同時經(jīng)過3年以上的隨訪，發(fā)現(xiàn)MPR、無病生存期（DFS）、總生存期（OS）相關(guān)，3年無病生存率為72%，3年總生存率為80%；安全性方面，11%（20/181）患者出現(xiàn)≥ 3級治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAEs） [9]。 LCMC3是目前納入樣本量最多的ICIs單藥新輔助研究，對于共突變和血液炎癥因子對新輔助療效的影響進(jìn)行了探索性的研究，但由于研究的單臂設(shè)計(jì)，對預(yù)測性生物標(biāo)志物是否可為臨床治療選擇提供決策信息，需要進(jìn)一步應(yīng)用對照研究進(jìn)行驗(yàn)證。

2.2 ICIs聯(lián)合化療用于NSCLC新輔助治療 化療藥物除了對癌細(xì)胞的直接毒性作用外，還通過促進(jìn)免疫原性細(xì)胞死亡，改變腫瘤炎癥微環(huán)境和/或刺激新抗原的產(chǎn)生，從而激活抗腫瘤免疫反應(yīng)[10]。另外，化療藥物可以致敏宿主抗腫瘤T淋巴細(xì)胞免疫，提示化療藥物與ICIs具有協(xié)同作用[11]。 NADIM是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、單臂研究，納入46例ⅢA期（單站N2）可切除的NSCLC患者，進(jìn)行3個周期的納武利尤單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇治療后評估及手術(shù)，術(shù)后進(jìn)行序貫納武利尤單抗治療共1年。在完成新輔助治療及手術(shù)的41例患者中，MPR率高達(dá)85.4%（35/41）， pCR率達(dá)61.0%（25/41） [12]；符合方案人群3年和3.5年的PFS均為81.1%， 3年和3.5年的總生存率分別為91%、 87.3% [13]。ChiCTR1900023758是在化療聯(lián)合信迪利單抗應(yīng)用于可切除的ⅢA期NSCLC的臨床研究，入選患者50例，接受2～4個周期信迪利單抗+含鉑聯(lián)合化療方案的新輔助治療后再進(jìn)行手術(shù)治療，有43.3%（13/30）患者達(dá)MPR， 30例患者均未出現(xiàn)治療相關(guān)性手術(shù)延遲，中位隨訪時間為13.6個月， 85.3%的患者在1年內(nèi)無復(fù)發(fā)[14]。

CheckMate816是一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，將ⅠB～ⅢA期可切除的NSCLC患者隨機(jī)分為兩組，一組接受納武利尤單抗+含鉑聯(lián)合化療（化免組），另一組進(jìn)行含鉑聯(lián)合方案化療（化療組），然后進(jìn)行手術(shù)切除，主要終點(diǎn)是無事件生存期（EFS）和pCR，結(jié)果顯示，化免組和化療組患者的EFS分別為31.6、20.8個月，pCR率分別為24.0%、2.2%，3級或4級TRAEs率分別為33.5%、36.9% [15]。

CheckMate816是第1個免疫聯(lián)合化療新輔助Ⅲ期隨機(jī)對照研究，在顯著提升了短期療效的基礎(chǔ)上，明顯地降低了Ⅲ期NSCLC的全肺切除率，基于良好的安全性和療效，該治療模式目前已經(jīng)納入美國國立癌癥綜合網(wǎng)（NCCN）指南，其主要研究重點(diǎn)EFS和pCR已經(jīng)得到陽性的結(jié)果，但是作為次要研究重點(diǎn)的OS仍需要長期隨訪。

NADIMⅡ是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)對照的Ⅱ期研究，旨在評估納武利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療對比化療用于可切除ⅢA期NSCLC患者新輔助治療的療效和安全性，2022年ASCO大會報(bào)告，共入組90例患者，在意向性分析（ITT）人群中，化免組和化療組患者pCR率分別為36.8%、6.9%，MPR率分別為52.6%、13.8%，客觀緩解率（ORR）分別為75.4%、48.2%，3～4級TRAEs率分別為25.0%、10.3%，未發(fā)生5級TRAEs [16]。2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會免疫腫瘤學(xué)（ESMO-IO）會議報(bào)道，卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇和鉑新輔助治療可切除的ⅢA～ⅢB（T3N2）NSCLC的隨機(jī)對照、多中心、開放標(biāo)簽的Ⅱ期研究進(jìn)行了匯報(bào)，納入94例患者，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組（Cam+CT）和化療組（CT）各47例，Cam+CT組和CT組患者pCR率分別為32.56%、8.89%，MPR率分別為65.12%、15.56%，ORR分別為72.09%、53.33%，1年無事件生存率分別為93.0%、76.9%，2年無事件生存率分別為76.9%、67.6%；≥3級TRAEs率分別為25.6%、11.1%，兩組免疫治療均沒有不良反應(yīng)；在該研究中Cam+CT組并沒有增加術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)[17]。另有多項(xiàng)ICIs聯(lián)合化療應(yīng)用于Ⅱ～Ⅲ期NSCLC新輔助治療的單臂研究進(jìn)行了結(jié)果報(bào)道，個別研究納入了ⅢC患者，雖然數(shù)量較少，但療效較好，總的來看，ICIs聯(lián)合含鉑化療方案對于可切除的NSCLC獲得了較好pCR、MPR，并且沒有增加手術(shù)的難度，但其長期生存的獲益需要更多的隨訪數(shù)據(jù)[18-19]；另一方面，化療和免疫治療聯(lián)合較ICIs單藥治療增加了不良反應(yīng)發(fā)生率，雖然多數(shù)與細(xì)胞毒藥物的毒副作用相關(guān)，但仍需充分重視。

2.3 ICIs雙藥治療用于NSCLC新輔助治療 NCT02259621研究探索了免疫聯(lián)合治療方案在NSCLC新輔助治療中的安全性和療效，納入初治可切除的ⅠB期（≥4 cm） ～ⅢA期NSCLC，在術(shù)前6周靜脈注射納武利尤單抗和伊匹單抗（O+Y），計(jì)劃納入15例患者，并適時計(jì)劃進(jìn)行手術(shù)，然而入組9例患者中6例（67%）發(fā)生了TRAEs，3例（33%）經(jīng)活檢證實(shí)腫瘤進(jìn)展，未進(jìn)行手術(shù)；6例行切除術(shù)的患者中，3例無病存活，2例復(fù)發(fā)，1例死于術(shù)后急性呼吸窘迫綜合征；術(shù)后33%（2/6）患者pCR，均達(dá)到24個月無?。槐M管研究方案可行，但是考慮到毒性，在9例研究者同意的前提下提前終止研究[20]。NEOSTAR是一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)研究，在44例可手術(shù)的NSCLC患者中，使用納武利尤單抗或納武利尤單抗+伊匹單抗（O+Y）作為新輔助治療方案，在新輔助治療后切除的37例患者中，納武利尤單抗和O+Y的MPR率分別為24%（5/21）、50%（8/16），與納武利尤單抗相比，O+Y的pCR率較高（38% vs 10%），腫瘤存活率較低（9% vs 50%），記憶和效應(yīng)器T細(xì)胞豐度更高[21]。雖然ICIs聯(lián)合治療模式在晚期NSCLC的治療方面較其他ICIs模式展現(xiàn)出一定優(yōu)勢，但不可忽視的是其聯(lián)合治療模式的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于ICIs單藥治療。在可手術(shù)的NSCLC患者中應(yīng)用ICIs雙藥聯(lián)合新輔助治療可能在特殊人群或不愿進(jìn)行新輔助化療的患者中具有優(yōu)勢，但需要進(jìn)一步研究。

3 ICIs免疫新輔助治療的療效預(yù)測因子

鑒于影像學(xué)檢查對于預(yù)測ICIs免疫新輔助治療病理反應(yīng)的局限性，已有多個關(guān)于其療效預(yù)測因子的研究[22-23]。一項(xiàng)研究通過對22例NSCLC患者在新輔助治療前后，使用肺癌特異性微小殘留?。∕RD）測序板和隨訪期間進(jìn)行ctDNA分析發(fā)現(xiàn)，新輔助治療期間的ctDNA動態(tài)變化與病理反應(yīng)一致，顯示100%的敏感性和83.33%的特異性，準(zhǔn)確率達(dá)91.67% [24]，考慮到這種檢查的高準(zhǔn)確性和微創(chuàng)性，在進(jìn)一步臨床驗(yàn)證后，可能具有巨大的應(yīng)用前景。在ChiCTR-OIC-17013726研究中，PD-L1陽性表達(dá)（≥1%）的患者EFS、DFS、OS獲益較PD-L1陰性患者多，PD-L1陽性表達(dá)患者3年總生存率、無病生存率分別為95.5%、81.8%，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）≥10 mut/Mb患者EFS、DFS、OS獲益更顯著。但在NADIM研究中，PD-L1水平和基線TMB與納武利尤單抗聯(lián)合化療的PFS、OS沒有相關(guān)性，其他研究的研究結(jié)論也不盡相同。雖然PD-L1和TMB在晚期NSCLC的ICIs療效預(yù)測有一定價(jià)值[25]，但其應(yīng)用于NSCLC新輔助ICIs治療的療效預(yù)測方面有很多細(xì)節(jié)需要探討，需要更多證據(jù)支持。共突變不能改變一線晚期NSCLC免疫治療獲益的現(xiàn)狀，但在LCMC3研究的探索性研究中，與野生型STK11相比，STK11突變具有更差的臨床療效，在KRAS和STK11共突變的患者更加明顯，而KEAP1突變與術(shù)后病理反應(yīng)無關(guān)[26]。仍然缺乏嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床研究來探討共突變對新輔助ICIs療效的影響。雖然從ICIs應(yīng)用在NSCLC新輔助治療開始就對療效預(yù)測因子進(jìn)行了研究，但目前的研究仍處于探索階段。目前仍然缺乏公認(rèn)的可以明確指導(dǎo)新輔助治療ICIs獲益的指標(biāo)。

4 ICIs免疫新輔助治療的療效評估方法

由于ICIs治療后可能存在不典型治療反應(yīng)。應(yīng)用常規(guī)影像學(xué)檢查和RECIST標(biāo)準(zhǔn)對新輔助ICIs治療的病理反應(yīng)不能夠準(zhǔn)確評估，因而需要對ICIs治療后的療效評估方法進(jìn)行探索[27]。PET/CT在評估可切除的NSCLC新輔助ICIs治療療效方面可能較常規(guī)的影像學(xué)檢查具有一定優(yōu)勢。ChiCTR-OIC-17013726研究中，通過對36例患者在新輔助治療前后進(jìn)行PET-CT檢查，新輔助ICIs治療后的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）降低與MPR存在相關(guān)性[28]。另一項(xiàng)研究證實(shí)，接受新輔助ICIs治療后SUV max下降超過60%與MPR相關(guān)，這可能彌補(bǔ)常規(guī)CT對新輔助ICIs治療療效評價(jià)的不足[29-30]，但治療前后的PET/CT檢查將顯著地增加患者的治療成本，需要結(jié)合療效評估對生存的影響進(jìn)行經(jīng)濟(jì)療效調(diào)查，評估我國患者的效價(jià)比。

5 小結(jié)與展望

初診可手術(shù)NSCLC應(yīng)用ICIs免疫新輔助治療會提高近期和遠(yuǎn)期療效，但是仍有很多問題亟待解決，例如新輔助ICIs治療最佳的周期數(shù)、如何減少ICIs免疫新輔助治療的不良反應(yīng)等。對于其療效預(yù)測指標(biāo)和評估標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)取得了一些突破，但如何制定合理的、個體化的新輔助ICIs治療策略是未來的研究重點(diǎn)。

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