汪美玲，周曉輝

中國藥科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 210009

引言

心血管疾病包括心臟或循環(huán)系統(tǒng)的所有疾病，例如，家族性高膽固醇血癥、心肌病、先天性心臟病、胸主動脈瘤、冠狀動脈疾病和心力衰竭等[1]。心力衰竭是各種心血管疾病的終末期階段，而對于晚期心力衰竭的患者，心臟移植是最為有效的治療方式，但目前捐贈心臟的數(shù)量有限，使得許多晚期心衰患者在等待心臟源的時候死亡[2-4]。因此，開發(fā)新技術(shù)和探尋新方法對治療晚期心力衰竭具有重要意義。

目前，心血管疾病的介入治療已經(jīng)得到越來廣泛的應(yīng)用，尤其在心血管疾病方面提供了一種創(chuàng)傷小、手術(shù)風(fēng)險低、療效明顯的治療方法，給患者帶來了新希望[5]。介入治療根據(jù)是否與血液接觸分為血管介入治療和非血管介入治療，血管介入治療以血管腔內(nèi)操作為主，其使用器械與血液及血管內(nèi)皮直接接觸，這種方法會導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥較多，且該方法的術(shù)中操作空間較局限，導(dǎo)致手術(shù)操作本身、相關(guān)器械以及診療效果的可擴展程度均較小。血管介入心臟病學(xué)已廣泛應(yīng)用于臨床，主要包括經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療和心室輔助裝置等。與血液接觸的固有特性使該類裝置面臨出血、感染、膿毒癥、右心衰竭、主動脈瓣關(guān)閉不全等問題，限制了它們在臨床上的應(yīng)用[6]。外介入治療即非血管介入治療，是直接將特殊的裝置放置于臟器外膜處，不與循環(huán)系統(tǒng)相接觸，進而不與機體的血液和體液相接觸，對疾病的狀態(tài)進行干預(yù)治療的一種方法，同時在臟器處進行原位的治療和監(jiān)測等，具有此類結(jié)構(gòu)的裝置又稱為第二體腔裝置。正處于臨床試驗階段的心室輔助裝置和心臟貼片是外介入治療的形式，給心血管疾病的患者帶來了希望。目前，外介入治療已在心血管、胃食道反流等疾病中發(fā)揮作用，取得了良好的治療效果。研究表明，外介入治療在心血管疾病方面取得了重大突破，能夠避免血管介入治療的感染率高和出血等不良作用，如直接心室輔助裝置和第二體腔裝置[7]。本文旨在簡要闡述外介入治療裝置的基本理論，以及目前取得的主要研究成果，同時分析外介入治療裝置的未來發(fā)展趨勢，以期為此類裝置的進一步研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化提供參考。

1 直接心室輔助裝置

為避免與血液直接接觸和提供雙心室支持，臨床開發(fā)了直接心室輔助裝置，其是包裹在心外膜表面的一個袖套樣結(jié)構(gòu)，通過限制心室的擴大來抑制進行性心室重構(gòu)，或者通過輔助泵血、改變心室或主動脈內(nèi)的壓力來產(chǎn)生臨床效果。近年來，直接心室輔助裝置不斷發(fā)展，最初的設(shè)想為通過機械壓力束縛心臟，從而抑制心衰時心臟的病理性重構(gòu)，改善心功能。為改善被動的心室限制，加入一個泵的結(jié)構(gòu)，通過氣體或者液體，主動為心臟提供支持力，改善泵血功能。最早的直接心室輔助裝置是由Acorn 公司研發(fā)的一種被動的合成生物材料構(gòu)成的心室約束裝置，與心外膜表面相接觸，緩解心室的不良重構(gòu)，在動物和臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)能夠改善擴張性心肌病和心力衰竭患者的生活質(zhì)量[8]。在這個基礎(chǔ)上，Anstadt 等[9]研發(fā)出Anstadt cup，于1965 年首次應(yīng)用于臨床，它能夠通過外部輸入的正、負氣動力，使衰竭、停搏的心臟迅速恢復(fù)射血能力，改善心臟的血流動力，不僅壓縮心室產(chǎn)生收縮，而且能夠輔助舒張心室來增強充盈。而由ABIOMED 公司設(shè)計和制造的Abio Booster與Anstadt cup 一樣均為心包裝置，但前者是一種可充氣的袖帶，形狀上符合自然心臟的形狀，填充的氣體可實現(xiàn)與心臟的同步收縮與擴張[10]。國內(nèi)鄔順捷等[11]設(shè)計了一種氣動的直接心室輔助裝置，由醫(yī)用硅膠制成，采用剛性外殼，內(nèi)膜由兩個腔體構(gòu)成，可以對左右心室選擇性擠壓。除了通過被動和主動的限制心室重構(gòu)，改善心臟的血流動力學(xué)功能，2016 年，一種由銀納米線聚合物（LE-AgNW/SBS）組成的彈性傳導(dǎo)電極的心外膜網(wǎng)，從電生理上改善了嚙齒動物心肌梗死模型的心臟泵血功能，它是包裹在心外膜表面的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，能夠與心臟表面貼合，同時能夠同步電刺激，改善心臟的收縮功能，不妨礙心室的舒張[12]。

隨著軟機器人領(lǐng)域的不斷拓展，其材料、結(jié)構(gòu)和軟件的迅猛發(fā)展，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用越來越廣泛，利用工程組織肌肉和生物材料對于組織的損傷小的特點，更能適應(yīng)生物學(xué)環(huán)境。2017 年，哈佛大學(xué)的Roche 等[13]研發(fā)了一種軟式機器人（Soft robotic sleeve），模仿哺乳動物心臟外層兩個肌肉層的方向，放置在受損心臟周圍。除了實現(xiàn)與心臟的同步搏動外，還能夠監(jiān)測和記錄一些生理性能參數(shù)如心率、肺動脈壓和血流速率等[14]。該裝置提供了一個多功能平臺來操縱心臟的機械環(huán)境，達到心臟康復(fù)的目的[15]。

最近，一種處于臨床前開發(fā)階段的雙心室輔助裝置Corlnnova，提供了更安全、更有效、更有針對性的設(shè)備，由薄膜聚氨酯氣囊組成的Corlnnova 裝置位于心包內(nèi)，圍繞在兩個心室旁，在心臟收縮期間提供與心臟運動一致的心外膜壓縮，可以恢復(fù)心臟的血流動力學(xué)和運動學(xué)[16]。Adjucor beat 裝置與其類似，均為基于患者心室尺寸定制的特殊解剖結(jié)構(gòu)產(chǎn)品，套于心臟的周圍，避免與血液的接觸，同時通過給予心臟收縮力，與心臟自然的節(jié)奏同步，增強泵血功能[17-18]。

2 第二體腔裝置

目前，有研究者提出對于心力衰竭的治療不應(yīng)僅局限于單一的物理支持泵血作用或者藥理生物學(xué)效應(yīng)，對于機械輔助治療應(yīng)達到聯(lián)合治療的目的。心外膜與胸腔內(nèi)其他臟器之間存在巨大的潛在腔隙。以心外膜為靶器官的“外介入”診療策略，即通過在體表與心外膜之間建立腔道，構(gòu)建出一個既存在于機體之內(nèi)，又貼附于心臟之外，并連通機體內(nèi)外的人造獨立空腔結(jié)構(gòu)，又稱為第二體腔結(jié)構(gòu)，這樣的結(jié)構(gòu)能夠?qū)⑸硖綔y器、壓力傳感器和藥物置于其中，從而一體化、多模式地實現(xiàn)以下功能：① 心臟生理生化監(jiān)測；② 物理支持及約束的作用；③ 輸送各種藥物、細胞和生物制劑等，實現(xiàn)心外膜的局部給藥功能。具有這種結(jié)構(gòu)的裝置，對于晚期心力衰竭能產(chǎn)生綜合治療的效果，提供物理支持、生物學(xué)效應(yīng)和監(jiān)測作用，是一種更有治療性的裝置，為心室輔助裝置的發(fā)展提供了一種新的選擇。

2.1 心臟貼片

近年來，心外膜在心血管疾病病理過程中的作用受到越來越多的關(guān)注。當心臟發(fā)生病變時，心外膜可能發(fā)生一些變化，在心臟的修復(fù)和再生中起重要作用[19]。心臟貼片是從心外膜層面直接對心臟進行干預(yù)的一種外介入治療方法，它是附著在心外膜表面以修復(fù)心肌梗死引起的心肌損傷的工程化材料和結(jié)構(gòu)，由治療性成分和基質(zhì)支架兩部分組成。心臟貼片的治療性成分從細胞（如間充質(zhì)干細胞和人類多能干細胞）到生物活性分子(包括生長因子、microRNA 和細胞外分泌體）。理想的心臟貼片有以下特點：① 具有良好的生物相容性、適宜的粘附性；② 具有一定的細胞外基質(zhì)微環(huán)境；③ 具有復(fù)層結(jié)構(gòu)；④ 具備一定的力學(xué)性能等[20]。

一種結(jié)合心臟基質(zhì)細胞的微針貼片，在宿主心肌和治療性心臟來源的干細胞/基質(zhì)細胞（Corneal Stromal Cells，CSCs）之間建立“通道”。這些“通道”允許CSCs 分泌的再生因子釋放到受損的心肌中，以促進心臟修復(fù)，用于治療急性心肌梗死后的心臟再生[21]。通常，生物組織工程貼片可以分為基于支架和無支架兩類，許多支架是由天然生物材料（如膠原蛋白、纖維蛋白和藻酸鹽）、天然基質(zhì)膠或脫細胞心臟基質(zhì)以及合成聚合物制成的[22]。借助于工程生物材料，與細胞或者藥物聯(lián)合使用，心臟貼片為嚴重的心肌梗死和心臟衰竭提供了潛在的治療方法[23]，它可以作為一種藥物的儲存庫，起到緩慢、重復(fù)給藥的效果，對心力衰竭起到生物學(xué)效應(yīng)的治療[24]，同時無細胞負載的心臟貼片可以提供物理壓力，改善心臟泵血功能。心臟貼片對心血管疾病具有顯著的治療效果，如減少梗死面積。盡管在心血管疾病的應(yīng)用中有重要的前景，但其開創(chuàng)性手術(shù)的損傷值得進一步改善。

2.2 心外膜裝置

心外膜裝置是指植入心外膜表面，提供心臟機械刺激和生物學(xué)治療作用的一類裝置，這類裝置與上述裝置的不同在于提供綜合治療的同時，還能實現(xiàn)重復(fù)遞送給藥，對損害的心肌產(chǎn)生持續(xù)治療的作用[25]。一種名為Therepi 的治療性心外膜裝置，是一種可植入的儲存庫系統(tǒng)，該裝置能夠通過連接到皮下端口的基于聚合物的儲液器將小分子、大分子和細胞持續(xù)和重復(fù)地直接給藥到心外膜。在心肌梗死嚙齒動物模型中發(fā)現(xiàn)，與單次注射細胞和不注射細胞相比，使用心外膜儲存器在4 周內(nèi)重復(fù)給藥細胞改善了心臟的功能并抑制了心室重構(gòu)[26]。

PerMed 是上海交通大學(xué)與東華大學(xué)聯(lián)合研發(fā)的一種可灌注的多功能心外膜裝置，由生物降解的彈性貼片（Biodegradable Elastic Patch，BEP）、可滲透分層微通道網(wǎng)絡(luò)（Permeable Hierarchical Microchannel Network，PHMs）和輸送系統(tǒng)組裝而成。BEP 表現(xiàn)出仿生的彈性和強度，為薄弱的心室壁提供有效的機械信號。仿生血管樣PHMs 具有層次化的框架、相互連接的微通道和可滲透的壁，可以用作治療試劑的儲存庫，包括藥物、基因和生長因子，以實現(xiàn)治療藥物的緩釋?；パa性設(shè)計在組織修復(fù)方面產(chǎn)生了全面的協(xié)同效應(yīng)，從而能夠?qū)崿F(xiàn)心臟局部精準的治療[27]。該裝置具有以下幾個特點：① 生物相容性和生物可降解性；② 促進血管再生的生物學(xué)效應(yīng)；③ 局部精準給藥作用[28]。

主動性液壓心室貼附支持給藥系統(tǒng)（Active Hydraulic Ventricular Attaching Support System，ASD）是一種完全固定在心外膜上的獨立腔體結(jié)構(gòu)，其主體結(jié)構(gòu)是由生物相容性較好的柔性材料硅膠或者光固化中性樹脂構(gòu)成，為中空管道相互連通的網(wǎng)格樣套袖結(jié)構(gòu)，但是外壁（胸壁接觸部分）的硬度大于內(nèi)壁（貼合于心外膜的部分）的硬度，確保內(nèi)部膨脹壓力填充時產(chǎn)生與心臟正常收縮方向一致的力[29]。ASD 裝置還有一個流入和流出端，與其連接的擴展管的兩端在皮下延伸至體外，能與給藥系統(tǒng)或者泵系統(tǒng)相連接，同時ASD 的內(nèi)部存在吸盤樣的結(jié)構(gòu)，置于每個縱橫相交之處，能夠貼附于心臟的表面，直接將藥物輸送到心外膜表面，治療心力衰竭[30-32]。

2.3 心臟供氧裝置

光合作用已被探索為氧替代的來源，可用于恢復(fù)心肌組織因冠狀動脈缺血和缺氧引起的急性缺血。近年來，研究人員在心肌中注射了細長聚球藻，通過光合作用，它具有增強細胞代謝、增加急性心肌梗死期間心肌組織氧合以及增強心室功能的作用；此外，還發(fā)現(xiàn)它對大鼠無毒、無致病性。這項研究證明了使用藍藻向心肌供氧的可行性，并為心肌梗死的治療帶來了新思路[33]。除了藍藻治療外，另一種很有前途的方法是使用3D 組織工程支架、氧釋放材料和心臟組織工程，以形成放置在心臟表面的供氧系統(tǒng)。作為心肌梗死外介入治療的一種潛在策略，它可以持續(xù)可控地為心肌細胞提供氧氣。一種含有碳納米管的導(dǎo)電非桑蠶絲3D 生物打印心臟貼片，結(jié)合了氧釋放微球，除了為心肌細胞提供機械傳導(dǎo)效應(yīng)和促進心血管形成外，它還可以在植入部位釋放氧以保持心肌細胞的活力[34]。該心臟貼片通過免疫調(diào)節(jié)電位恢復(fù)心室壁結(jié)構(gòu)和功能。心臟氧療法雖然尚未實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，但為光合生物技術(shù)提供了潛在的醫(yī)學(xué)應(yīng)用方向。

3 總結(jié)與展望

受益于生物細胞工程、材料學(xué)科和介入學(xué)科的發(fā)展，從單一功能治療的直接心室輔助裝置到強調(diào)一體化多功能綜合治療的第二體腔裝置，心血管疾病的外介入治療在臨床前研究中取得了巨大成就。針對心血管疾病的外介入治療裝置的開發(fā)，是一個多領(lǐng)域關(guān)聯(lián)的技術(shù)工程。在材料學(xué)科和生物細胞工程方面，由于其直接植入心臟表面，對材料及工藝要求較高。所選的材料需要具備生物相容性、柔性和韌性等，這樣植入后能夠避免炎癥反應(yīng)和免疫排斥反應(yīng)，在安全性上實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化的可能。同時在與細胞治療相結(jié)合方面，可以選擇滿足細胞生長和儲存細胞的材料，能提高細胞的生存率和保留率。在介入學(xué)科方面，通過3D 打印技術(shù)，這類裝置的微創(chuàng)植入方式將能有效減少開胸手術(shù)對人體引起的大創(chuàng)傷性損害，同時減少感染的風(fēng)險。

目前這類裝置已實現(xiàn)物理心室貼附支持、固定與塑形作用和生物性效應(yīng)治療兩個方面，未來將實現(xiàn)與監(jiān)測方面結(jié)合的綜合治療裝置，以及直接在心臟外膜測量外膜心電圖和壓力壓強值、組織酸堿度等重要生命指標。隨著傳感器芯片技術(shù)越來越成熟，外介入裝置將有望實現(xiàn)集監(jiān)測心臟各類參數(shù)、機械刺激和生物藥理效應(yīng)3 種功能于一體。目前，心臟外介入治療裝置在臨床前研究取得的重大突破，其前景值得期待。未來進一步結(jié)合醫(yī)學(xué)、材料學(xué)、介入治療學(xué)和力學(xué)將實現(xiàn)這類裝置的臨床轉(zhuǎn)化，以為心血管疾病的患者帶來新希望。