摘要：目的 探討原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌臨床病理特征、免疫組織化學(xué)特點、診斷及與偶發(fā)前列腺癌的關(guān)系。方法 回顧性分析2013年1月至2022年9月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院就診的12例原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的臨床資料，經(jīng)病理科2位副主任醫(yī)師重新閱片后，按照2022版泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤世界衛(wèi)生組織分類進(jìn)行復(fù)核。通過檢索電子病歷及電話進(jìn)行隨訪，隨訪自病理確診開始至患者死亡或最后一次隨訪結(jié)束，截止日期2023年1月31日。結(jié)果 12例患者中，7例為pT3期，1例為pT4期；8例合并膀胱高級別尿路上皮癌、鱗狀細(xì)胞癌等其他類型腫瘤，5例合并偶發(fā)前列腺癌。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，12例患者中，12例（100.0%）CD56陽性，10例（83.3%）Syn陽性，8例（66.7%）CgA陽性，Ki67增殖指數(shù)介于80%～90%；5例尿路上皮癌CK20、GATA3和CK7均為陽性；5例前列腺癌P504S 均為陽性，P63和34βE12均為陰性。隨訪時間3～60個月，8例患者在隨訪期間死亡，中位生存時間15.5個月；4例患者生存。結(jié)論 原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是罕見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差。男性膀胱前列腺切除患者，前列腺組織應(yīng)全部取材。如發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的前列腺癌，術(shù)后應(yīng)監(jiān)測前列腺特異性抗原水平。

關(guān)鍵詞：膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；臨床病理；免疫表型；前列腺癌

中圖分類號： R737.14" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A" 文章編號：1000-503X（2023）03-0429-07

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15514

Clinicopathological Features of Primary Small Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Bladder

GU Yumei，LIANG Xiaolong，ZHANG Yungang，ZHAO Hongying，JIN Mulan，LI Xue，LU Jun

Department of Pathology，Beijing Chao-Yang Hospital，Capital Medical University，Beijing 100020，China

Corresponding author：LU Jun Tel：010-85231401，E-mail：lujun0612@126.com

ABSTRACT：Objective To investigate the clinicopathological features，immunohistochemical features，diagnosis，and relationship with sporadic prostate cancer in primary small cell neuroendocrine carcinoma of the bladder.Methods We retrospectively analyzed the clinical characteristics of 12 patients with primary small cell neuroendocrine carcinoma of the bladder diagnosed at Beijing Chao-Yang Hospital affiliated to Capital Medical University from January 2013 to September 2022.The histological features of primary small cell neuroendocrine carcinoma of the bladder were re-evaluated by two pathologists according to the 2022 revision of the World Health Organization Classification of Tumors of the Urinary System and Male Genital Organs.Electronic medical records were retrieved，and telephone follow-up was conducted from the time of histopathological diagnosis to the death or the end of the last follow-up until January 31，2023.Results The 12 patients include 7 patients in pT3 stage and 1 patient in pT4 stage.Eight patients were complicated with other types of tumors，such as high-grade urothelial carcinoma of the bladder and squamous cell carcinoma.Five patients had sporadic prostate cancer.Immunohistochemical staining showed that 12 （100.0%），10 （83.3%），and 8 （66.7%） patients were tested positive for CD56，Syn，and CgA，respectively.The Ki67 proliferation index ranged from 80% to 90%.Five patients with urothelial carcinoma were tested positive for CK20，GATA3，and CK7.P504S was positive in all the 5 patients with prostate cancer，while P63 and 34βE12 were negative.The follow-up of the 12 patients lasted for 3-60 months.Eight of these patients died during follow-up，with the median survival of 15.5 months.Four patients survived.Conclusions Primary small cell neuroendocrine carcinoma of the bladder is a rare urological tumor with high aggressiveness and poor prognosis.In male patients with bladder prostatectomy，all prostate tissue should be sampled.If prostate cancer is detected，the prostate-specific antigen level should be monitored.

Key words：small cell neuroendocrine carcinoma of the bladder；clinicopathological features；immunophenotyping；prostate cancerActa Acad Med Sin，2023，45（3）：429-435

原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是罕見的高度侵襲性泌尿系統(tǒng)腫瘤，在所有膀胱惡性病變中占比不到1%［1-2］，為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤家族的一員，也是膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主要亞型［3-4］，因其具有高度侵襲性，患者就診時往往已至疾病晚期，預(yù)后極差［1，5］。原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌病程進(jìn)展較快，臨床癥狀與尿路上皮癌相似，因此盡早確診對于治療和改善患者預(yù)后尤為重要。目前國內(nèi)外關(guān)于原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的報道較少，本研究回顧分析了12例原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的臨床資料，探討了其臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷和男性患者與前列腺癌伴發(fā)的關(guān)系等，旨在幫助病理科醫(yī)師及臨床醫(yī)師更好地認(rèn)識和診斷該種疾病。

資料和方法

資料來源 2013年1月至2022年9月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院就診的12例原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，其中，男10例，女2例，平均年齡（67.58±9.16）歲（55～83歲）。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均豁免知情同意（倫理審查編號：2023-科-143）。

數(shù)據(jù)收集及審核 查閱整理所有患者的臨床及隨訪資料。全部病例均經(jīng)2位病理科副主任醫(yī)師重新閱片，按照2022版世界衛(wèi)生組織泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤分類復(fù)核，即膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌有典型的組織學(xué)特征，細(xì)胞相對較?。╨t;3個淋巴細(xì)胞直徑），高核質(zhì)比，細(xì)胞質(zhì)稀少，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁罕見。常見壞死。腫瘤細(xì)胞可以有神經(jīng)內(nèi)分泌分化。

隨訪 通過檢索電子病歷及電話方式進(jìn)行隨訪，隨訪自病理確診開始至患者死亡或最后一次隨訪結(jié)束，截止日期2023年1月31日。

結(jié)" 果

一般情況 12例患者中，6例腫瘤位于膀胱右側(cè)壁，3例腫瘤位于膀胱左側(cè)壁，1例腫瘤位于膀胱頂壁，2例累及膀胱左、右兩側(cè)壁；11例有間斷性無痛肉眼血尿，1例為體檢發(fā)現(xiàn)膀胱腫物；6例行膀胱前列腺根治性切除術(shù)，1例行膀胱子宮雙附件根治性切除術(shù)，3例行膀胱部分切除術(shù)，2例行經(jīng)尿道膀胱腫物電切術(shù)。

病理檢查

大體檢查：膀胱腫物多為菜花狀、乳頭狀、息肉狀或結(jié)節(jié)狀，廣基底，部分病例呈多灶。腫物最大徑介于1.5～9.0 cm。切面灰白色實性，部分質(zhì)硬，部分質(zhì)糟脆，部分呈魚肉狀，可見壞死。2例經(jīng)尿道膀胱腫物電切術(shù)腫瘤呈灰白灰紅碎組織，直徑介于1.0～5.0 cm。

鏡下檢查：腫瘤細(xì)胞呈小圓形或橢圓形，細(xì)胞核呈細(xì)顆粒狀、深染，核仁不明顯，胞質(zhì)稀少，核分裂象常見，Ki67增殖指數(shù)高，腫瘤細(xì)胞呈實性片狀、巢狀排列，腫瘤性壞死多見（圖1A、B）。12例原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者中，8例合并膀胱其他類型腫瘤，其中5例合并高級別尿路上皮癌，2例合并高級別尿路上皮癌伴腺樣分化，1例合并鱗狀細(xì)胞癌（圖1C、D）。除2例腫物切除的患者，其余10例患者中，2例為pT2期，7例為pT3期，1例為pT4期。7例膀胱全部切除的患者中，6例可見脈管侵犯（表1）。

對6例男性膀胱前列腺根治性切除標(biāo)本前列腺組織全部取材發(fā)現(xiàn)，其中5例可見前列腺腺泡腺癌，4例Gleason評分為3+3分，1例Gleason評分為3+4分（圖1E、F）。

免疫表型：免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，12例原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌中，12例（100.0%）CD56陽性，10例（83.3%）Syn陽性，10例（83.3%）TTF-1陽性，8例（66.7%）CgA陽性，Ki67增殖指數(shù)介于80%～90%（圖2A～F）；5例（100%）合并高級別尿路上皮癌的CK7、GATA3和CK20均為陽性（圖2G～I(xiàn)）；5例（100%）前列腺腺泡腺癌的腫瘤細(xì)胞表達(dá)P504S，P63和34βE12為陰性（圖2J～L）。

治療及預(yù)后 隨訪時間3～60個月。8例患者在隨訪期間死亡，中位生存時間15.5個月；4例無瘤生存至今。2例行經(jīng)尿道膀胱腫物電切術(shù)患者接受膀胱灌注吡柔比星，1例存活，1例死亡；3例膀胱部分切除術(shù)及7例根治性膀胱切除術(shù)患者中，8例接受術(shù)后輔助化療（5例順鉑+依托泊苷，3例順鉑+吉西他濱），6例死亡，2例存活；沒有接受術(shù)后輔助化療的2例患者中，1例死亡，1例存活。8例死亡患者均死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

討" 論

膀胱癌是最常見的癌癥之一，2020年全球約有573 000例新發(fā)病例和213 000例死亡病例［6］。盡管原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌在泌尿系統(tǒng)腫瘤中占比不到1%，但因為其更強(qiáng)的侵襲性，所以患者預(yù)后和結(jié)局往往更差［7］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)患者年齡在70～80歲［8］，本組資料顯示12例患者中有7例年齡在50～70歲，比文獻(xiàn)報道年輕；男性患者多于女性，男女比例6∶1，與以往研究一致［1］。

原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床癥狀與尿路上皮癌類似，首發(fā)癥狀以無痛性肉眼血尿多見，其次是排尿困難、尿頻、反復(fù)尿路感染等［9］。本組資料顯示，12例患者中，11例有間斷性無痛肉眼血尿。大多數(shù)原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌沒有特異性臨床癥狀。本研究中，膀胱鏡下可見腫物多為菜花狀、乳頭狀、息肉狀或結(jié)節(jié)狀，廣基底，部分病例呈多個病灶。腫物最大徑介于1.5～9.0cm。切面灰白色實性，部分質(zhì)硬，部分質(zhì)糟脆，部分呈魚肉狀，可見壞死。腫物多發(fā)于膀胱側(cè)壁，本研究中11例腫瘤位于膀胱側(cè)壁，1例位于頂壁，與以往研究類似［10-12］。

原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌具有高度侵襲性，疾病確診時經(jīng)常已非早期。本組資料顯示，10例行膀胱部分切除或膀胱全部切除的患者中，8例腫瘤為pT3或pT4期，其中7例為pT3期，腫瘤侵透肌層達(dá)膀胱周圍脂肪組織；1例為pT4期，腫瘤侵透膀胱壁，侵及子宮及陰道。此外還有2例為pT2期，腫瘤侵及膀胱固有肌層。這10例患者中，6例可見脈管侵犯。上述結(jié)果均提示了原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌進(jìn)展快、預(yù)后差的特點。

作為膀胱神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主要亞型，原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的腫瘤細(xì)胞有組織學(xué)形態(tài)特異性，與常見于肺部的小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌形態(tài)特征相似。本研究中腫瘤細(xì)胞呈小圓形或橢圓形，細(xì)胞核深染，核仁不明顯，胞質(zhì)稀少，核分裂象常見，Ki67增殖指數(shù)高。腫瘤細(xì)胞呈實性片狀、巢狀排列，腫瘤性壞死多見。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，所有患者CD56均為陽性，83.3%的患者Syn陽性，66.7%的患者CgA陽性，Ki67增殖指數(shù)介于80%～90%。Wang等［4］研究顯示，原發(fā)性膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌?；煊心蚵飞掀ぐⅦ[狀細(xì)胞癌、腺癌及肉瘤樣癌等，混合癌占66.7%。本研究中，12例患者中8例為混合癌，其中5例混合高級別尿路上皮癌，2例混合高級別尿路上皮癌伴腺樣分化，1例混合鱗狀細(xì)胞癌。5例高級別尿路上皮癌成分均表達(dá)CK20、GATA3及CK7。

TTF-1是肺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌最常見的免疫標(biāo)志物之一，在肺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌中呈高表達(dá)［13］。本組資料顯示，膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌TTF-1表達(dá)率高達(dá)83.3%，高于其他研究的16.6%～50.0%［14-15］。本組患者在術(shù)前肺部影像學(xué)檢查中已排除了肺占位的可能。我們推測TTF-1在本研究中的高表達(dá)率可能與本研究樣本量較小有關(guān)。

值得注意的是，本組6例行膀胱前列腺切除的患者中，5例（83.3%）檢出了前列腺腺泡腺癌，高于文獻(xiàn)報道的4%～60%［16］，其中4例Gleason評分為3+3分，1例Gleason評分為3+4分。Epstein等［17］等將前列腺腫瘤患者術(shù)后病理標(biāo)本分為無臨床意義的前列腺腫瘤和具有侵襲性的前列腺腫瘤，有下列臨床特征的考慮為具有侵襲性的腫瘤：（1）腫瘤已浸潤至前列腺外或浸潤至精囊腺；（2）前列腺腫瘤體積大于0.5 cm3；（3）腫瘤位置在前列腺外周后端或后外側(cè)區(qū)；（4）腫瘤浸潤至被膜或術(shù)中切緣呈陽性；（5）包含淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Gleason評分≥7分、外周神經(jīng)及血管受累等。按照上述標(biāo)準(zhǔn)，本研究中1例Gleason評分為3+4，是具有侵襲性的前列腺癌。盡管目前對于伴發(fā)前列腺癌是否影響膀胱癌患者的預(yù)后仍有爭議，但也有研究表明，膀胱前列腺根治標(biāo)本中伴發(fā)的前列腺癌，尤其是患者大于60歲、Gleason評分≥7分（特別是具有大篩狀形態(tài)或?qū)Ч軆?nèi)癌形態(tài)），負(fù)性影響膀胱癌患者預(yù)后［18-21］。盡管本研究發(fā)現(xiàn)伴有偶發(fā)前列腺腺癌并且Gleason評分為3+3的患者生存期并沒有明顯短于其他研究中膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，但有1例Gleason評分為3+4的患者，目前術(shù)后6個月仍無瘤生存，今后我們將繼續(xù)密切跟蹤隨訪。

由于膀胱原發(fā)小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)病率較低，本研究樣本量相對較少，這些病理特征還有待于我們積累病例并不斷總結(jié)驗證。特別是可以在基因水平研究膀胱原發(fā)小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的特征，分析其與偶發(fā)前列腺癌的關(guān)系等。

綜上，本研究結(jié)果顯示，膀胱占位的患者應(yīng)盡早通過活檢明確病理學(xué)組織類型，特別是男性患者，更要警惕膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的可能性。膀胱小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌往往混合其他類型膀胱腫瘤，因此需要對腫物廣泛取材，不要遺漏其他組織學(xué)類型的病變。對于男性膀胱前列腺根治性切除的患者，應(yīng)該仔細(xì)檢查前列腺組織并全部取材。如發(fā)現(xiàn)具有侵襲性的有臨床意義的前列腺癌，應(yīng)結(jié)合膀胱癌的病理分期，術(shù)后密切隨訪并監(jiān)測前列腺特異性抗原水平。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-02-01）