摘要：目的" 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究腸通片治療老年性便秘主要活性成分和作用機(jī)制。方法" 通過(guò)TCMSP、化學(xué)專(zhuān)業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)、UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)獲得腸通片的主要活性成分和靶點(diǎn)，基于OMIM、Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)獲取老年性便秘的靶點(diǎn)；將腸通片與老年性便秘的靶點(diǎn)交集，獲取腸通片治療老年性便秘的核心靶點(diǎn)；利用String數(shù)據(jù)庫(kù)得到蛋白相互作用關(guān)系；使用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行GO和KEGG富集分析；采用Cytoscape 3.7.1軟件構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)、“藥物-活性成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)以及“活性成分-重要靶點(diǎn)-關(guān)鍵通路”網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析。結(jié)果" 共篩選了腸通片活性成分28個(gè)、作用靶點(diǎn)1203個(gè)、潛在靶點(diǎn)87個(gè)；經(jīng)過(guò)PPI、GO、KEGG及相關(guān)網(wǎng)絡(luò)分析，最終得到腸通片的主要活性成分有quercetin、beta-sitosterol、beta-carotene、3β-acetoxyatractylone、morin、suchilactone、Dinatin、Atractylenolide I、Yangambin、geniposide 10個(gè)，關(guān)鍵靶點(diǎn)為PTGS2、MAPK1、AKT1、NFKBIA、IL6等30個(gè)，參與調(diào)控的GO生物過(guò)程有對(duì)缺氧的反應(yīng)、對(duì)脂多糖的反應(yīng)、凋亡過(guò)程等，參與的信號(hào)通路為PI3K-Akt signaling pathway、TNF signaling pathway、HIF-1 signaling pathway等20條。結(jié)論" 運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)了腸通片是通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)、多通路治療老年性便秘。

關(guān)鍵詞：腸通片；老年性便秘；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

中圖分類(lèi)號(hào)：R285" " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.16.005

文章編號(hào)：1006-1959（2023）16-0027-07

The Mechanism of Changtong Tablets in the Treatment of Senile Constipation Based

on Network Pharmacology

YAO Huai-yu1，BAI Chang-song2，CHEN Xue2，WANG Ying2，F(xiàn)U Man-ling3

（1.Department of Critical Care Medicine，Luzhou People's Hospital，Luzhou 646000，Sichuan，China;

2.Department of Medical Imaging，Southwest Medical University，Luzhou 646000，Sichuan，China;

3.Public Experimental Technology Center，Science and Technology Department，Southwest Medical University，

Luzhou 646000，Sichuan，China）

Abstract：Objective" To study the main active components and mechanism of Changtong tablets in the treatment of senile constipation based on network pharmacology.Methods" The main active ingredients and targets of Changtong tablets were obtained from TCMSP， Chemical professional database and UniProt database， and the targets of senile constipation were obtained from OMIM and Genecards database. The target of Changtong tablets and senile constipation were intermingled to obtain the core target of Changtong tablets in the treatment of senile constipation. The protein interaction relationship was obtained using String database. DAVID database was used for GO and KEGG enrichment analysis. Cytoscape 3.7.1 software was used to construct PPI network， \"drug-active ingredient-target\" network and \"active ingredient-important target-critical pathway\" network， and network analysis was performed.Results" A total of 28 active components， 1203 targets and 87 potential targets of Changtong tablets were screened. After PPI， GO， KEGG and related network analysis， the main active ingredients （n=10） of Changtong tablets were quercetin， beta-sitosterol， beta-carotene， 3β-acetoxyatractylone， morin， suchilactone， Dinatin， Atractylenolide I， Yangambin and geniposide; the key targets （n=30） were PTGS2， MAPK1， AKT1， NFKBIA， IL6 and others; the GO biological processes （n=20） involved in the regulation included response to hypoxia， response to lipopolysaccharide， apoptosis process， etc. The signaling pathways involved were PI3K-Akt signaling pathway， TNF signaling pathway， HIF-1 signaling pathway and others.Conclusion" Using network pharmacology， it is predicted that Changtong tablets can treat senile constipation by multi-component， multi-target and multi-pathway.

Key words：Changtong tablets;Senile constipation;Network pharmacology

便秘（constipation）是常見(jiàn)的慢性胃腸功能性疾病之一，并隨年齡增長(zhǎng)而增加[1]。老年人常因臟腑功能衰退、氣血虛弱則無(wú)力鼓動(dòng)胃腸、津液匱竭；陰陽(yáng)虛衰則命門(mén)無(wú)火，腸燥便干，故便秘成為老年人常見(jiàn)的消化道疾病[2]。老年性便秘是一種起病誘因極復(fù)雜的疾病，涉及飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣、社會(huì)壓力等，其中功能性便秘較為常見(jiàn)，患者通常有大便次數(shù)減少、排便不暢、排便費(fèi)力等。老年便秘發(fā)生率高，可引發(fā)多種并發(fā)癥，甚至危及生命[3]。腸通片，本項(xiàng)目組自主研制，已授權(quán)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利[4]，其主要成分為生白術(shù)、車(chē)前子、桑椹、生地黃、肉蓯蓉，是根據(jù)老年性便秘的特點(diǎn)研制，避免長(zhǎng)期食用引起老年腸道功能紊亂以及菌群失調(diào)的副作用問(wèn)題，維持糞便含水量，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)提高排便順暢度。該組方健脾補(bǔ)腎，益精通便，長(zhǎng)期食用可達(dá)到通便而不傷正的效果，同時(shí)可預(yù)防老年性便秘復(fù)發(fā)，標(biāo)本兼治。中藥組方所含的化合物數(shù)量多且相互作用復(fù)雜，闡明中藥復(fù)方不同組分之間的相互作用及藥理機(jī)制至關(guān)重要[5]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可將中藥有效成分和靶點(diǎn)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化聯(lián)結(jié)與分析，預(yù)測(cè)藥物治療疾病潛在靶點(diǎn)及通路認(rèn)識(shí)藥物作用機(jī)制[6]，基于此，本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，篩選腸通片的活性成分及靶點(diǎn)，構(gòu)建藥物-活性成分-靶點(diǎn)、活性成分-靶點(diǎn)-重要通路網(wǎng)絡(luò)，從系統(tǒng)層面揭示腸通片治療老年性便秘的作用，以期為腸通片下一步的臨床應(yīng)用、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升以及藥理作用驗(yàn)證研究提供科學(xué)的理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1腸通片活性成分篩選" 將腸通片的每一味成分（生白術(shù)、車(chē)前子、桑椹、生地黃、肉蓯蓉）輸入TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)[7]、化學(xué)專(zhuān)業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，按照口服藥物生物利用度（OB）≥30%，類(lèi)藥性（DL）≥0.18的條件，篩選出主要活性成分和靶點(diǎn)；與此同時(shí)，通過(guò)查找文獻(xiàn)的方式[8-10]，篩選補(bǔ)充條件外的藥物的主要化學(xué)成分，以及TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)未收錄的主要活性成分。

1.2腸通片活性成分對(duì)應(yīng)作用靶點(diǎn)的獲取" 將上述步驟獲得的主要化學(xué)成分所對(duì)應(yīng)的靶標(biāo)蛋白輸入到UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行查詢(xún)，矯正并篩選基因?yàn)椤癶uman”，獲得作用靶點(diǎn)。

1.3腸通片治療老年性便秘潛在靶點(diǎn)的預(yù)測(cè)" 在OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)、Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)輸入“senile constipation”，獲得老年性便秘的疾病靶點(diǎn)，將疾病靶點(diǎn)與腸通片靶點(diǎn)進(jìn)行映射，獲得腸通片治療老年性便秘的潛在作用靶點(diǎn)，繪制Venn圖（http：//bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/）。

1.4腸通片治療老年性便秘的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建" 將腸通片中的中藥材、活性成分及治療老年性便秘的潛在作用靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape3.7.2軟件，構(gòu)建“藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖，分析網(wǎng)絡(luò)拓?fù)湫再|(zhì)。

1.5蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建" 將1.3項(xiàng)中獲得的潛在靶點(diǎn)導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫(kù)，勾選multiple proteins，物種選擇Homo sapines，構(gòu)建蛋白相互作用（PPI）關(guān)系圖。

1.6生物功能與通路富集分析" 將腸通片治療老年性便秘潛在靶點(diǎn)導(dǎo)入DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)，設(shè)置Plt;0.05，物種為Homo sapiens，并將靶基因名稱(chēng)校準(zhǔn)為官方通用名稱(chēng)（Official Gene Symbol），進(jìn)行GO和KEGG分析，最后按照其富集的靶點(diǎn)數(shù)目依次進(jìn)行排序，選取排名靠前的20個(gè)條目繪制條形圖。其中GO富集分析選取生物過(guò)程（biological processes，BP）、細(xì)胞組分（cellular component，CC）、分子功能（molecular function，MF）進(jìn)行繪制分析。

2結(jié)果

2.1 腸通片的活性成分" 通過(guò)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)、化學(xué)專(zhuān)業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)檢索，篩選出主要活性成分，包括白術(shù)（Atractylodes Macrocephala Koidz）7個(gè)、車(chē)前子（Plantaginis Semen）7個(gè)、桑椹（Mori Fructus）4個(gè)、生地黃（dried rehmannia root）6個(gè)、肉蓯蓉（Cistanches Herba）6個(gè)，去除重復(fù)值共28個(gè)活性成份。

2.2腸通片活性成分作用靶點(diǎn)" 通過(guò)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)、UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)檢索活性成分的潛在作用靶點(diǎn)，包括白術(shù)38個(gè)、車(chē)前子151個(gè)、桑椹165個(gè)、生地黃23個(gè)、肉蓯蓉186個(gè)。

2.3腸通片治療老年性便秘的潛在靶點(diǎn)" 通過(guò)OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)、Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)獲得老年性便秘的作用靶點(diǎn)1203個(gè)，將老年性便秘的潛在作用靶點(diǎn)和腸通片的成分作用靶點(diǎn)導(dǎo)入Venn圖在線繪制，獲得腸通片治療老年性便秘的潛在靶點(diǎn)87個(gè)，見(jiàn)圖1。

2.4腸通片治療老年性便秘的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建" 采用Cytoscape3.7.1軟件構(gòu)建腸通片治療老年性便秘的網(wǎng)絡(luò)模型，該網(wǎng)絡(luò)共有218個(gè)節(jié)點(diǎn)（包括5個(gè)藥物靶點(diǎn)、185個(gè)靶點(diǎn)節(jié)點(diǎn)，28個(gè)活性化合物節(jié)點(diǎn)）、592條邊（每條邊代表活性化合物與靶點(diǎn)基因之間的相互作用關(guān)系），見(jiàn)圖2。

2.5蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建" 采用Cytoscape3.7.1軟件繪制相互作用網(wǎng)絡(luò)，共涉及137個(gè)節(jié)點(diǎn)，2237個(gè)邊；網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)平均度值是32.66，大于平均度值的靶點(diǎn)有56個(gè)，分別為AKT1、TP53、TNF、IL6、VEGFA、CASP3、CTNNB1、MYC、IL1B、STAT3等，見(jiàn)圖3。

2.6生物功能與通路富集分析" 通過(guò)DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)，將腸通片治療老年性便秘的靶點(diǎn)進(jìn)行GO富集分析，結(jié)果顯示共富集582個(gè)注釋條目（Plt;0.05），其中生物過(guò)程（BP）464個(gè)，細(xì)胞組分（CC）44個(gè)，分子功能（MF）74個(gè)，各選取排名前20的條目繪制條形圖，見(jiàn)圖4。BP主要涉及對(duì)缺氧的反應(yīng)、對(duì)脂多糖的反應(yīng)、基因表達(dá)的正向調(diào)控、凋亡過(guò)程的正向調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖的正調(diào)控、老化等；CC涉及有細(xì)胞外空間、小窩、膜筏、質(zhì)膜、細(xì)胞質(zhì)、線粒體等；MF涉及了酶結(jié)合、蛋白結(jié)合、血紅素結(jié)合、細(xì)胞因子活性等。KEGG通路分析中共得到信號(hào)通路153條（Plt;0.05），其中與老年性便秘相關(guān)的通路有30條，選取排名前20的條目見(jiàn)表1。

2.7“活性成分-重要靶點(diǎn)-關(guān)鍵通路”網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建及分析" 將以上獲得的藥物的活性成分、重要靶點(diǎn)和關(guān)鍵通路導(dǎo)入Cytoscape3.7.1軟件并構(gòu)建“活性成分-重要靶點(diǎn)-關(guān)鍵通路”網(wǎng)絡(luò)模型，該網(wǎng)絡(luò)共有233個(gè)節(jié)點(diǎn)，794條邊，平均度值為6.82，大于平均度值的活性成分有10個(gè)，分別為quercetin、beta-sitosterol、beta-carotene、3β-acetoxyatractylone、morin、suchilactone、Dinatin、Atractylenolide I、Yangambin、geniposide；靶點(diǎn)有30個(gè)，分別為PTGS2、MAPK1、AKT1、NFKBIA、IL6、BCL2、CASP8、TNF、NOS3、IL1B等；信號(hào)通路有20條，分別為PI3K-Akt signaling pathway、TNF signaling pathway、HIF-1 signaling pathway、IL-17 signaling pathway、MAPK signaling pathway、Salmonella infection、Relaxin signaling pathway、Apoptosis等，見(jiàn)圖5。

3討論

老年性便秘多由先天稟賦不足、氣血陰陽(yáng)虧虛、冷熱積滯等引起[11]。老年人因身體機(jī)能下降、腸道蠕動(dòng)功能減退、活動(dòng)次數(shù)及頻率的減低，增加了便秘的發(fā)生率，而排便不暢或用力排便可引發(fā)多種并發(fā)癥。腸通片是根據(jù)便秘臨床特點(diǎn)及腸道微生態(tài)研究的中藥復(fù)方片劑，經(jīng)項(xiàng)目組前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了腸通片能有效治療小鼠便秘[3]。中藥組方在辨證論治的基礎(chǔ)上具有滿足現(xiàn)代藥物質(zhì)量可控、安全有效的特征，并且多途徑、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)整合調(diào)節(jié)的組效關(guān)系是組方中藥的作用機(jī)制特征，也是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的一大特征，這既保持了中藥復(fù)方制劑的優(yōu)勢(shì)，又提高了中藥制劑的質(zhì)控水平[12]。

本研究篩選了腸通片的活性成分，主要有白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ（tractylenolide I）、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ（Atractylenolide II）、槲皮素（quercetin）、beta-sitosterol、beta-carotene等28個(gè)。生白術(shù)健運(yùn)脾陽(yáng)，使清陽(yáng)得升，同時(shí)滋養(yǎng)胃陰，使?jié)彡幍媒担墒谷須鈾C(jī)升降有序，推動(dòng)大腸清除積便，改善便秘時(shí)的腸道微生態(tài)環(huán)境[13]。有研究表明[14]，白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ可平衡結(jié)腸對(duì)水分的吸收和分泌，增加腸道傳輸動(dòng)力，調(diào)節(jié)胃腸道功能紊亂。車(chē)前子具有潤(rùn)腸通便之效[15]，桑椹入肝、大腸經(jīng)，具有補(bǔ)肝益腎、生津潤(rùn)腸、解養(yǎng)顏等功效，用于陰血不足、腸燥便秘等癥。肉蓯蓉可提高腸內(nèi)滲透壓、促進(jìn)腸蠕動(dòng)，尤其適合于體虛便秘和老年性便秘[16]。槲皮素可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物的組成、黏液層的厚度、腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白的表達(dá)、膽汁和抗菌肽的生成以及細(xì)胞因子的分泌來(lái)維護(hù)腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和機(jī)體健康[17]。生地黃養(yǎng)陰生津，用于津傷便秘[18]，geniposide可調(diào)控腸道菌群[19]。老年性便秘的發(fā)生與腸動(dòng)力減弱、腸道菌群失調(diào)、胃腸黏膜免疫調(diào)節(jié)異常、炎癥因子表達(dá)等有關(guān)[20]。本研究中的關(guān)鍵靶點(diǎn)AKT1參與細(xì)胞凋亡。作為AKT一種亞型，AKT1是PI3K-Akt signaling pathway/AKT signaling pathway下游的主要靶點(diǎn)，可促進(jìn)平滑肌收縮，并參與了大鼠便秘的發(fā)生[21]。炎癥因子白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）參與免疫調(diào)節(jié)，導(dǎo)致炎癥因子表達(dá)，NF-kappa B signaling pathway的激活會(huì)使得NF-κB游離并活化進(jìn)而調(diào)控IL-6、TNF-α等，加速便秘的進(jìn)展[22]。MAPK是由多個(gè)蛋白質(zhì)組成的一個(gè)復(fù)雜通路，對(duì)于細(xì)胞的增殖、分化和凋亡過(guò)程發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用，而MAPK信號(hào)通路以及AKT的磷酸化改變導(dǎo)致了平滑肌細(xì)胞的收縮舒張[23]，使得腸動(dòng)力減弱。腸通片治療老年性便秘機(jī)制復(fù)雜，本研究構(gòu)建了藥物-活性成分-靶點(diǎn)以及活性成分-重要靶點(diǎn)-關(guān)鍵通路”，篩選了主要活性成分和核心靶點(diǎn)，由此預(yù)測(cè)腸通片中的白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、槲皮素（quercetin）、beta-sitosterol等活性成分可能通過(guò)AKT1、TP53、TNF、IL6等靶點(diǎn)調(diào)控TNF信號(hào)通路、IL-17信號(hào)通路、PI3K信號(hào)通路等起到治療便秘的作用。

綜上所述，腸通片通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)、多通路治療老年性便秘。該研究為后續(xù)的藥理研究奠定了前期基礎(chǔ)，也為更高效探究中藥治療復(fù)雜疾病的作用機(jī)制提供了科學(xué)的思路和方向。

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收稿日期：2022-11-02；修回日期：2022-11-26

編輯/杜帆