【摘要】 背景 卒中后失眠是卒中后常見的并發(fā)癥之一,其嚴(yán)重?fù)p害患者生活質(zhì)量、延緩康復(fù)進程。臨床研究表明單純西藥、單純中成藥及兩者聯(lián)合治療卒中后失眠均有明確的療效。目前尚無采用網(wǎng)狀Meta分析方法比較三者治療效果的研究。目的 采用網(wǎng)狀Meta分析方法,評價單純西藥、中成藥及其聯(lián)合治療卒中后失眠的有效性。方法 計算機檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(Wanfang Data)、維普網(wǎng)(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library中英文數(shù)據(jù)庫收錄的涉及單純西藥、單純中成藥及兩者聯(lián)合治療卒中后失眠的隨機對照試驗,檢索時限為建庫至2022年12月。由2位研究人員對納入文獻獨立進行偏倚風(fēng)險評估及質(zhì)量評價,采用RevMan5.4、StataMP 14、R 4.2.3進行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果 最終納入41篇文獻(41項雙臂RCT研究),包含3 916例患者,其中治療組1 959例,對照組1 957例。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示:在提高有效率方面,聯(lián)合治療優(yōu)于單純中成藥治療、單純西藥治療(Plt;0.05);短期治療(療程≤4周)時,聯(lián)合治療與單純中成藥治療的有效率均優(yōu)于單純西藥治療(Plt;0.05);長期治療(療程≥8周)時,聯(lián)合治療有效率優(yōu)于單純西藥治療或單純中成藥治療(Plt;0.05)。在改善PSQI評分方面,聯(lián)合治療優(yōu)于單純中成藥治療、單純西藥治療(Plt;0.05);在安全性方面,中成藥的使用能夠降低不良反應(yīng)事件的發(fā)生率。提高有效率排序結(jié)果為(括號內(nèi)為等級概率值):聯(lián)合治療(0.999)gt;單純中成藥治療(0.889)gt;單純西藥治療(0.890);短期治療有效率排序結(jié)果為:聯(lián)合治療(0.535)gt;單純中成藥治療(0.526)gt;單純西藥治療(0.991);長期治療有效率排序結(jié)果為:聯(lián)合治療(0.989)gt;單純中成藥治療(0.529)gt;單純西藥治療(0.537);改善PSQI評分排序結(jié)果為:聯(lián)合治療(0.982)gt;單純中成藥治療(0.975)gt;單純西藥治療(0.992)。結(jié)論 3種干預(yù)措施治療卒中后失眠在提高臨床有效率、改善PSQI評分方面均有較好的療效和安全性,其中聯(lián)合治療的效果最顯著,但結(jié)論仍需要高質(zhì)量、大樣本研究予以驗證。
【關(guān)鍵詞】 入睡和睡眠障礙;卒中后失眠;中成藥;西藥;聯(lián)合治療;網(wǎng)狀Meta分析
【中圖分類號】 R 741 【文獻標(biāo)識碼】 A DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0209
【引用本文】 朱琳,郭閆葵,高琛,等. 單純西藥、中成藥及其聯(lián)合治療卒中后失眠療效的網(wǎng)狀Meta分析[J]. 中國全科醫(yī)學(xué),2023,26(30):3823-3832. DOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0209. [www.chinagp.net]
ZHU L,GUO Y K,GAO C,et al. Efficacy of Western medicine,Chinese patent medicine and their combination on post-stroke insomnia:a network Meta-analysis[J]. Chinese General Practice,2023,26(30):3823-3832.
Efficacy of Western Medicine,Chinese Patent Medicine and Their Combination on Post-stroke Insomnia:a Network Meta-analysis ZHU Lin1,GUO Yankui2*,GAO Chen2,CHEN Xuezhi1,WANG Fashuai1
1.First College of Clinical Medicine,Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Ji'nan 250014,China
2.Department of Brain Disease,Guang'anmen Hospital Jinan Hospital(Jinan Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine),Ji'nan 250012,China
*Corresponding author:GUO Yankui,Chief physician;E-mail:guoyankui126@126.com
【Abstract】 Background Post-stroke insomnia is one of the most common post-stroke complications,which seriously damages the quality of life and delays the process of rehabilitation. Clinical studies have shown that Western medicine alone,Chinese patent medicine alone and the combination of both are effective in the treatment of post-stroke insomnia. However,at present,there is still no network Meta-analysis to compare the efficacy of the three treatments. Objective To evaluate the efficacy of Western medicine alone,Chinese patent medicine alone and their combination in treating post-stroke insomnia by network Meta-analysis. Methods Chinese databases such as CNKI,CBM,Wanfang Data,VIP and English databases such as PubMed,Embase and Cochrane Library were researched by computer for randomized controlled trials involving Western medicine alone,Chinese patent medicine alone and the combination of both from inception to December 2022. Two researchers independently performed the evaluation of the risk of bias and quality assessment for the included studies. RevMan5.4、StataMP 14 and R 4.2.3 were used for statistical analysis. Results A total of 41 papers (41 two-arm RCT studies) with 3 916 patients were enrolled,including 1 959 cases in the treatment group and 1 957 cases in the control group. Network Meta-analysis results showed that in terms of improving efficiency,combination treatment was superior to Chinese patent medicine alone and Western medicine alone(Plt;0.05);in short-term treatment(duration≤4 weeks),the effective rate of combined treatment and Chinese patent medicine alone was better than that of Western medicine alone(Plt;0.05);in long-term treatment(duration ≥8 weeks),the effective rate of combined treatment was better than that of Western medicine or proprietary Chinese medicine alone (Plt;0.05). In terms of improving PSQI score,combination treatment was superior to Chinese patent medicine alone and Western medicine alone(Plt;0.05);in terms of safety,the use of Chinese patent medicine can reduce the occurrence of adverse events. The ranking of efficiency improvement was(with rank probability values in parentheses):combination treatment(0.999)gt;Chinese patent medicine alone(0.889)gt;Western medicine alone(0.890). The ranking of short-term treatment efficiency was combination treatment(0.535)gt;Chinese patent medicine alone(0.526)gt;Western medicine alone(0.991). The ranking of long-term treatment efficiency was combination treatment(0.989)gt;Chinese patent medicine alone(0.529)gt;Western medicine alone(0.537). The ranking of PSQI score improvement was combination treatment(0.982)gt;Chinese patent medicine alone(0.975)gt;Western medicine alone(0.992). Conclusion All three treatments for post-stroke insomnia have shown good efficacy and safety in terms of improving clinical efficiency and PSQI scores,and the most significant effect was shown in the combination treatment. However,high-quality,large sample studies are needed to verify the results.
【Key words】 Sleep initiation and maintenance disorders;Post-stroke insomnia;Chinese patent medicine;Western medicine;Combined treatment;Network meta-analysis
失眠是卒中后常見的并發(fā)癥之一,卒中相關(guān)失眠發(fā)生率為57%,主要以入睡困難、入睡維持困難為臨床表現(xiàn)。研究顯示,卒中后失眠會給卒中的恢復(fù)帶來許多不良影響,長期失眠會導(dǎo)致患者出現(xiàn)記憶力下降、疲勞、情緒激動、焦慮等表現(xiàn),尤其在平衡及步態(tài)功能方面,嚴(yán)重?fù)p害患者生活質(zhì)量甚至增加再次卒中的風(fēng)險[1]。因此需積極控制卒中后失眠癥狀以促進神經(jīng)功能恢復(fù)。
目前針對卒中后失眠的治療以藥物治療和心理治療為主,心理行為療法雖具有良好的療效,但費用高、治療過程復(fù)雜等原因使其推廣受限,故藥物治療仍是主流療法。目前有臨床療效的化學(xué)藥物主要有阿普唑侖等苯二氮卓艸類、右佐匹克隆等非苯二氮卓艸類、雷美替胺等褪黑素受體激動劑、食欲素受體激動劑以及部分具有鎮(zhèn)靜催眠功效的抗抑郁藥等[2]。但部分藥物長期使用可導(dǎo)致藥物依賴、成癮等不良反應(yīng)。尤其因苯二氮卓艸類藥物明顯的肌松作用及其長期使用導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的風(fēng)險,目前已不推薦其作為治療失眠的一線藥物[3]。中醫(yī)認(rèn)為,卒中后失眠與中風(fēng)后經(jīng)脈痹阻、氣機郁滯,臟腑陰陽功能失調(diào)有關(guān),臨床多在四診合參的基礎(chǔ)上,辨證論治,療效明顯[4]。相較于中藥湯劑,中成藥因具有便于攜帶、服用方便、依從性好等特點應(yīng)用廣泛。目前臨床研究表明單純西藥、單純中成藥及兩者聯(lián)合治療卒中后失眠均有明確的療效。但無法判斷3種干預(yù)措施的療效差異和排序。本研究通過網(wǎng)狀Meta分析,對3種干預(yù)措施從有效率、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)、安全性3個方面進行研究,以期為臨床干預(yù)措施的選擇提供證據(jù)和參考。
1 資料與方法
1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1 研究類型 已發(fā)表的隨機對照試驗(RCT),語種限定為中、英文,試驗過程中的盲法、分配隱藏等程序是否采用不受限定。
1.1.2 研究對象 臨床卒中后失眠診斷明確者,患者的年齡、性別、種族不限。卒中的診斷主要參照第四次全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]或經(jīng)CT、MRI檢查確診為卒中。失眠的診斷主要參照《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]、《中國成人失眠診斷與治療指南(2017版)》[7]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
1.1.3 干預(yù)措施 納入治療卒中后失眠的西藥與中成藥直接比較的相關(guān)研究及西藥與中成藥聯(lián)合治療同單純中成藥或單純西藥直接比較的研究,以及上述干預(yù)措施聯(lián)合安慰劑的研究;對西藥及中成藥的劑量、劑型、療程等不作限定。
1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 臨床有效率為主要結(jié)局指標(biāo)。臨床療效評定依據(jù)主要參照《中國精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn):CCMD-2-R》[8]、《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]或《臨床睡眠障礙學(xué)》[9]。PSQI評分、不良反應(yīng)為次要結(jié)局指標(biāo)。
1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表或研究數(shù)據(jù)相同的文獻;(2)經(jīng)查詢無法獲取全文或結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺漏的文獻;(3)非RCT;(4)綜述、動物實驗、病案報告、經(jīng)驗總結(jié)等;(5)納入患者診斷不明確或合并其他嚴(yán)重精神疾病者;(6)聯(lián)合針灸、耳穴、經(jīng)顱磁刺激或康復(fù)等物理療法。
1.3 文獻檢索 檢索中英文數(shù)據(jù)庫:中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(Wanfang Data)、維普網(wǎng)(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library。檢索時間為建庫至2022年12月。中文檢索詞包括“中風(fēng)”“腦卒中”“失眠”“睡眠障礙”“卒中后失眠”“中藥”“中成藥”“丸”“顆?!薄捌薄澳z囊”等。英文檢索詞包括“stroke”“cerebrovascular accident”“sleep initiation and maintenance disorders”“insomnia”“Chinese patent medicine”“traditional Chinese medicine”“proprietary Chinese medicine”“integrated Chinese and Western medicine”等。
1.4 文獻篩選與資料提取 通過NoteExpress對檢索得到的文獻查重并刪除重復(fù)文獻,然后2名研究人員通過閱讀題目和摘要對剩余文獻進行進一步篩選,最后通過閱讀全文進行最終的文獻納入和資料提取,并對納入文獻和提取內(nèi)容進行核對,如有不同之處,需再次閱讀原文進行核對及討論,必要時,應(yīng)征求第3名研究者意見。提取內(nèi)容包括:(1)納入研究的基本特征,如第一作者、發(fā)表年份、各組樣本量、性別、年齡、干預(yù)措施等;(2)納入研究的結(jié)局指標(biāo)和測量數(shù)據(jù);(3)偏倚風(fēng)險評估的有關(guān)因素。若數(shù)據(jù)存在缺失,應(yīng)盡可能聯(lián)系原始研究者咨詢原始數(shù)據(jù),當(dāng)數(shù)據(jù)仍無法獲取時,應(yīng)對納入研究進行剔除。
1.5 偏倚風(fēng)險評價及證據(jù)質(zhì)量分級 2名研究者通過Cochrane手冊(https://www.cochrane.org/)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具(risk of bias,Rob)對納入研究從選擇、實施、測量、隨訪、報告及其他偏倚6個方面進行風(fēng)險評估,每一項可評價為低風(fēng)險、高風(fēng)險或風(fēng)險無法確定。證據(jù)質(zhì)量分級采用SALANTI等[10]提出并開發(fā)的在線質(zhì)量評價軟件CINeMA[11](https://cinema.ispm.unibe.ch/)進行,該軟件從研究內(nèi)偏倚、研究間偏倚、間接性、不精確性、異質(zhì)性和不一致性6個方面對網(wǎng)狀Meta綜合考慮并對網(wǎng)狀Meta證據(jù)質(zhì)量進行分級,針對以上每個領(lǐng)域,可根據(jù)其嚴(yán)重程度分為不嚴(yán)重、嚴(yán)重和非常嚴(yán)重,最終網(wǎng)狀Meta的證據(jù)質(zhì)量等級分為高、中、低和極低。上述兩部分評定結(jié)束后,均需2名研究者交叉核對,如有不同之處,則通過咨詢第三方確定。
1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究二分類變量采用相對危險度(RR),連續(xù)變量采用均方差(MD),兩種變量均以效應(yīng)量及其95%置信區(qū)間(CI)表示。采用RevMan 5.4(https://training.cochrane.org/online-learning/core-software/revman/)對納入研究進行偏倚風(fēng)險評估和Meta分析。采用StataMP 14(https://www.stata.com/statamp/)繪制證據(jù)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖和“比較-校正”漏斗圖。采用R 4.2.3(https://www.r-project.org/)軟件調(diào)用gemtc、ggplot2程序包采用隨機效應(yīng)模型進行貝葉斯網(wǎng)狀Meta分析及相關(guān)圖形的繪制,該軟件基于貝葉斯框架,使用馬爾科夫鏈蒙特卡羅(MCMC)方法完成數(shù)據(jù)處理。
對納入研究進行傳統(tǒng)Meta分析,首先判斷研究間異質(zhì)性,I2≤50%且P≥0.05說明異質(zhì)性不顯著,可直接選用固定效應(yīng)模型;Plt;0.05、I2gt;50%表明異質(zhì)性顯著,需通過亞組或敏感性分析尋找異質(zhì)性來源,應(yīng)選擇隨機效應(yīng)模型或僅對結(jié)局指標(biāo)進行定性描述。在證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖中,設(shè)定點的大小表示干預(yù)措施的樣本量,線的粗細(xì)表示兩兩干預(yù)措施直接比較的研究數(shù)目。當(dāng)證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖有閉合環(huán)時,通過節(jié)點拆分法來探討直接比較與間接比較之間的一致性程度。Pgt;0.05時判斷為一致,選擇一致性模型進行分析。潛在尺度縮減因子(PSRF)趨向于1,說明一致性模型收斂較好,該模型下分析結(jié)果可信度高;若收斂程度不滿意,則應(yīng)繼續(xù)增加迭代次數(shù)。使用根據(jù)貝葉斯模型下得到的干預(yù)措施后驗概率排序,并繪制累積概率折線圖。最后通過“比較-校正”漏斗圖識別是否存在研究間小樣本效應(yīng),判斷納入研究是否存在發(fā)表偏倚。通過剔除高風(fēng)險研究進行敏感性分析以判斷結(jié)果是否可靠、穩(wěn)定。另外療程的不同可能造成療效的差異,故基于納入文獻治療時間的不同,針對有效率這一主要結(jié)局指標(biāo)進行亞組分析,分析不同治療方法在短期治療和長期治療中的療效差異。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 文獻檢索與篩選結(jié)果 初步檢索各數(shù)據(jù)庫共得到2 444篇相關(guān)文獻,NoteExpress自動查重并刪除后剩余1 624篇文獻,閱讀題目和摘要刪除明顯不相關(guān)文獻
1 521篇,根據(jù)納、排標(biāo)準(zhǔn)全文閱讀并篩選剩余103篇文獻,最終納入41篇中文文獻[12-52],文獻篩選流程圖見圖1。
2.2 納入研究基本特征 本文共納入41項雙臂RCT研究,總樣本量為3 916例,其中治療組1 959例,對照組1 957例。涉及聯(lián)合治療與西藥、聯(lián)合治療與中成藥、中成藥與西藥共3種直接比較。所有研究描述基線有可比性。納入研究的基本信息見表1。
2.3 納入研究偏倚風(fēng)險評估及證據(jù)質(zhì)量分級 納入的41項研究中,其中有16項[13-14,17,25,27,30-33,39,43,45-46,49-50,52]研究采用隨機數(shù)字表法、隨機抽簽法或計算機隨機分組等低風(fēng)險分配方法產(chǎn)生隨機序列,7項[16,22,26,35,40-41,51]研究通過就診順序分組屬于高風(fēng)險,其余研究未說明具體隨機方法;所有研究未說明分配隱藏、盲法;所有研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性良好。由于無法獲取41項[12-52]研究的注冊方案,故通過查看納入研究方法學(xué)部分與結(jié)果部分來判斷偏倚風(fēng)險,39項[12-17,19-37,39-52]研究進行了完整報告,2項[18,38]研究未詳細(xì)記錄方法學(xué)部分,故無法判斷是否進行完整報告。所有研究不清楚是否存在其他偏倚風(fēng)險。納入研究的偏倚風(fēng)險評價圖見圖2。CINeMA根據(jù)每項研究的偏倚風(fēng)險結(jié)果及每個研究對網(wǎng)狀Meta的貢獻度評估每個比較組的偏倚風(fēng)險;由于本研究未納入未發(fā)表的研究,故研究間偏倚判定為可疑(需降級);根據(jù)每個研究的間接性評估結(jié)果及在比較組中的貢獻度評估每個比較組是否因間接性降級;結(jié)合網(wǎng)狀Meta的CI、預(yù)測區(qū)間、最小臨床重要差值及無效線進行每個比較的不精確性和異質(zhì)性評估;通過CINeMA的不一致性評估判定比較是否因不一致性降級。對所有進行網(wǎng)狀Meta分析的結(jié)局指標(biāo)進行證據(jù)質(zhì)量分級,最終結(jié)果以上標(biāo)的形式標(biāo)注于網(wǎng)狀Meta分析兩兩比較結(jié)果數(shù)據(jù)中。
2.4 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 基于不同結(jié)局指標(biāo),對相關(guān)的直接比較繪制證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖。結(jié)果顯示,有效率共33項[12-13,15-23,25,28-34,36-39,42-45,47-52]研究,涉及3種直接比較,共3 166例患者,聯(lián)合治療與單純西藥治療對比研究數(shù)目最多(27個),研究樣本量最大。PSQI評分共28項[12,14-15,19-20,22,24-28,30-32,35,37,40-48,50-52]研究,涉及3種直接比較,共2 544例患者,聯(lián)合治療與單純西藥治療對比研究數(shù)目最多(24個),研究樣本量最大。證據(jù)網(wǎng)絡(luò)見圖3。
2.5 一致性分析結(jié)果 3種干預(yù)措施對卒中后失眠患者的有效性、PSQI評分的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖均存在閉環(huán),通過節(jié)點拆分法對其結(jié)果進行不一致性檢驗。不一致性檢驗結(jié)果所有Pgt;0.05,顯示直接比較和間接比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,即無證據(jù)表明網(wǎng)絡(luò)模型存在不一致性。偏差信息準(zhǔn)則(DIC)可用于判斷模型擬合程度差異,有效率和PSQI評分一致性和不一致性模型DIC差異均lt;5,說明兩者擬合程度一致,結(jié)果較為可靠。一致性模型中各結(jié)局指標(biāo)PSRF結(jié)果均趨向于1,說明收斂效能較好,一致性模型分析結(jié)果可靠度高。
2.6 3種干預(yù)措施對于卒中后失眠的治療效果
2.6.1 有效率 共涉及聯(lián)合治療與單純西藥治療、聯(lián)合治療與單純中成藥治療、單純中成藥治療與單純西藥治療3種直接比較。3項直接比較異質(zhì)性均較小,可選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,聯(lián)合治療有效率優(yōu)于單純西藥治療、單純中成藥治療,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05);單純中成藥治療與單純西藥治療有效率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05),見表2。
網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示,聯(lián)合治療有效率優(yōu)于單純中成藥治療、單純西藥治療,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05);中成藥治療與西藥治療有效率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05),見表3。
3種干預(yù)措施的有效率排序依次為(括號內(nèi)為等級概率值):聯(lián)合治療(0.999)gt;單純中成藥治療(0.889)gt;單純西藥治療(0.890),累積概率折線圖見圖4。
2.6.2 PSQI評分 共涉及聯(lián)合治療與單純西藥治療、聯(lián)合治療與單純中成藥治療、單純中成藥治療與單純西藥治療3種直接比較。聯(lián)合治療與西藥治療的直接比較異質(zhì)性明顯,去除任一研究進行敏感性分析未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源,考慮性別、年齡等可能存在較大異質(zhì)性;由于亞組分析未發(fā)現(xiàn)明顯臨床、方法學(xué)差異,故直接選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。在中成藥治療與西藥治療的直接比較中,一項研究[37]異質(zhì)性較大,但未發(fā)現(xiàn)明顯臨床、方法學(xué)差異,兩個比較均選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。Meta分析結(jié)果顯示,聯(lián)合治療PSQI評分優(yōu)于單純西藥治療、單純中成藥治療,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05);單純中成藥治療優(yōu)于單純西藥治療,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05),見表4。
網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示,聯(lián)合治療PSQI評分優(yōu)于單純中成藥治療、單純西藥治療,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05);中成藥治療PSQI評分優(yōu)于西藥治療,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05),見表5。
3種干預(yù)措施對PSQI評分改善情況的排序依次為(括號內(nèi)為等級概率值):聯(lián)合治療(0.982)gt;單純中成藥治療(0.975)gt;單純西藥治療(0.992),累積概率折線圖見圖4。
2.6.3 亞組分析 將結(jié)局指標(biāo)含有效率的研究根據(jù)療程的不同分為短期治療(≤4周)和長期治療(≥8周)兩個亞組,通過傳統(tǒng)Meta分析和一致性檢驗,兩個亞組均無明顯的異質(zhì)性和不一致性。兩個亞組的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示,短期治療時,聯(lián)合治療與單純中成藥治療的有效率均優(yōu)于單純西藥治療,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05);而聯(lián)合治療與單純中成藥治療比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。長期治療時,聯(lián)合治療有效率優(yōu)于單純西藥治療或單純中成藥治療,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Plt;0.05);而單純西藥治療和單純中成藥治療比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05),見表6。
短期治療效果排序依次為(括號內(nèi)為等級概率值):聯(lián)合治療(0.535)gt;中成藥治療(0.526)gt;西藥治療(0.991)。長期治療等級排序依次為(括號內(nèi)為等級概率值):聯(lián)合治療(0.989)gt;中成藥治療(0.529)gt;西藥治療(0.537),累積概率折線圖見圖4。
2.6.4 敏感性分析 基于納入文獻的偏倚風(fēng)險評估,進一步剔除較高風(fēng)險研究,對余下研究再次合并得到結(jié)果。有效率網(wǎng)狀Meta分析顯示,剔除高風(fēng)險研究[16,22,51]后的各干預(yù)措施的效果排序:聯(lián)合治療(0.998)gt;中成藥治療(0.862)gt;西藥治療(0.864);PSQI評分網(wǎng)狀Meta分析顯示,剔除高風(fēng)險研究[22,26,35,40-41,51]后的各干預(yù)措施的效果排序:聯(lián)合治療(0.982)gt;中成藥治療(0.975)gt;西藥治療(0.993)。該結(jié)果與未剔除前網(wǎng)狀Meta分析排序結(jié)果基本一致。敏感性分析提示,本研究結(jié)果穩(wěn)定可靠。
2.6.5 不良反應(yīng) 一共19項[12-13,17,19,21,23,26-31,33-34,41,43-44,46,52]研究報告了不良反應(yīng),其中單純西藥治療對比聯(lián)合治療共2項[31,41]研究報告各組均無不良反應(yīng),其余研究均顯示輕度不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為乏力、嗜睡、惡心嘔吐等癥狀。2項[19,26]研究報告各組不適癥狀未處理或改為飯后服藥癥狀自行好轉(zhuǎn);單純西藥治療對比聯(lián)合治療共3項[23,30,44]研究報告聯(lián)合治療不良反應(yīng)發(fā)生率低于單純西藥治療;單純西藥治療對比單純中成藥治療共1項[29]研究表明單純中成藥治療不良反應(yīng)發(fā)生率低于單純西藥治療;其余研究報告兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Pgt;0.05)。所有研究未報道病例脫落。結(jié)果表明,中成藥的使用能夠降低不良反應(yīng)事件的發(fā)生率。
2.7 小樣本效應(yīng)評估 有效率的比較-校正漏斗圖顯示,研究散點于中線兩側(cè)基本對稱分布,提示存在發(fā)表偏倚風(fēng)險的可能性較小,個別研究分布較分散,考慮可能與樣本量、文獻質(zhì)量等有關(guān);PSQI評分研究部分散點在倒漏斗圖范圍外,提示有存在發(fā)表偏倚的可能,見圖5。
3 討論
卒中是我國常見的腦血管疾病,以發(fā)病突然、迅速產(chǎn)生局限性或者彌散性神經(jīng)功能缺損為主要臨床特點[53]。卒中后并發(fā)癥頻多,其中失眠是卒中后常見的癥狀之一,易導(dǎo)致患者疲憊、焦慮影響后期神經(jīng)功能的康復(fù)。
本研究全面檢索國內(nèi)外相關(guān)研究,最終納入41個RCT,主要結(jié)局指標(biāo)有效率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示聯(lián)合治療顯著優(yōu)于單純中成藥治療或單純西藥治療,單純中成藥治療與單純西藥治療之間無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。最佳選項為聯(lián)合治療,單純西藥治療排第3位。本研究基于療程的不同對納入研究進行亞組分析,治療療程對療效影響的網(wǎng)狀Meta結(jié)果顯示,短期治療時,聯(lián)合治療與中成藥治療的有效率均優(yōu)于西藥治療,但聯(lián)合治療與中成藥治療比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;長期治療時,聯(lián)合治療有效率優(yōu)于單純西藥治療或單純中成藥治療,單純西藥治療和單純中成藥治療間無統(tǒng)計學(xué)差異。綜合網(wǎng)狀Meta分析及亞組分析結(jié)果提示聯(lián)合治療在3種干預(yù)措施中為最優(yōu),而聯(lián)合治療在長期治療中優(yōu)勢更突出,單純中成藥治療在短期治療中優(yōu)勢明顯。
關(guān)于PSQI評分的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果表明,聯(lián)合治療明顯優(yōu)于單純中成藥治療、單純西藥治療,中成藥治療明顯優(yōu)于西藥治療;研究均未有失訪病例,提示3種干預(yù)措施均有較好的可接受度。安全性方面,由于納入研究異質(zhì)性和不一致性較大,無法進行定量分析,僅進行定性描述,納入研究結(jié)果顯示加用中成藥或單用中成藥并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率,部分研究顯示加用中成藥可顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率。
中醫(yī)學(xué)將卒中后失眠歸于“中風(fēng)”“不寐”范疇,認(rèn)為是中風(fēng)與失眠合而為病。中風(fēng)為本病之因、之本,失眠為本病之果、之標(biāo),臨床表現(xiàn)上既有偏身不利等中風(fēng)表現(xiàn),也有難以入睡、徹夜難眠、煩躁疲倦等臨床表現(xiàn)。卒中后,“風(fēng)、火、虛、瘀、痰”等因素擾亂機體陰陽的平衡狀態(tài),經(jīng)絡(luò)阻滯不通,腦絡(luò)阻塞,陰虛不斂陽,陰陽失調(diào),神明失養(yǎng),則不寐[54]。治療卒中后失眠的中成藥較多且治療的證型不盡相同,中醫(yī)的特色即是在四診合參的基礎(chǔ)上,辨證選方用藥。例如養(yǎng)血清腦顆粒由四物湯加減化裁而來,全方配伍共奏養(yǎng)血平肝,活血通絡(luò)之功效,適用于血虛陽亢而失眠多夢者;舒肝解郁膠囊既可疏肝解郁,又能溫補肝腎、調(diào)養(yǎng)心脾,為補瀉共用之品,可使患者生化乏源、肝郁脾虛、氣機失調(diào)等表現(xiàn)加以改善,實現(xiàn)標(biāo)本兼治的效果。因此中成藥能夠發(fā)揮中醫(yī)藥診療特色,以人為本,辨證論治,有助于卒中后失眠的治療。
本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合治療為卒中后失眠的最佳治療方案,單純中成藥治療療效等同于或優(yōu)于單純西藥治療。在安全性方面,加用或單用中成藥可減少不良反應(yīng)的發(fā)生,提示臨床應(yīng)用中成藥會有較高的安全性。綜合上述3個方面,本研究初步證實聯(lián)合用藥相較于單純用藥可明顯改善患者的失眠癥狀,提示在臨床應(yīng)用中應(yīng)重視中成藥與西藥的聯(lián)合應(yīng)用,對于西藥耐受不佳或易發(fā)生不良反應(yīng)的患者,可依據(jù)辨證單獨選用中成藥治療。另外網(wǎng)狀Meta作為傳統(tǒng)Meta的擴展,同時考慮了不同干預(yù)措施之間的直接、間接比較,使結(jié)果更具有臨床可信度。
本研究局限性:(1)納入研究質(zhì)量較低,結(jié)果可能存在偏倚;(2)部分干預(yù)措施納入文獻數(shù)目較少,可能會造成證據(jù)網(wǎng)絡(luò)不穩(wěn)定;(3)有效率診斷標(biāo)準(zhǔn)、藥物種類、藥物劑量不同可能造成臨床異質(zhì)性增大;(4)部分研究未說明不良反應(yīng)的癥狀表現(xiàn)或發(fā)生情況,不利于藥物的安全性評估。因此,應(yīng)當(dāng)重視原始研究的質(zhì)量,RCT報告要嚴(yán)格遵守試驗報告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),提高網(wǎng)狀Meta分析的真實性;規(guī)范結(jié)局指標(biāo)的診斷標(biāo)準(zhǔn),確保結(jié)局指標(biāo)的可行性及可合并性;關(guān)注與卒中后失眠相關(guān)的客觀指標(biāo),提高試驗結(jié)果的準(zhǔn)確性;增加含有安慰劑對照的研究,保證結(jié)局指標(biāo)的準(zhǔn)確性。
綜上所述,本研究納入的3種干預(yù)措施中,在提高有效率和改善PSQI評分方面,聯(lián)合治療療效均最明顯;提高有效率方面,中成藥治療與西藥治療效果無明顯差異,但在改善PSQI評分方面,中成藥療效要優(yōu)于西藥;在安全性方面,中成藥的使用能夠降低不良反應(yīng)事件的發(fā)生率。但由于納入研究質(zhì)量不高、部分直接比較研究數(shù)目較少,需要高質(zhì)量、大樣本研究予以進一步證明。
本研究遵守《系統(tǒng)綜述和薈萃分析報告規(guī)范》(PRISMA指南)[55]。
作者貢獻:朱琳負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與框架設(shè)計、納排標(biāo)準(zhǔn)的制訂、納入文獻的篩選及圖表制作、論文撰寫;郭閆葵負(fù)責(zé)納排標(biāo)準(zhǔn)的審核、論文整體修訂、審校及管理,對文章整體負(fù)責(zé);高琛負(fù)責(zé)原始文獻的篩選及偏倚風(fēng)險評估;陳學(xué)志、王法帥負(fù)責(zé)納入文獻的收集和篩選。
本文無利益沖突。
參考文獻
MOON H I,YOON S Y,JEONG Y J,et al. Sleep disturbances negatively affect balance and gait function in post-stroke patients[J]. Neuro Rehabilitation,2018,43(2):211-218. DOI:10.3233/NRE-172351.
謝子珍,沈遙遙,方凱. 腦卒中后失眠的藥物治療[J]. 中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2021,20(5):525-527. DOI:10.3760/cma.j.cn115354-20200717-00572.
文浩,楊帆,樊雙義. 腦卒中后失眠的治療進展[J]. 河北醫(yī)藥,2018,40(20):3167-3170. DOI:10.3969/j.issn.1002-7386.2018.20.033.
張瀟尹,閆詠梅. 卒中后失眠中醫(yī)治療現(xiàn)狀[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2019,21(7):213-216. DOI:10.13194/j.issn.1673-842x.2019.07.056.
王新德. 各類腦血管疾病診斷要點[J]. 中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥,1996,3(2):10-11.
中華醫(yī)學(xué)會精神科分會. CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)[M]. 3版. 濟南:山東科學(xué)技術(shù)出版社,2001.
中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組. 中國成人失眠診斷與治療指南(2017版)[J]. 中華神經(jīng)科雜志,2018,51(5):324-335. DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2018.05.002.
中華醫(yī)學(xué)會精神科學(xué)會南京醫(yī)科大學(xué)腦科醫(yī)院. 中國精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn):CCMD-2-R[M]. 南京:東南大學(xué)出版社,1995.
趙忠新. 臨床睡眠障礙學(xué)[M]. 上海:第二軍醫(yī)大學(xué)出版社,2003.
SALANTI G,DEL GIOVANE C,CHAIMANI A,et al. Evaluating the quality of evidence from a network Meta-analysis[J]. PLoS One,2014,9(7):e99682. DOI:10.1371/journal.pone.0099682.
NIKOLAKOPOULOU A,HIGGINS J P T,PAPAKONSTANTINOU T,et al. CINeMA:an approach for assessing confidence in the results of a network Meta-analysis[J]. PLoS Med,2020,17(4):e1003082. DOI:10.1371/journal.pmed.1003082.
彭川. 安神補腦液聯(lián)合舍曲林治療腦梗死后睡眠障礙的療效觀察[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床,2017,32(3):407-410.
熊良淦. 帕羅西汀聯(lián)合百樂眠對腦卒中睡眠障礙患者睡眠質(zhì)量的影響[J]. 基層醫(yī)學(xué)論壇,2018,22(23):3236-3237. DOI:10.19435/j.1672-1721.2018.23.024.
趙國勇,張瓊. 帕羅西汀聯(lián)合百樂眠對腦卒中睡眠障礙患者的治療研究[J]. 內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志,2018,50(9):1098-1099.
王博. 帕羅西汀聯(lián)合百樂眠對腦卒中睡眠障礙患者的治療效果及價值體會[J]. 康頤,2020,9(24):277. DOI:10.12332/j.issn.2095-6525.2020.24.274.
錢海彥. 帕羅西汀聯(lián)合百樂眠對腦卒中睡眠障礙患者的治療效果及對睡眠質(zhì)量的影響[J]. 中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,2017,
9(11):198-199. DOI:10.3969/j.issn.1674-9308.2017.11.106.
胡紅濤,艾艷萍. 帕羅西汀聯(lián)合百樂眠對腦卒中睡眠障礙患者的治療效果及對睡眠質(zhì)量的影響[J]. 醫(yī)學(xué)綜述,2016,
22(20):4123-4125,4129. DOI:10.3969/j.issn.1006-2084.2016.20.048.
蔡利穎,丁金環(huán). 帕羅西汀聯(lián)合百樂眠對腦卒中睡眠障礙患者的治療效果分析[J]. 中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理,2017,8(16):100-101. DOI:10.3969/j.issn.1674-9316.2017.16.053.
龔道愷,李云文. 百樂眠膠囊治療卒中后失眠的臨床觀察:第四屆全國中醫(yī)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)研討會[C].西安,2006.
黃宇. 百樂眠膠囊治療老年腦卒中后失眠的效果[J]. 神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2017,17(3):204-206. DOI:10.3969/j.issn.1009-6574.2017.03.015.
劉衛(wèi)林,楊耀峰,馬利利. 百樂眠膠囊聯(lián)合舍曲林治療腦卒中睡眠障礙的效果觀察[J]. 貴州醫(yī)藥,2019,43(10):1600-1602. DOI:10.3969/j.issn.1000-744X.2019.10.035.
李欣秋,劉建文. 百樂眠膠囊聯(lián)合勞拉西泮治療腦卒中睡眠障礙的臨床效果評價[J]. 特別健康,2019,15(12):87-88. DOI:10.3969/j.issn.2095-6851.2019.12.087.
王界成. 百樂眠膠囊聯(lián)合勞拉西泮治療腦卒中睡眠障礙的臨床觀察[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2017,15(20):2626-2629. DOI:10.3969/j.issn.1672-1349.2017.20.038.
鄭喜英,姚淑文,張群威,等. 參芪五味子片聯(lián)合黛力新對腦卒中后失眠的影響[J]. 中國實用神經(jīng)疾病雜志,2015,
18(6):122-123. DOI:10.3969/j.issn.1673-5110.2015.06.080.
魏雪琴. 參芪五味子膠囊聯(lián)合阿普唑侖治療腦卒中后合并失眠多夢的臨床研究[J]. 世界睡眠醫(yī)學(xué)雜志,2019,6(2):155-156. DOI:10.3969/j.issn.2095-7130.2019.02.011.
呂昕,郭韶韶. 舒肝解郁膠囊聯(lián)合右佐匹克隆治療卒中后睡眠障礙的臨床研究[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2016,14(13):1543-1544,1568. DOI:10.3969/j.issn.1672-1349.2016.13.036.
侯春艷,陳振平. 舒肝解郁膠囊聯(lián)合右佐匹克隆治療卒中后睡眠障礙的臨床研究[J]. 健康管理,2020,11(21):44.
韋啟志. 舒肝解郁膠囊聯(lián)合右佐匹克隆治療腦卒中后睡眠障礙的療效分析[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2022,16(19):14-17. DOI:10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2022.19.004.
韓永強,顧莉君,劉錦. 天王補心丸治療腦卒中后失眠癥60例療效觀察[J]. 中國實用醫(yī)藥,2011,6(21):185. DOI:10.3969/j.issn.1673-7555.2011.21.142.
黃偉柱,冼土生,羅志東,等. 右佐匹克隆聯(lián)合甜夢口服液治療輕度腦卒中患者睡眠障礙的臨床療效[J]. 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2019,40(12):1471-1472. DOI:10.3969/j.issn.1002-1256.2019.12.008.
肖東芳. 甜夢口服液聯(lián)合右佐匹克隆治療腦梗死后失眠癥的療效觀察[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床,2016,31(10):1612-1615. DOI:10.7501/j.issn.1674-5515.2016.10.024.
張雷,景曉玲,代欣. 穩(wěn)心顆粒聯(lián)合佐匹克隆治療卒中后睡眠障礙的臨床研究[J]. 世界睡眠醫(yī)學(xué)雜志,2021,8(10):1678-1680. DOI:10.3969/j.issn.2095-7130.2021.10.002.
劉立斌,張雷,吳妍,等. 烏靈膠囊聯(lián)合右佐匹克隆治療腦卒中后失眠療效觀察[J]. 中國藥業(yè),2021,30(5):76-78. DOI:10.3969/j.issn.1006-4931.2021.05.020.
章濤,徐琿,丁曄. 烏靈膠囊聯(lián)合谷維素片治療急性輕度腦梗死伴失眠效果觀察[J]. 中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥,2020,27(23):15-16. DOI:10.3969/j.issn.1006-5180.2020.23.009.
鄭晶. 烏靈膠囊聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療卒中后睡眠障礙的臨床研究[D]. 武漢:湖北中醫(yī)藥大學(xué),2018.
楊金亮,張蓉,楊云霜,等. 心腦寧膠囊治療腦卒中后失眠的臨床療效觀察[J]. 北京醫(yī)學(xué),2015,37(1):100-102.
許佳平,李銳朋. 中藥新樂康治療腦卒中后失眠癥的臨床觀察[J]. 內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2012,31(22):23-24. DOI:10.3969/j.issn.1006-0979.2012.22.022.
孫學(xué)平. 中西醫(yī)結(jié)合治療腦卒中睡眠障礙療效觀察60例[J]. 中國社區(qū)醫(yī)師,2014,30(3):72-72,74. DOI:10.3969/j.issn.1007-614x.2014.3.48.
張雁,張鳳俠,楊孝菊,等. 中西醫(yī)結(jié)合治療對腦梗死后睡眠障礙患者情緒狀態(tài)與睡眠質(zhì)量的影響研究[J]. 河北醫(yī)學(xué),2019,25(4):655-658. DOI:10.3969/j.issn.1006-6233.2019.04.034.
董學(xué)鋒,暢亦杰. 養(yǎng)血清腦顆粒治療腦卒中后睡眠障礙患者71例療效評估[J]. 中國中藥雜志,2011,36(7):949-950.
張清奇,常耀輝. 養(yǎng)血清腦顆粒治療對腦卒中后睡眠障礙患者的影響[J]. 四川解剖學(xué)雜志,2018,26(2):74-75,78. DOI:10.3969/j.issn.1005-1457.2018.02.027.
涂艷平,呂先文. 養(yǎng)血清腦顆粒用于腦卒中后睡眠障礙患者治療中的臨床效果[J]. 健康之友,2020,31(20):31.
朱作權(quán),桂心,楊叔英,等. 養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合右佐匹隆片治療急性腦卒中后失眠療效觀察[J]. 中國藥業(yè),2018,27(11):69-72. DOI:10.3969/j.issn.1006-4931.2018.11.023.
王陽,徐冰,周進,等. 養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合右佐匹克隆治療卒中后睡眠障礙的臨床效果及對5-羥色胺和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平的影響[J]. 中國藥物經(jīng)濟學(xué),2019,14(10):101-103,107. DOI:10.12010/j.issn.1673-5846.2019.10.020.
何敏,劉志強,劉艷龍,等. 養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合右佐匹克隆片治療卒中后睡眠障礙的療效[J]. 實用臨床醫(yī)學(xué),2018,
19(4):10-13,22.
楊淼,童麗琴,朱逸霞,等. 養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合右佐匹克隆對腦卒中后睡眠障礙患者的臨床療效[J]. 中成藥,2022,
44(1):336-338. DOI:10.3969/j.issn.1001-1528.2022.01.066.
岳冬敏. 養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合舍曲林治療腦卒中睡眠障礙的臨床療效[J]. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2015,17(6):62-64. DOI:10.3969/j.issn.1008-987x.2015.06.20.
王璞,周佩洋,張貴斌. 養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合艾司唑侖治療腦卒中后睡眠障礙療效及對血清5-HT、BDNF水平的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2019,28(3):318-321.
劉偉清,詹德利. 養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合艾司唑侖治療腦卒中后睡眠障礙療效及對患者血清5-羥色胺水平的影響[J]. 中國處方藥,2020,18(5):46-47. DOI:10.3969/j.issn.1671-945X.2020.05.026.
郭宇宙,于子澆,劉紅愛,等. 養(yǎng)血清腦顆粒對腦卒中后睡眠障礙患者癥狀改善及血清5-HT、BDNF水平的影響[J]. 疑難病雜志,2017,16(5):457-460.
邊玲. 腦卒中后睡眠障礙應(yīng)用養(yǎng)血清腦顆粒治療的觀察及分析[J].健康大視野,2020,28(13):34. DOI:10.19589/j.cnki.issn1004-6569.2019.20.045.
鄭建峰. 曲唑酮聯(lián)合烏靈膠囊治療腦梗死伴發(fā)睡眠障礙的臨床療效及安全性[J]. 臨床合理用藥雜志,2020,13(28):39-40. DOI:10.15887/j.cnki.13-1389/r.2020.28.016.
張鼎,李煥,謝福恒,等. 卒中后失眠中醫(yī)診療研究新進展[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2020,22(7):185-188. DOI:10.13194/j.issn.1673-842x.2020.07.045.
吳林,伍媛,勞祎林,等. 基于玄府理論探討腦卒中后失眠的病機及治療[J]. 遼寧中醫(yī)雜志,2021,48(7):64-66. DOI:10.13192/j.issn.1000-1719.2021.07.018.
HUTTON B,SALANTI G,CALDWELL D M,et al. The PRISMA extension statement for reporting of systematic reviews incorporating network Meta-analyses of health care interventions:checklist and explanations[J]. Ann Intern Med,2015,162(11):777-784. "DOI:10.7326/M14-2385.
(收稿日期:2023-04-02;修回日期:2023-06-10)
(本文編輯:毛亞敏)