摘 " " "要： 介紹了α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的合成新工藝。以α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯為原料、硅膠為催化劑、二氯海因?yàn)槁却噭?、二氯甲烷為溶劑，合成了?氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯。該工藝避免了傳統(tǒng)氯代工藝存在的毒性高、腐蝕性強(qiáng)、污染大等缺點(diǎn)，符合綠色化學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)，有較好的工業(yè)應(yīng)用前景。

關(guān) "鍵 "詞：α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯；二氯海因；α-乙酰基-γ-丁內(nèi)酯；氯代反應(yīng)

中圖分類號(hào)：TQ031.8 " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A " " 文章編號(hào)： 1004-0935（2023）04-0498-04

維生素 B1又稱硫胺素，是最早被人們提純的水溶性維生素，具有維持正常糖代謝的作用，在臨床上常用于治療維生素B1缺乏的預(yù)防和治療，如“腳氣病”、周圍神經(jīng)炎及消化不良等。維生素B1作為小分子催化劑，在有機(jī)催化反應(yīng)中具有較高的使用價(jià)值和廣泛的應(yīng)用前景[1-3]。近年來，關(guān)于維生素B1合成工藝研究的報(bào)道很多[4-12]。

α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯是合成維生素B1的一個(gè)關(guān)鍵中間體。現(xiàn)有的合成工藝路線以α-乙酰 "基-γ-丁內(nèi)酯（ABL）為原料，與磺酰氯或氯氣等氯代試劑反應(yīng)生成α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯。

以磺酰氯為氯代試劑[13-15]，反應(yīng)劇烈，放出大量的熱，產(chǎn)生大量有毒有害的二氧化硫、氯化氫等廢氣，對(duì)人體、環(huán)境的危害都非常大，且后處理比較麻煩，產(chǎn)生廢水多，對(duì)環(huán)境污染大，難以處理，二氧化硫殘留對(duì)后一步反應(yīng)的影響較大，氯代試劑的用量難以控制，易產(chǎn)生多氯代等副產(chǎn)物。國內(nèi)主要維生素B1生產(chǎn)廠家均用氯代試劑[16-18]，但是該工藝也存在反應(yīng)放熱劇烈、選擇性差、副反應(yīng)多等問題，而且氯氣毒性大，對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，生產(chǎn)和運(yùn)輸上的安全性問題突出。

傳統(tǒng)的氯代試劑普遍存在毒性高、腐蝕性強(qiáng)、污染大等缺點(diǎn)，生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用過程均有嚴(yán)格限制。因此，開發(fā)一種綠色環(huán)保的且收率和純度都較高的合成方法具有十分重要的意義。

二氯海因是一種新型的第四代高效、低毒、廣譜類消毒殺菌和漂白劑，由于具有有效氯含量高、氣味小、毒性小、水解殘留物降解快、穩(wěn)定性好、貨架儲(chǔ)存期長(zhǎng)、價(jià)格便宜等優(yōu)點(diǎn)，得到了廣泛的 " 應(yīng)用[19-20]。

近年來，二氯海因作為有機(jī)合成氯代反應(yīng)中的氯代試劑得到了廣泛的關(guān)注。胡艾希[21]等發(fā)現(xiàn)在鹽酸催化下，1，3-二氯-5，5-二甲基海因和6-甲氧基-2-丙酰基在甲醇中反應(yīng)，得到羰基α-氯化產(chǎn)物6-甲氧基-2-（2′-氯丙?；┹?，收率81.2%。鄒新琢等報(bào)道了在對(duì)甲苯磺酸的催化下，以二氯海因?yàn)槁却噭?，制備?單氯代苯乙酮的方法[22-24]。該工藝有較多的二氯代副產(chǎn)物產(chǎn)生，反應(yīng)后處理過程產(chǎn)生大量的酸性廢液需要處理。鄒新琢[25]等以硅膠為催化劑、甲醇為溶劑，用二氯海因進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到α-單氯代產(chǎn)物，產(chǎn)率為60%～98%，避免了酸性廢液的排放。

本文介紹了α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的合成新工藝，工藝路線如圖1所示。以α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯（ABL）為原料、硅膠為催化劑、二氯海因?yàn)槁却噭?、二氯甲烷為溶劑，反?yīng)時(shí)間短，產(chǎn)率高，是一種接近綠色化學(xué)要求的新工藝。

1 "實(shí)驗(yàn)部分

1.1 "儀器與試劑

儀器：TP-A1000型電子天平，福州華志科學(xué)儀器有限公司；RE-2000A 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮生化儀器廠；SHZ-Ш 型循環(huán)水真空泵，上海亞榮生化儀器廠；1200 安捷倫液相色譜儀。

試劑：所用原料均為國產(chǎn)工業(yè)品，未經(jīng)進(jìn)一步處理直接使用。

1.2 "α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的合成工藝

將二氯甲烷（400 mL）、α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯（128.1 g，1 mol）和硅膠（10.0 g）加入反應(yīng)瓶，控溫?cái)嚢?。滴加二氯海因?47.8 g，0.75 mol）的二氯甲烷（500 mL）溶液，2 h滴完。繼續(xù)保溫反應(yīng) " " 2 h，反應(yīng)完全。

反應(yīng)結(jié)束后過濾，用二氯甲烷（100 mL）洗滌濾餅。濾液分別用水（400 mL、100 mL）洗滌，分去水層。有機(jī)層濃縮除盡二氯甲烷，得到產(chǎn)物α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯（161.0 g），純度98.7%，收率99.0%（以α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯計(jì)）。

1.3 "回收及再利用

1.3.1 "硅膠的回收及再利用

回收工藝：將1.2合成工藝中反應(yīng)結(jié)束后過濾得到的濾餅與洗滌有機(jī)層分出的水層合并，攪拌，過濾，濾餅在100～110 ℃活化1 h，得到硅膠，直接用于下批氯代反應(yīng)。連續(xù)使用3次，對(duì)氯代反應(yīng)效果沒有明顯影響。

1.3.2 "二甲基海因的回收及再利用

將1.3.1步驟中的濾液濃縮至飽和，降溫，重結(jié)晶，過濾，烘干，得到二甲基海因（89.8 g），回收率93.4%（以二氯海因的投入量計(jì)），重結(jié)晶產(chǎn)生的母液還可以繼續(xù)回收二甲基海因。二甲基海因通過氯化方法可以重新制備二氯海因。

2 "結(jié)果與討論

氯代反應(yīng)中，主要考察氯代試劑種類、用量，催化劑用量、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度等因素。按照上述合成工藝考察各影響因素對(duì)反應(yīng)的影響。

2.1 "氯代試劑種類的影響

磺酰氯和氯氣作為氯代試劑，存在很多缺點(diǎn)，本研究不再選取這兩個(gè)氯代試劑進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)。本研究選取了N-氯代丁二酰亞胺（NCS）和二氯海因（DCDMH）進(jìn)行對(duì)比。將上述合成工藝中的二氯海因更換為N-氯代丁二酰亞胺（200.3 g，1.5 mol），在同樣的條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

NCS為氯代試劑，反應(yīng)2 h，還有約14.6%的原料，產(chǎn)物純度僅有84.3%，時(shí)間延長(zhǎng)至8 h，還有約3.5%的原料，產(chǎn)物純度僅有95.4%。DCDMH為氯代試劑，反應(yīng)2 h，產(chǎn)物純度達(dá)到98.7%，原料反應(yīng)完全。這說明在同樣的條件下，二氯海因作為氯代試劑的效果優(yōu)于N-氯代丁二酰亞胺。

2.2 "氯代試劑用量的影響

在氯代反應(yīng)中，氯代試劑用量直接影響反應(yīng)的效果。按照上述合成工藝，僅調(diào)整氯代試劑用量（二氯海因與α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯摩爾比，即DCDMH、ABL摩爾比），其他條件不變，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

當(dāng)DCDMH、ABL摩爾比為0.7時(shí)，反應(yīng)2 h，有8.1%的原料未反應(yīng)，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至8 h，仍有5.5%的原料，表明氯代試劑偏少，原料無法完全反應(yīng)。當(dāng)DCDMH、ABL摩爾比為0.75時(shí)，反應(yīng)2 h，產(chǎn)品純度達(dá)到98.7%，原料反應(yīng)完全。當(dāng)摩爾比為0.8時(shí)，反應(yīng)2 h，產(chǎn)品純度達(dá)到98.8%，沒有明顯的變化，還增加了浪費(fèi)及后處理的難度。當(dāng)摩爾比為1.0時(shí)，反應(yīng)1.5 h，產(chǎn)品純度為96.2%，含有2.6%的二氯代雜質(zhì)。經(jīng)過對(duì)比實(shí)驗(yàn)，確定二氯海因與 " α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯摩爾比為0.75時(shí)效果最好。

2.3 "催化劑用量的影響

在氯代反應(yīng)中，催化劑用量直接影響反應(yīng)的效果。按照上述合成工藝，僅調(diào)整催化劑用量，其他條件不變，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。

不加催化劑，原料有78.1%未反應(yīng)，純度僅有20.5%；加入1 g催化劑，純度明顯升高至45.7%；加入5 g催化劑，純度明顯升高至82.6%，但仍有15.7%原料。這表明催化劑的量不足，原料無法完全轉(zhuǎn)化。隨著催化劑加入量的增加，產(chǎn)品純度逐漸升高，當(dāng)催化劑加入量為9 g時(shí)，反應(yīng)2 h，有2.9%原料未反應(yīng)，延長(zhǎng)反應(yīng)至4 h，反應(yīng)完全；當(dāng)加入量為10 g時(shí)，反應(yīng)2 h，反應(yīng)完全，純度達(dá)到98.7%；繼續(xù)增加催化劑用量，反應(yīng)時(shí)間縮短，純度沒有明顯的變化，還增加了催化劑的浪費(fèi)及后處理的難度，經(jīng)過多次對(duì)比實(shí)驗(yàn)，確定硅膠用量10 g時(shí)效果最好。

2.4 "反應(yīng)溶劑的影響

反應(yīng)溶劑是氯代反應(yīng)的重要影響因素，其他條件不變，更換不同的溶劑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。

首先以甲醇為溶劑，反應(yīng)2 h，產(chǎn)物純度87.1%，其中有一個(gè)較大的雜質(zhì)約11.3%，推測(cè)可能是因?yàn)閮?nèi)脂與甲醇發(fā)生了酯交換。然后對(duì)溶劑進(jìn)行了篩選。在乙腈中，反應(yīng)2 h，有約6.3%的原料未反應(yīng)，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至6 h，原料僅有0.9%未反應(yīng)，但是產(chǎn)生2.0%的二取代雜質(zhì)。以四氫呋喃為溶劑，反應(yīng) " 2 h，原料有9.7%未反應(yīng)，產(chǎn)物含有3.3%的二取代雜質(zhì)，產(chǎn)品純度僅有86.4%。當(dāng)反應(yīng)溶劑換成二氯甲烷時(shí)，反應(yīng)2 h，僅有0.2%原料未反應(yīng)，產(chǎn)生0.3%的二取代雜質(zhì)，純度達(dá)到98.7%。綜合以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以二氯甲烷為溶劑，反應(yīng)效果最好。

2.5 "反應(yīng)溫度的影響

反應(yīng)溫度也是對(duì)氯代反應(yīng)有影響的因素，調(diào)整反應(yīng)溫度，其他條件不變，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。

溫度為20～30 ℃時(shí)，反應(yīng)2 h，產(chǎn)品純度98.7%；反應(yīng)溫度升高至30～40 ℃，反應(yīng)1.5 h，純度98.8%；反應(yīng)溫度降低至10～20 ℃，反應(yīng)2 h，有3.9%原料未反應(yīng)，產(chǎn)品純度僅有94.3%，可能是因?yàn)闇囟冉档秃?，反?yīng)速率變慢，但是繼續(xù)反應(yīng) " "2 h，反應(yīng)完全，純度達(dá)到98.5%。因此，最佳反應(yīng)溫度為20～30 ℃。

3 "結(jié) 論

本文提出了α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的合成新工藝，其以廉價(jià)、安全、高效的二氯海因作為固體氯源，硅膠為催化劑，得到α-氯代-α-乙?；?γ-丁內(nèi)酯，然后對(duì)新工藝進(jìn)行了優(yōu)化，得到最優(yōu)工藝條件。本文同時(shí)對(duì)催化劑和氯代試劑的回收及再利用工藝進(jìn)行了試驗(yàn)。

與傳統(tǒng)的氯代試劑相比，二氯海因具有高效、低毒、使用方便、對(duì)設(shè)備無腐蝕、不污染環(huán)境等優(yōu)點(diǎn)。本工藝反應(yīng)速度快、選擇性高、收率高，無酸性污染產(chǎn)生，符合綠色化學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)；硅膠廉價(jià)、易得，回收簡(jiǎn)單、方便；副產(chǎn)物二甲基海因的回收簡(jiǎn)便、易行，可重新轉(zhuǎn)化為氯代試劑二氯海因。綜上所述，本工藝具有較好的工業(yè)化前景。

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New Process for Synthesis of α-Chloro-α-acetyl-γ-butyrolactone

FENG Xuan

（Huazhong Pharmaceutical Co.， Ltd.， Xiangyang Hubei 441021， China）

Abstract： "A new process for the synthesis of α-chloro-α-acetyl-γ-butyrolactone was introduced. It was synthesized from α-acetyl-γ-butyrolactone using silica gel as catalyst， dichlorohydantoin as chlorination reagent and dichloromethane as solvent. This process avoids the disadvantages of the traditional chlorination process， such as high toxicity， strong corrosiveness and large pollution. The process accords with the developing trend of green chemistry and has a good prospect of industrial application.

Key words： α-Chloroacetyl-γ-butyrolactone; Dichlorohydantoin; α-Acetyl-γ-butyrolactone; Chlorination reaction