于倩茹,鐘玉萍

(1 濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院,山東 濰坊 261000; 2 青島市市立醫(yī)院(集團)康復(fù)大學(xué)(籌)青島醫(yī)院血液內(nèi)科)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是血液系統(tǒng)的第二大常見的惡性腫瘤,其臨床表現(xiàn)包括正常造血功能缺陷、骨損害和腎損害、免疫功能抑制以及多器官的侵襲性特征損害等。目前,MM通過積極治療雖已可達(dá)到較長的緩解狀態(tài),但仍然被認(rèn)為是一種不可治愈的疾病,其5年相對生存率為57.9%(2012—2018)[1]。脂質(zhì)在細(xì)胞的生長和增殖過程中起到了重要的作用,流行病學(xué)研究顯示,血清中的脂質(zhì)水平與未來的癌癥風(fēng)險相關(guān),包括乳癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等[2]。本文對近年來MM與脂質(zhì)代謝相關(guān)的病因、發(fā)病機制、治療等方面的研究進展進行綜述,以期為MM的預(yù)防、治療等提供思路。

1 血脂異常與MM

MM病人的診斷年齡多在65～74歲之間[1],病人經(jīng)常有并發(fā)疾病,如高血壓、糖尿病等,血脂異常也是其中之一。血脂異常指的是血脂水平的異常及血液中脂質(zhì)變異性的差異?；仡櫺匝芯匡@示,MM病人血液中的總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平均低于正常對照組[3]。以色列特拉維夫醫(yī)學(xué)中心(TASMC)對2008—2015年間診斷的105例MM病人、48例冒煙型骨髓瘤(SMM)病人及正常對照人群隨訪研究結(jié)果顯示,與正常對照組比較,SMM病人診斷時血脂異常的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義,而MM病人診斷時血脂異常的發(fā)生率差異則無統(tǒng)計學(xué)意義。但無論SMM病人還是MM病人,在初診后的第1、3、5年均出現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義的血脂異常高風(fēng)險[4]。也有一些研究顯示,血脂水平與血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生有相關(guān)性。如一項韓國研究顯示,血高密度脂蛋白(HDL)水平低的病人具有更高的血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險,包括MM[5];一項樣本量為24 208例絕經(jīng)后女性的研究結(jié)果也顯示,血中HDL-C水平與MM發(fā)生風(fēng)險之間呈負(fù)相關(guān)[6]。近期,一項樣本量為107 341例的研究結(jié)果顯示,低水平HDL-C能夠增加MM疾病的發(fā)生風(fēng)險[7]。2007—2016年,LIU等[8]對307例不同國際分期系統(tǒng)(ISS)分期MM病人血脂指標(biāo),包括載脂蛋白A1(APOA1)、載脂蛋白B(APOB)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、HDL研究顯示,血中高水平APOA1與更長的總生存率、無進展生存期(PFS)有關(guān),其余指標(biāo)與總生存率、PFS無相關(guān)性。

人體內(nèi)的血脂水平處在波動的狀態(tài)中,故血脂水平的變異性引起了人們的關(guān)注[9]。近期的流行病學(xué)研究顯示,血脂變異性與多種疾病相關(guān),如冠心病、卒中及死亡[10]。CHOI等[11]進行的回顧性隊列研究顯示,較低的血TC、LDL-C、HDL-C和TG水平以及較高的HDL-C血脂變異性病人有較高的MM發(fā)生風(fēng)險。

2 肥胖與MM

目前有研究顯示,病態(tài)肥胖被認(rèn)為是包括MM在內(nèi)的13種癌癥的危險因素之一,并且與肥胖的表現(xiàn)型息息相關(guān)[12]。Meta分析結(jié)果顯示,高體質(zhì)量指數(shù)(BMI)是MM的獨立危險因素[13]。還有研究顯示,中年期BMI增高是意義不明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)病人發(fā)展為MM的誘因之一[14]。

BULLWINKLE等[15]研究顯示,肥胖個體的脂肪組織能夠?qū)M細(xì)胞系的增殖和黏附起到支持作用。在眾多的生物因素中,胰島素抵抗、胰島素樣生長因子-1信號通路的改變、性激素的生物合成、低級別的慢性炎癥以及氧化應(yīng)激被認(rèn)為發(fā)揮了促進病態(tài)肥胖病人發(fā)生MM的作用[16]。

3 MM與硫酸肝素蛋白多糖(HSPG)

有研究發(fā)現(xiàn), HSPG可能通過吸引循環(huán)中的脂蛋白分子靠近細(xì)胞膜,以及使這些脂蛋白分子與低密度脂蛋白受體(LDLR)、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1(LRP1)、極低密度脂蛋白受體(VLDLR)等受體結(jié)合,從而在脂蛋白降解的整個過程中發(fā)揮重要的作用[17]。HSPG主要成分為多配體蛋白聚糖1(syndecan-1),是一種在肝臟中針對富含TG的脂蛋白殘余體的一個獨立的受體。syndecan-1被發(fā)現(xiàn)存在于MM細(xì)胞膜上并在骨髓瘤細(xì)胞與骨髓微環(huán)境的相互作用中發(fā)揮了重要的作用。骨髓瘤細(xì)胞以細(xì)胞膜上高表達(dá)syndecan-1為特征[18]。syndecan-1同樣被發(fā)現(xiàn)可作為增殖誘導(dǎo)配體(APRIL)——骨髓微環(huán)境中的一個重要的對骨髓瘤細(xì)胞的生存起支持作用的因子的共受體發(fā)揮作用[19]。轉(zhuǎn)換后的HSPG(硫酸肝素鏈被其相關(guān)酶,如硫酸酯酶和肝素酶降解后)在腫瘤微環(huán)境中會影響信號事件的發(fā)生以及癌癥的進展。因此,這些酶類可以被用作腫瘤的治療性靶點,特別是MM。MM病人骨髓中肝素酶的過表達(dá)與其更短的無事件生存期(EFS)相關(guān),其機制可能與肝素酶誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成以及骨丟失,進而導(dǎo)致骨髓微環(huán)境內(nèi)信號的改變有關(guān)[20]。目前,肝素酶抑制劑羅尼哌他正在Ⅰ期臨床試驗中[21]。

4 MM與骨髓脂肪細(xì)胞(BMAs)

BMAs在骨髓瘤細(xì)胞生物活動中扮演重要的角色。由于源于非造血源性的骨髓基質(zhì)細(xì)胞,BMAs作為能量儲存庫及內(nèi)分泌器官兼具白色和棕色脂肪組織的特點[22]。MM病人的骨髓相較于正常病人的骨髓傾向于擁有更多的前體脂肪細(xì)胞及更大的成熟脂肪細(xì)胞[23]。BMAs可以通過誘導(dǎo)漿細(xì)胞內(nèi)自噬蛋白的生成,使骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生化療抵抗來促進瘤細(xì)胞的生長并保護惡性細(xì)胞[24]。BMAs對急性髓系白血病(AML)細(xì)胞的生長發(fā)揮促進作用[25],但在T細(xì)胞性急性淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)的動物模型體內(nèi)研究則顯示其抑制了瘤細(xì)胞的生長[26]。

BMAs還可能促進骨髓的重構(gòu)。有研究顯示,MM細(xì)胞可以使BMAs重組,重組的脂肪細(xì)胞可以阻止疾病緩解后骨損害的逆轉(zhuǎn)[27]。一方面,重組的脂肪細(xì)胞因為發(fā)生了過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)啟動子的甲基化,PPARγ表達(dá)減少[27];另一方面,漿細(xì)胞群分泌的脂聯(lián)素表達(dá)下調(diào),脂聯(lián)素是由BMAs及其他脂肪細(xì)胞表達(dá)的一種具有抗腫瘤活性、參與脂肪酸代謝的脂肪因子,其參與的生物反應(yīng)可以抑制IL-6的生成,故而其表達(dá)的下調(diào)能夠間接促進MM的進展[28]。年齡、肥胖、脂代謝異常以及代謝綜合征與MM及BMAs的生長都有緊密關(guān)聯(lián)。

5 調(diào)血脂藥與蛋白酶體抑制劑聯(lián)合治療MM

作為以單克隆漿細(xì)胞的惡性增殖為特點的血液系統(tǒng)腫瘤,MM細(xì)胞可以分泌并在腫瘤細(xì)胞內(nèi)積累大量的未折疊及錯誤折疊的蛋白質(zhì),導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力增大[29],因此,MM細(xì)胞極度依賴泛素-蛋白酶體途徑降解對瘤細(xì)胞有毒性的錯誤蛋白質(zhì)。同時,骨髓瘤細(xì)胞必須啟動胞外囊泡分泌系統(tǒng),使大量的免疫球蛋白通過囊泡分泌至細(xì)胞間隙,這可能有助于減輕瘤細(xì)胞內(nèi)部內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力以實現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞的適應(yīng)性生存[30]。蛋白酶體抑制劑通過抑制蛋白酶體的活性干擾了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的降解系統(tǒng)的平衡,使錯誤蛋白質(zhì)的降解受阻,從而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的壓力過載進而實現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡。

脂質(zhì)對于分泌囊泡的合成及囊泡的分泌功能發(fā)揮都是十分重要的組成成分[31]。體外實驗顯示,骨髓瘤細(xì)胞在蛋白酶體抑制劑的作用下,細(xì)胞內(nèi)積累了大量未降解的有害蛋白質(zhì)的同時,其細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)(主要是磷脂和TG)水平上升,繼而出現(xiàn)了有害蛋白質(zhì)的胞外囊泡分泌。在此基礎(chǔ)上進一步研究發(fā)現(xiàn),在蛋白酶體抑制劑的作用下,同時進行調(diào)脂治療殺滅骨髓瘤細(xì)胞與不進行調(diào)脂治療相比呈現(xiàn)出殺滅骨髓瘤細(xì)胞的協(xié)同作用。研究發(fā)現(xiàn),蛋白酶體抑制劑與他汀類(主要調(diào)節(jié)磷脂水平)及非諾貝特(主要調(diào)節(jié)TG水平)等多種分別對不同脂質(zhì)有調(diào)節(jié)作用的調(diào)脂藥物聯(lián)合應(yīng)用,可以提升其藥物體外抗腫瘤的效果[31]。這提示蛋白酶體抑制劑與一種或多種調(diào)脂藥物的聯(lián)合使用可能成為一個新的有前景的骨髓瘤治療方案。

6 改變細(xì)胞膜流動性治療MM

一般情況下,無論是正常細(xì)胞還是惡性腫瘤細(xì)胞,細(xì)胞膜流動性的高低均與細(xì)胞的功能特性密切相關(guān),其對于正常細(xì)胞的移動以及惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移都起到了重要的作用?，F(xiàn)有的證據(jù)表明,腫瘤細(xì)胞膜流動性的不同很大程度依賴于腫瘤的種類。相較于正常細(xì)胞,肝癌細(xì)胞細(xì)胞膜流動性減低,乳癌[32]、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[33]等多種惡性腫瘤細(xì)胞膜流動性增高。也有研究顯示,腫瘤病人細(xì)胞膜的流動性越強,腫瘤的惡性程度越高[34]。

而細(xì)胞膜中膽固醇組分的改變可能影響細(xì)胞膜的流動性、細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)、抗原性等[35]。BESSE等[36]研究結(jié)果表明,腫瘤細(xì)胞的多藥抵抗與細(xì)胞膜流動性以及細(xì)胞膜的磷脂、膽固醇、不飽和脂肪酸鏈等組成成分關(guān)系密切,在體外環(huán)境下,降低細(xì)胞膜流動性的藥物奈非那韋對于蛋白酶體抑制劑抵抗的MM細(xì)胞可以產(chǎn)生一定的抗腫瘤效果。惡性腫瘤治療中改變細(xì)胞膜的流動性是一個新興靶點,其可行性仍有待于進一步研究。

7 研究局限性與未來展望

MM的發(fā)病機制受多種因素影響。目前,脂蛋白是最常用的生物標(biāo)志,一些研究探討了脂蛋白與MM之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn),除脂質(zhì)的含量之外,其功能性才是它們發(fā)揮生物學(xué)活性的關(guān)鍵[37],其中HDL-C的功能性分子在眾多的生物學(xué)通路和程序中發(fā)揮重要的作用。但是HDL-C的數(shù)量與其發(fā)揮的作用有時并不匹配,這也是HDL-C水平與MM的研究結(jié)果之間互相沖突的原因。目前仍未有功能性的HDL分子與MM生存期之間關(guān)系的研究。

大量的脂蛋白分子對于調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以及調(diào)節(jié)不同細(xì)胞膜的功能性起到了重要的作用,進行血清脂蛋白的功能性分析可能有助于闡明MM疾病進展的新機制。明確脂蛋白在MM病理生理過程中的作用也有助于為臨床醫(yī)生提供新的臨床診治思路[38]。

骨髓微環(huán)境是MM發(fā)病機制中的重要組成部分,其中骨髓基質(zhì)細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞間的相互作用也是骨髓微環(huán)境中影響骨髓瘤發(fā)病的一個重要因素,BMAs可能在其中扮演了重要的角色,干預(yù)二者之間的相互作用是否可能成為干預(yù)MM進展的一項可行措施?

蛋白酶體抑制劑作用后的MM細(xì)胞內(nèi)會出現(xiàn)異常的脂質(zhì)沉積現(xiàn)象,這種現(xiàn)象可能為臨床上治療MM提供新的思路,即蛋白酶體抑制劑與多種類型的調(diào)脂藥物聯(lián)合。已有體外實驗及動物實驗驗證了其可行性,但其生物效果仍需進行臨床試驗來進一步證實。

綜上所述,MM診斷后數(shù)年的病人更容易出現(xiàn)血脂異常。使用蛋白酶體抑制劑的同時加用一種或多種調(diào)脂藥物治療可能成為治療MM的新思路。病態(tài)肥胖也可能是MM的促進因素之一。干預(yù)骨髓瘤病人骨髓微環(huán)境中BMAs與骨髓瘤細(xì)胞的相互作用也可能對于MM有治療作用。破壞骨髓瘤細(xì)胞表面HSPG的結(jié)構(gòu)也可能對骨髓瘤有一定治療作用,目前針對此靶點的藥物正在進行臨床試驗中。已有體外實驗證實,改變細(xì)胞膜流動性的藥物具有一定的抗腫瘤作用,其具體療效和安全性目前仍待進一步證實。