魏禎瑤，皇甫娟，張慧輝

(焦作市人民醫(yī)院，河南 焦作 454002)

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)多發(fā)于中老年人，其早期并無明顯的臨床癥狀，隨疾病進(jìn)展，患者可出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、胸痛等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)大咯血，引起低血容量休克，甚至導(dǎo)致窒息死亡[1]。長(zhǎng)春瑞濱+順鉑(NP)化療方案可控制NSCLC患者病情進(jìn)展，避免腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)擴(kuò)散或者轉(zhuǎn)移，具有較好的抗腫瘤效果[2]。但由于NSCLC患者長(zhǎng)期受咳嗽、胸痛等癥狀困擾，加之化療后易產(chǎn)生毒副反應(yīng)降低患者免疫力，影響治療效果，導(dǎo)致預(yù)后效果欠佳。有研究表明，對(duì)于存在表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)敏感突變的NSCLC患者，在化療藥物基礎(chǔ)上加用靶向藥物治療可提高EGFR敏感突變的NSCLC患者的化療效果，延長(zhǎng)腫瘤進(jìn)展時(shí)間，改善患者預(yù)后[3]。吉非替尼為人體表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，可阻礙腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，且具有毒副反應(yīng)輕微、提高化療效果等優(yōu)勢(shì)[4]。考慮將吉非替尼聯(lián)合NP化療方案應(yīng)用于EGFR敏感突變的NSCLC患者可提高治療效果，改善患者預(yù)后。鑒于此，本研究旨在探討EGFR敏感突變的NSCLC患者采用吉非替尼聯(lián)合NP化療方案治療的臨床療效，并分析其對(duì)免疫狀態(tài)及預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將焦作市人民醫(yī)院2019年3月至2022年5月收治的72例EGFR敏感突變的NSCLC患者分為兩組，每組各36例。對(duì)照組男19例，女17例；年齡40～71歲，平均(54.94±7.31)歲；體重指數(shù)19.01～27.29 kg/m2，平均(23.02±2.01)kg/m2；病程8～12個(gè)月，平均(10.11±1.19)個(gè)月；腫瘤類型：鱗狀細(xì)胞癌10例，腺癌26例；腫瘤部位：左肺18例，右肺18例；臨床分期：Ⅲb期20例，Ⅳ期16例；腫瘤直徑2～7 cm，平均(4.47±1.25)cm。觀察組男20例，女16例；年齡39～70歲，平均(55.47±7.46)歲；體重指數(shù)20.29～27.84 kg/m2，平均(23.55±1.94)kg/m2；病程8～13個(gè)月，平均(9.97±1.21)個(gè)月；腫瘤類型：鱗狀細(xì)胞癌9例，腺癌27例；腫瘤部位：左肺20例，右肺16例；臨床分期：Ⅲb期19例，Ⅳ期17例；腫瘤直徑2～7cm，平均(4.61±1.23)cm。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；颊呔獣员狙芯坎⒑炇鹬橥鈺?，且本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診且合并EGFR敏感突變；(2)入組前未接受放射或化學(xué)治療；(3)預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；(4)臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；(5)具有一定理解能力及語言表達(dá)能力，能夠遵循醫(yī)囑接受相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、肝、腎等器官衰竭；(2)對(duì)本研究藥物不耐受或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏；(3)合并凝血功能障礙；(4)存在手術(shù)治療指征；(5)合并自身免疫性疾病或免疫系統(tǒng)功能障礙；(6)合并多發(fā)腫瘤；(7)合并肺結(jié)核、肺氣腫等肺部疾??；(8)合并嚴(yán)重感染性疾病或血液系統(tǒng)疾病。剔除標(biāo)準(zhǔn)：不愿意繼續(xù)配合試驗(yàn)或因各種原因無法繼續(xù)治療、中途退出者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組：對(duì)照組采用NP化療方案治療：注射用酒石酸長(zhǎng)春瑞濱(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051381，規(guī)格：10 mg)25～30 mg/m2加入生理鹽水稀釋至50 mL，并在5 min內(nèi)靜脈注射，然后用250～500 mL生理鹽水沖洗靜脈，分別在第1天、第8天給藥1次，21 d為1個(gè)周期；第1天，將75 mg/m2注射用順鉑(錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21020213，規(guī)格10 mg)加入500 mL生理鹽水后靜脈注射，間隔3 w后重復(fù)給藥；持續(xù)治療3個(gè)周期。

1.3.2 觀察組：觀察組采用吉非替尼聯(lián)合NP化療方案，NP化療方案同對(duì)照組，口服吉非替尼片(蘇州特瑞藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213551，規(guī)格：0.25 g)，1片/次，1次/天；隨NP化療方案持續(xù)治療3個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效[6]：完全緩解：腫瘤病灶消失，所有病理性淋巴結(jié)短軸值<10 mm；部分緩解：靶病灶直徑之和減少≥30%；穩(wěn)定：靶病灶直徑之和減少<30%或增加<20%；進(jìn)展：靶病灶直徑的總和增加≥20%，或出現(xiàn)新的病灶；(2)血清腫瘤標(biāo)志物：采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)患者治療前、后的神經(jīng)元特異性烯醇化(NSE)、糖類抗原125(CA125)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)水平；(3)免疫功能：采用流式細(xì)胞儀(湖南唯公生物科技有限公司，EasyCell 204M1型)檢測(cè)患者治療前、后的自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平；(4)毒副反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況；(5)預(yù)后：所有患者均進(jìn)行6個(gè)月的隨訪，采用門診復(fù)查及電話隨訪方式，每3個(gè)月隨訪1次，統(tǒng)計(jì)兩組患者預(yù)后情況，以病死為終點(diǎn)事件。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

觀察組臨床緩解率較高(P<0.05)，見表1。

表1 臨床療效[n(%)]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物

治療后，觀察組血清CA125、NSE、CEA、CYFRA21-1水平較低(P<0.05)，見表2。

表2 血清腫瘤標(biāo)志物

2.3 免疫狀態(tài)

治療后，觀察組NK、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較高，CD8+較低(P<0.05)，見表3。

表3 免疫狀態(tài)

2.4 毒副反應(yīng)

兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較(P>0.05)，見表4。

表4 毒副反應(yīng)[n(%)]

2.5 預(yù)后情況

兩組患者均行6個(gè)月隨訪，期間無失訪；對(duì)照組病死9例，存活27例，生存率75.00%；觀察組病死2例，存活34例，生存率94.44%，觀察組生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.258，P=0.022)。

3 討 論

NSCLC的發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床認(rèn)為主要是吸煙、年齡、免疫狀況、環(huán)境因素、遺傳等多種因素相互作用的結(jié)果。NSCLC約占所有肺癌的80%，且多數(shù)NSCLC患者可出現(xiàn)EGFR敏感突變，但早期診斷率較低，近75%的患者在確診疾病時(shí)已處于中晚期，無法進(jìn)行手術(shù)切除治療，故臨床治療EGFR敏感突變的NSCLC患者多以化療為主，化療可有效抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，進(jìn)而延長(zhǎng)患者生存期[7]。但有研究發(fā)現(xiàn)，EGFR敏感突變的NSCLC患者化療后雖能夠抑制癌細(xì)胞的擴(kuò)散，3年生存率較低，且化療的毒副反應(yīng)嚴(yán)重，部分患者耐受性較低，可影響最終化療效果[8]。因此，為EGFR敏感突變的NSCLC患者積極尋求更為有效的治療方案以提高臨床化療效果，改善患者預(yù)后具有重要意義。

CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1為臨床常見廣譜腫瘤標(biāo)記物，其中CEA為細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)蛋白，是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，CA125是一種來自于體腔上皮細(xì)胞并可表達(dá)正常組織的糖蛋白，二者在多種腫瘤疾病中可呈明顯升高表達(dá)，且在腫瘤鑒別診斷、病情監(jiān)測(cè)、療效評(píng)估等方面均具有良好應(yīng)用價(jià)值；NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酸性蛋白酶，CYFRA21-1為肺癌特異性腫瘤標(biāo)志物，二者對(duì)于NSCLC有較高的診斷價(jià)值，且其水平高低與腫瘤細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)，可反映腫瘤病情進(jìn)展[9]。本研究觀察臨床療效及血清腫瘤標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，EGFR敏感突變的NSCLC患者采用吉非替尼聯(lián)合NP化療方案治療可提高臨床緩解率，降低CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1水平。分析其原因，NP化療方案中長(zhǎng)春瑞濱為長(zhǎng)春堿半合成衍生物，主要通過抑制微管蛋白的聚合，干擾細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的作用；順鉑是一種含鉑的抗癌藥物，可利用DNA結(jié)合的特性，與細(xì)胞內(nèi)DNA的堿基結(jié)合，造成DNA損傷，破壞DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，還可影響RNA以及蛋白質(zhì)的合成，最終使腫瘤細(xì)胞死亡[10-11]。吉非替尼是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，可通過抑制絡(luò)氨酸激酶活性，達(dá)到抑制表皮生長(zhǎng)因子的作用，有利于阻礙腫瘤的增殖、生長(zhǎng)和腫瘤血管的生成，同時(shí)可抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[12]。此外，吉非替尼還可提高化療藥物的抗腫瘤活性，故與NP化療方案聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用，通過影響細(xì)胞有絲分裂、破壞DNA復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，降低CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1水平，提高臨床緩解率。

NK、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+可反映機(jī)體免疫功能，其中NK是機(jī)體重要的免疫細(xì)胞，其與抗腫瘤密切相關(guān)，可釋放可溶性NK細(xì)胞毒因子到腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡；CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均屬于T淋巴細(xì)胞，其中CD3+是成熟T淋巴細(xì)胞，可反映機(jī)體免疫功能狀態(tài)，CD4+屬于輔助性T細(xì)胞，可調(diào)控免疫反應(yīng)，輔助抗腫瘤細(xì)胞作用，CD8+屬于抑制性、細(xì)胞毒性T細(xì)胞，其水平升高可抑制CD4+細(xì)胞，抑制免疫細(xì)胞功能，其水平降低則可殺滅腫瘤細(xì)胞，阻斷腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，CD4+/CD8+則是判斷機(jī)體免疫功能是否紊亂的敏感性指標(biāo)[13]。本研究觀察免疫狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，觀察組NK、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較高，CD8+水平較低，表明EGFR敏感突變的NSCLC患者采用吉非替尼聯(lián)合NP化療方案治療可提高免疫狀態(tài)。分析其原因，NP化療方案中長(zhǎng)春瑞濱對(duì)于免疫功能影響輕微，而順鉑在殺滅腫瘤細(xì)胞的過程可能導(dǎo)致免疫細(xì)胞也被殺滅，進(jìn)而導(dǎo)致患者免疫功能受到抑制。吉非替尼可降低造血干細(xì)胞受損程度，降低骨髓抑制，提高機(jī)體免疫功能，緩解腫瘤負(fù)擔(dān)，減少化療藥物對(duì)機(jī)體的刺激，同時(shí)可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞因子的表達(dá)，有利于提高機(jī)體免疫狀態(tài)[14-15]。因此，吉非替尼聯(lián)合NP化療方案應(yīng)用于EGFR敏感突變的NSCLC患者可減輕NP化療方案對(duì)機(jī)體的免疫抑制，提高機(jī)體免疫狀態(tài)。

此外，吉非替尼不同于細(xì)胞毒性藥物，其毒副反應(yīng)與化療藥物相比更為輕微，口服后主要經(jīng)肝臟代謝排出，而本研究結(jié)果表明EGFR敏感突變的NSCLC患者采用吉非替尼聯(lián)合NP化療方案治療不會(huì)增加毒副反應(yīng)。此外，本研究隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，觀察組生存率高于對(duì)照組，表明EGFR敏感突變的NSCLC患者采用吉非替尼聯(lián)合NP化療方案治療可改善患者預(yù)后。分析其原因，吉非替尼可阻斷絡(luò)氨酸激酶，切斷絡(luò)氨酸激酶的信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而阻斷腫瘤侵襲、增殖及浸潤(rùn)的發(fā)生，同時(shí)可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤血管的生成，避免腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)過快。此外，吉非替尼可加強(qiáng)機(jī)體免疫功能，提高機(jī)體對(duì)化療藥物毒副反應(yīng)的耐受力，促進(jìn)患者化療后機(jī)體功能的恢復(fù)，故與NP化療方案聯(lián)合使用可抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)抗腫瘤作用，有利于改善患者預(yù)后。但本研究隨訪時(shí)間較短，患者遠(yuǎn)期生存率需進(jìn)一步延長(zhǎng)隨訪時(shí)間驗(yàn)證。

綜上所述，EGFR敏感突變的NSCLC患者采用吉非替尼聯(lián)合NP化療方案治療可提高臨床緩解率，降低CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1水平，改善患者免疫狀態(tài)，且具有良好安全性，有利于改善患者預(yù)后。