任瑞華，羅沙沙，鐘小明

（1. 贛南醫(yī)學院第一臨床醫(yī)學院；2. 贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院兒科；3. 贛州市兒童白血病腫瘤免疫治療藥物研發(fā)重點實驗室，江西 贛州 341000）

過敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura， HSP）又稱IgA 血管炎（Immunoglobin A vasculitis， IgAV），是以小血管炎為主要病變的系統(tǒng)性血管炎。病理變化主要以免疫球蛋白A（Immunoglobin A， IgA）沉積、補體因子和炎癥浸潤為特征，并伴有血管炎癥。HSP 是兒童最常見的血管炎，臨床特點主要為血小板不減少性皮膚紫癜，常伴關節(jié)腫痛、腹痛、便血、血尿和蛋白尿[1］。目前關于HSP的發(fā)病機制存在兩種假說：基于IgA 腎病的四重打擊學說和新多重打擊學說[2］。但這兩種假說均未闡明免疫細胞和免疫分子的相互作用。近年來基因突變、免疫細胞及免疫分子研究在HSP 發(fā)病機制中取得了一些成果，本文從外部因素、遺傳易感性及免疫微環(huán)境的改變三個方面進行綜述。

1 外部因素

1.1 感染目前研究證實大多數HSP 發(fā)病前存在感染。2020 年的一項研究表明，約50.92%的患兒存在感染，其中鏈球菌是最常見的感染源[3］。2022年LIU C等[4］研究發(fā)現，68.75%患兒有感染史，肺炎支原體是最常見的感染源（45.77%），其次是A 組溶血性鏈球菌（28.87%），除此之外，結核桿菌、EB 病毒、幽門螺桿菌、甲型流感病毒、乙型肝炎病毒也參與其中。這兩項研究表明，不同時間和空間的HSP患兒感染存在不同的病原體疾病譜。另外，新近報道的2019-冠狀病毒也能誘發(fā)HSP，以成人多見[5］。

1.2 非感染HSP的病因也與非感染因素相關，如食物過敏（蛋類、乳類、豆類等）、疫苗接種（流感疫苗、乙肝疫苗等）、藥物（阿司匹林、抗生素等）、惡性病變等[1］。既往研究認為控制飲食對HSP患兒的治療是非常重要的，通過禁止攝入所有動物蛋白和大部分植物蛋白來治療和預防HSP。消除飲食中的過敏原和疑似食物配方是治療食物過敏的主要目的，通常指消除食物中的蛋白質，這是治療食物過敏癥的基礎。但尹東豪等[6］研究結果表明，動物蛋白飲食與HSP 復發(fā)或皮疹反復無明顯相關性。WANG L等[7］將氨基酸的配方奶粉添加到HSP 患兒的飲食中，然后隨機分為飲食限制組和飲食指導組，結果發(fā)現，飲食指導可以提高HSP 患兒的營養(yǎng)素和蛋白質攝入量，減少皮疹復發(fā)和并發(fā)癥發(fā)生率。一些學者發(fā)現，20.5%的HSP 兒童在發(fā)病前食用特定食物，食物中90%的過敏原是蛋白質，這些蛋白質具有糖蛋白的抗原特異性，能夠承受食物加工和加熱而不受損害，不易在腸道內消化[8］。由于HSP 高發(fā)人群是處于生長發(fā)育階段的兒童，長期禁止攝入蛋白可能會影響患兒的營養(yǎng)狀態(tài)。因此，對HSP 患兒制定合理的飲食結構是非常重要的。

2 遺傳易感性

遺傳因素在HSP 發(fā)病機制中的影響越來越受到關注。有研究[9］認為，不同種族的人群發(fā)病率不同，其中亞洲人發(fā)病率最高（24.0/10 萬），黑種人發(fā)病率最低（6.2/10萬）。但由于流行病學調查研究方法不一致，該結論仍存在爭議，需進一步采用多中心、統(tǒng)一的方法進行研究，以確定種族差異是否為HSP的危險因素。

近年來發(fā)現多個基因位點與HSP 相關。研究證實，HLA-B35和HLA-DRB1*01等位基因與HSP易感性有關，特別是HLA-DRB1*0103與HSP易感性升高密切相關[9］。ZHANG X 等[10］研究表明，血管緊張素轉換酶D等位基因可能是HSP的危險因素。酶編碼基因的多態(tài)性也可能影響Gd-IgA1 合成。NAGPA基因內含子的遺傳變異與HSP 有很強的相關性，是迄今為止最強的非HLA 信號，其作用機制是NAGPA基因參與甘露糖6-磷酸的形成，并編碼甘露糖6-磷酸形成的催化酶，酶活性可能與自身抗原的生成有關，進而誘發(fā)自身免疫疾病[11］。凝血酶因子V 基因突變也可能與臨床癥狀有關[12］。也有研究[13］發(fā)現，地中海熱基因（MEFV）突變與地中海人群中的HSP患兒存在關聯，MEFV突變導致先天免疫系統(tǒng)炎癥改變，從而增加血管炎的易感性。LEE M 等[14］研究發(fā)現，在小兒IgA 腎病和HSP 的1 號染色體上有一個新的易感基因——單核苷酸（rs9428555），該基因變異可能會影響維生素D相關通路和腎功能。

3 免疫微環(huán)境的改變

人體免疫系統(tǒng)通過免疫器官、免疫組織、免疫細胞和免疫分子執(zhí)行免疫功能，免疫細胞和免疫分子在HSP患兒的免疫微環(huán)境中發(fā)揮重要作用。

3.1 免疫細胞

3.1.1 T 淋巴細胞T 淋巴細胞依據CD 分子可分為CD4+T 淋巴細胞和CD8+T 淋巴細胞，CD4+T 淋巴細胞與HSP 發(fā)病相關得到普遍認可，CD4+T 淋巴細胞可分化為不同細胞亞型，其中輔助性T 淋巴細胞（Helper T cell，Th）和調節(jié)性T 淋巴細胞（Regulatory T cell，Treg）具有重要作用。既往研究證實，HSP 患兒體內存在Th1細胞和Th2細胞活性失衡：Th1細胞功能降低，Th2 細胞功能優(yōu)勢活化，Th1 細胞的分化在白細胞介素12（Interleukin-12，IL-12）和干擾素γ（Interferon-gamma，IFN-γ）的作用下，使Th1 細胞特異性轉錄調節(jié)因子T-bet上調，增強IL-12受體表達，同時抑制GATA-3 的表達；抗原信號和IL-4 促進GATA-3 的表達，并阻止IL-12 受體表達，從而誘導Th2 細胞分化，同時抑制Th1 細胞分化。一項Meta分析表明，Th17細胞和Treg 細胞失衡與HSP 疾病活動密切相關，當機體受到抗原刺激后，TGF-β、IL-21誘導Th17 細胞分化并分泌IL-17、IL-6 等細胞因子，IL-6 和IL-21 在異常的免疫微環(huán)境中可能導致Treg細胞向Th17 細胞轉化，兩者失衡可誘導B 細胞產生過量IgA抗體沉積于小血管壁而促使HSP發(fā)病[15］。

隨著HSP 發(fā)病機制的深入研究，其他T 淋巴細胞亞群也被關注，如濾泡輔助性T（Follicular T helper cells， Tfh）淋巴細胞和γδ T 淋巴細胞。研究發(fā)現，Tfh 淋巴細胞是抗體產生的真正輔助者，Bcl-6 可能調控初始T 淋巴細胞分化CXCR5+Tfh 淋巴細胞分泌IL-21，IL-21 可誘導B 淋巴細胞分化為漿細胞，進而分泌大量的IgM、IgG、IgA[16］。近年來，γδ T 淋巴細胞的作用也逐漸顯現。郭佳琦等[17］研究表明，HSP患兒存在γδ T 淋巴細胞免疫失調和凋亡失調，γδ T淋巴細胞通過Fas/FasL、TNF 相關凋亡誘導配體及穿孔素/顆粒酶等途徑發(fā)揮細胞毒性作用，還可以分泌IL-17、IFN-γ 激活JAK-STAT 或Ras 途徑等通路，調節(jié)淋巴細胞比例而改變免疫微環(huán)境。

3.1.2 B 淋巴細胞B 淋巴細胞不但可以分化為漿細胞，通過漿細胞產生抗體介導體液免疫應答，而且也具有抗原提呈及免疫調節(jié)作用。目前，漿細胞產生的IgA 和B 淋巴細胞分泌的具有協(xié)同刺激作用的細胞因子參與HSP 患兒的發(fā)病得到普遍認可。研究發(fā)現，具有免疫調節(jié)作用的調節(jié)性B 細胞經抗原刺激后產生IL-10 和TGF-β，進一步影響Th17 細胞和Treg 細胞的平衡，參與HSP 和紫癜性腎炎的發(fā)生發(fā)展[18］。然而，ZHANG N 等[19］研究發(fā)現，HSP 患兒總B 細胞的百分比和絕對數量明顯增高，而漿細胞的百分比顯著降低，未發(fā)現紫癜性腎炎的發(fā)病機制與B10細胞產生的IL-10的減少有關。

3.1.3 其他免疫細胞NK 細胞在對抗腫瘤細胞和病原體感染細胞中起重要作用。NK 細胞調節(jié)紊亂可能導致清除外來抗原障礙，產生免疫損傷。HSP 患兒NK 細胞降低，異常增高的IgA 與NK 細胞表面的Fc受體結合，抑制NK細胞介導細胞毒作用，并且異常的糖酵解途徑抑制NK 細胞殺傷作用，這些免疫微環(huán)境的變化提示NK 細胞免疫監(jiān)測受損[20］。此外，既往研究發(fā)現，在HSP 患兒外周血單個核細胞中表達的細胞表面信號轉導跨膜受體（Toll 樣受體）異常活化，異?；罨腡oll 樣受體可能是通過上調Tfh、Th2 細胞的免疫應答從而誘導IL-21、IL-4、IL-6等炎癥細胞因子釋放來參與HSP的發(fā)病。

3.2 免疫分子

3.2.1 IgA 及Gd-IgA1 的產生IgA 是一種Y 型的免疫球蛋白，可分為IgA1 和IgA2，IgA1 約占90%。IgA1的鉸鏈區(qū)通常包含3～6個O-聚糖位點，是糖基化的核心結構，當這些位點結合異?；蜻^早酸化時，將導致鉸鏈區(qū)中半乳糖糖基化或酸化的糖基減少，異常的糖基化可形成Gg-IgA1。目前，Gd-IgA1及其循環(huán)免疫復合物在腎小球系膜區(qū)沉積是公認的IgA 腎病可能發(fā)病機制之一。有研究[21］表明，紫癜性腎炎和IgA 腎病患兒血清Gd-IgA1 水平高于HSP 患兒和健康對照組，而HSP 患兒血清Gd-IgA1水平與健康對照組無差異，結果提示Gd-IgA1 水平與腎損害相關。

3.2.2 補體的激活HSP 患兒皮膚活檢中C3沉積提示補體的激活。研究表明，HSP 患兒血清中C4d、MBL、MASP1/3 沉積、P 因子與非HSP 患兒相比明顯增多，MBL 可被各種病原體（包括細菌、酵母、真菌和病毒）上的末端甘露糖和N-乙酰氨基葡萄糖激活，高度糖基化的IgA1 可能是MBL 更有效的激活劑，凝集素和旁路途徑的激活參與HSP 患者的組織損傷，并誘導細胞因子表達上調及招募炎癥細胞[22］。但也不能排除廣泛的血管壁損傷引起繼發(fā)性經典途徑激活。

3.2.3 細胞因子細胞因子是在細胞間發(fā)揮相互調控作用的一類小分子可溶性蛋白質，通過結合相應受體調節(jié)細胞生長、分化和免疫效應。除IL-6、IL-12、IL-17、IL-21 及IFN-γ 等細胞因子外，還值得關注的是HSP 患兒血管損傷中涉及到的其他細胞因子。IL-8 是中性粒細胞重要的趨化因子，中性粒細胞是HSP 患兒皮膚和胃腸道活檢中炎癥浸潤的主要細胞。HSP 患兒中的IgA 沉積物可能通過Fcα受體Ⅰ激活中性粒細胞，從而導致中性粒細胞胞外陷阱的釋放及TNF-α 的產生，Fcα 受體Ⅰ激活后會啟動IL-8 等細胞因子和趨化因子級聯反應而導致腎臟損傷[23］。此外，在2007年才被正式命名主要由調節(jié)細胞（如調節(jié)性T 淋巴細胞，調節(jié)性B 淋巴細胞等）分泌的IL-35，通過抑制TNF-α及NF-κβ 通路，從而抑制趨化因子和中性粒細胞遷移[24］。

4 總結與展望

雖然HSP 病因及發(fā)病機制的研究在基因學及免疫學方面取得一些進展，可能的發(fā)病機制如圖1所示，但仍需進一步探索易感基因對相關通路的影響及免疫細胞與免疫分子的相互作用。由于免疫學的理論發(fā)展和技術提高，免疫學知識已廣泛用于疾病的預防、診斷和治療。特別值得一提的是近年來發(fā)現維生素D 具有免疫調節(jié)的作用，其在HSP 發(fā)病中的作用和治療價值也越來越受到關注。

圖1 HSP可能的發(fā)病機制作用圖