李 薇，黃 艷，王姿秀，邱敏華，葉軼霏，丁 萍，李 珊，雷 健

（贛南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，江西 贛州 341000）

自20 世紀(jì)60 年代ROSENBORG 首次發(fā)現(xiàn)順鉑對(duì)腫瘤細(xì)胞具有良好的生長(zhǎng)抑制作用以來，金屬抗癌藥物的研究受到了醫(yī)藥工作者的高度關(guān)注。其中，以順鉑、卡鉑、奧沙利鉑為代表的鉑類藥物是臨床上使用最為廣泛的一線化療藥物之一，但嚴(yán)重的毒副作用和高發(fā)的耐藥性等缺點(diǎn)極大地限制了此類藥物的實(shí)際治療效果[1-3］。因此，開發(fā)高效、低毒、廣譜、抗腫瘤耐藥性的新型金屬抗癌藥物仍然是當(dāng)今醫(yī)藥領(lǐng)域的一大研究熱點(diǎn)。金屬抗癌藥物的本質(zhì)是金屬配合物，是一類由金屬中心體與配體通過配位作用按一定組成、構(gòu)型所構(gòu)筑的化合物。針對(duì)鉑類化療藥物的局限性，國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出了多種配合物設(shè)計(jì)理念，其中就包括了“中藥配位化學(xué)學(xué)說”。該學(xué)說認(rèn)為，中藥有效化學(xué)成分不是單純的有機(jī)成分，也不是單純的微量元素，而是有機(jī)成分與微量元素組成的配位化合物，配位化合物才是真正整體意義上的中藥有效成分，較純有機(jī)成分和純微量元素更能全面地反映中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)，代表中藥的活性作用核心。因此，中藥單體在與金屬離子以配位鍵結(jié)合形成配合物后，不僅能提升原有的藥理活性，還將有望產(chǎn)生新的生物學(xué)效應(yīng)并降低毒副作用[4-6］。受此設(shè)計(jì)理念的啟發(fā)，一些結(jié)構(gòu)新穎、理化性質(zhì)特異的中藥金屬配合物被相繼合成，并在抗氧化、抗菌、抗癌等方面呈現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。

迄今為止，中藥金屬配合物在抗腫瘤方面的研究主要集中在黃酮類金屬配合物上[7-10］。黃酮是一類由A、B 兩個(gè)芳香環(huán)通過三碳鏈連接而形成的化合物，根據(jù)其C2-C3 鍵的氧化程度、B 環(huán)連接位置以及中央三碳鏈?zhǔn)欠癯森h(huán)等特點(diǎn)，黃酮類化合物大致可分為黃酮類、黃酮醇類、二氫黃酮類、二氫黃酮醇類、異黃酮類、查耳酮類等。黃酮類化合物作為金屬抗腫瘤藥物的配體具有以下優(yōu)點(diǎn)：⑴來源廣泛，相對(duì)廉價(jià)，早已商品化；⑵富含羥基、羰基等官能團(tuán)，兼具較高的超離域度和完整的大π鍵共軛體系，可以作為良好的螯合試劑與多種金屬離子進(jìn)行配位；⑶分子骨架中含有平面芳香環(huán)結(jié)構(gòu)，可通過π-π堆積、氫鍵、范德華力等非共價(jià)相互作用與DNA、蛋白質(zhì)等生物大分子結(jié)合；⑷分子結(jié)構(gòu)相似，合成配合物后可系統(tǒng)研究配體結(jié)構(gòu)與性質(zhì)、性能之間的關(guān)系；⑸一些黃酮類化合物自身具備抗腫瘤潛能，能夠在與金屬離子配位后發(fā)揮協(xié)同作用。本文根據(jù)黃酮類化合物的母體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（圖1）對(duì)相關(guān)金屬配合物的配位模式及其抗腫瘤作用進(jìn)行簡(jiǎn)單梳理，以期為黃酮-金屬配合物的研制提供參考依據(jù)，助力金屬藥物在癌癥治療領(lǐng)域中的應(yīng)用。

圖1 代表性黃酮類化合物的母體結(jié)構(gòu)

1 黃酮類

黃芩苷是傳統(tǒng)中藥“三黃”之一黃芩的主要活性成分，兼具清熱解毒、抑菌、降血糖、抗過敏等多種藥理活性，并對(duì)前列腺癌、肺癌、肝癌等多種腫瘤具有抑制作用，其基本母核為2-苯基色原酮，是一種典型的黃酮類化合物。有文獻(xiàn)[11-15］報(bào)道，黃芩苷-金屬配合物多是以5 位羥基與4 位羰基作為結(jié)合位點(diǎn)與金屬離子進(jìn)行配位，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式如圖2a 所示，其中n 為金屬離子的價(jià)態(tài)，y 為黃芩苷配體的數(shù)目，X為金屬鹽前驅(qū)體的陰離子。有研究[11］合成了5種新型的黃芩苷稀土（釤、釓、釹、鈰、鐠）配合物（圖2b），利用MTT 法評(píng)價(jià)了其對(duì)肝癌HepG2 細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用，發(fā)現(xiàn)配合物的抗腫瘤活性強(qiáng)弱順序依次為黃芩苷-釤＞黃芩苷-釓＞黃芩苷-釹＞黃芩苷-鈰＞黃芩苷-鐠，并披露這些配合物的細(xì)胞毒性取決于其對(duì)DNA的嵌合能力。郭明課題組[12-13］利用黃芩苷與醋酸金屬鹽絡(luò)合配位制備了6 種黃芩苷的鈰（Ⅲ）、鑭（Ⅲ）、釔（Ⅲ）、鎳（Ⅱ）、鈷（Ⅱ）、銅（Ⅱ）配合物（圖2b），并利用紫外、紅外、質(zhì)譜、元素分析等技術(shù)手段對(duì)組成、結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析表征。體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，6 種黃芩苷-金屬配合物對(duì)肝癌SMMC-7721 細(xì)胞的抑制作用明顯優(yōu)于黃芩苷，并呈現(xiàn)時(shí)-效依賴性和量-效依賴性。細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，黃芩苷-金屬配合物能夠使細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期（鎳、鈷、銅）或G2/M 期（鈰、鑭、釔）。熒光定量RT-PCR 和Western blot 的結(jié)果證實(shí)，這些金屬配合物可以通過下調(diào)Bcl-2 和上調(diào)Bax 表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。有研究[14-15］考察了黃芩苷和黃芩苷-銅配合物（圖2c）對(duì)HepG2 細(xì)胞裸鼠移植瘤的抑制作用，發(fā)現(xiàn)黃芩苷-銅配合物對(duì)HepG2 裸鼠移植瘤的抑制率（44.9%）明顯強(qiáng)于黃芩苷（31.7%），并通過Western blot 法證實(shí)該配合物的作用機(jī)制不僅與Bcl-2 表達(dá)下調(diào)和Bax 表達(dá)上調(diào)有關(guān)，而且與PI3K/Akt/mTOR、Caspase、p38 等 信 號(hào) 通 路 下 調(diào)相關(guān)。

圖2 抗腫瘤類黃芩苷-金屬配合物的配位模式及其代表性化合物

近年來，其他類型黃酮類化合物如木犀草素、葒草苷、芹菜素、白楊素等的金屬配合物也被相繼合成，其配位模式與黃芩苷類似，多以5 位羥基與4位羰基作為配位位點(diǎn)與金屬離子進(jìn)行結(jié)合。然而，這些配合物的生理活性主要集中在抗氧化、抗菌、抗炎與降血糖等方面[16］，有關(guān)其在抗癌方面的研究卻鮮有報(bào)道。SPOERLEIN C 等[17］發(fā)現(xiàn)芹菜素、白楊素與醋酸銅所形成的銅（Ⅱ）配合物能有效抑制黑色素瘤518A2、結(jié)腸癌HCT-116、宮頸癌KB-V1/Vbl與乳腺癌MCF-7/Topo 等細(xì)胞增殖，其半抑制濃度（IC50）為（4.6±0.5）～（15.8±2.5） μM，遠(yuǎn)優(yōu)于未發(fā)生配位作用的前驅(qū)體，并且該類型配合物對(duì)正常的包皮成纖維細(xì)胞無明顯的殺傷作用，具有一定的腫瘤選擇性。HALEVAS E等[18］發(fā)現(xiàn)在白楊素-鎵（Ⅲ）配合物中引入不同的螯合劑（如1，10-菲咯啉、2，2′-聯(lián)吡啶和咪唑等）將顯著提升配合物的穩(wěn)定性并增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用。

2 黃酮醇類

黃酮醇類化合物是指以2-苯基-3-羥基色原酮為骨架的一類化合物，是目前黃酮類金屬配合物中研究最為廣泛的一類化合物，代表性化合物主要有槲皮素和蘆丁。槲皮素是葛根、沙棘、槐米等中藥材的主要活性成分，因其具有抗氧化、抗微生物感染及抗腫瘤等多種藥理活性而備受關(guān)注。槲皮素與金屬離子的配位模式主要有3 種[19-22］：⑴5 位羥基與4 位羰基（圖3a）；⑵3 位羥基與4 位羰基，這是槲皮素-金屬配合物最常見的配位模式（圖3b）；⑶B環(huán)上的鄰苯二酚羥基（圖3c）。

圖3 槲皮素與金屬離子的配位模式

LEE Y H 等[23］利用槲皮素和氯化鋅以1∶1 投料比在乙醇中反應(yīng)制備了相應(yīng)的槲皮素-鋅（Ⅱ）配合物，發(fā)現(xiàn)其對(duì)膀胱癌BFTC-905細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用明顯高于槲皮素，并借助流式細(xì)胞術(shù)和Western blot等技術(shù)證實(shí)了該配合物可以通過調(diào)節(jié)p-Akt/Akt和MT1-MMP信號(hào)通路誘導(dǎo)BFTC-905細(xì)胞凋亡。方新華[24］揭示了槲皮素-鋅（Ⅱ）配合物能使細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期促進(jìn)宮頸癌HeLa 細(xì)胞和肝癌HepG2細(xì)胞發(fā)生凋亡。TAN J 等[25］與MUTLU GENCKAL H等[26］分別評(píng)價(jià)了槲皮素-金屬配合物（錳、鈷、鎳、銅、鋅）對(duì)肝癌HepG2、SMMC-7721 細(xì)胞和肺癌細(xì)胞A549 的細(xì)胞毒性，其半抑制濃度可低至10.67 μM，Western blot 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的凋亡與survivin 和Bcl-2 表達(dá)水平降低以及p53 水平顯著升高有關(guān)，并證實(shí)該類型配合物能以嵌插結(jié)合的方式與DNA 相互作用。NASO L 等[27］在酸性條件（pH 4.0）下將槲皮素與二氯化氧釩配位絡(luò)合制備了槲皮素-釩（Ⅳ）配合物，該配合物對(duì)4 種乳腺癌細(xì)胞T47D、SKBR3、MDA-MB-231以及MDA-MB-468 均具有良好的生長(zhǎng)抑制作用，且并不影響正常乳腺上皮細(xì)胞增殖，具有特異性殺傷能力。ROY S等[28］從細(xì)胞水平和動(dòng)物水平系統(tǒng)評(píng)價(jià)了槲皮素-釩（Ⅴ）配合物的抗腫瘤性能，發(fā)現(xiàn)其能夠通過上調(diào)p53和Caspase 3/9的表達(dá)以及下調(diào)Akt、mTOR 和VEGF 的表達(dá)并呈濃度依賴性地誘導(dǎo)凋亡與DNA 碎片化。陳小平[29］將槲皮素與臨床抗癌藥物順鉑絡(luò)合后所得的配合物不但具有更高的抗腫瘤活性和更低的毒副作用，而且不與順鉑產(chǎn)生交叉耐藥性。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，槲皮素-鉑配合物對(duì)小鼠肉瘤S-180的抑制率是順鉑的2倍，進(jìn)一步證實(shí)了將黃酮類化合物與金屬離子進(jìn)行配合，發(fā)揮兩者的協(xié)同作用，是提高黃酮類化合物活性的有效途徑。

蘆丁是槲皮素的糖苷衍生物，其配位位點(diǎn)主要是5 位羥基與4 位羰基，能夠與銅（Ⅱ）、鈣（Ⅱ）、鋅（Ⅱ）、錳（Ⅱ）、鐵（Ⅲ）、銪（Ⅲ）、釩（Ⅳ）等金屬離子進(jìn)行絡(luò)合形成穩(wěn)定的蘆丁-金屬配合物（圖4a），這些配合物能抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖[30-33］。IKEDA N E等[34］報(bào)道了1 種具有雙金屬中心的蘆丁-鋅（Ⅱ）配合物（圖4b），該配合物對(duì)多發(fā)性骨髓瘤RPMI8226細(xì) 胞（196.6 μM）、小鼠黑 色 素瘤B16F10 細(xì) 胞（160.7 μM）、皮膚惡性黑色素瘤SK-MEL-28 細(xì)胞（194.0 μM）、白血病KG1（91.4 μM）及K562（173.2 μM）細(xì)胞具有一定的抗增殖作用，但對(duì)正常的靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞未顯示出細(xì)胞毒性。機(jī)制研究證實(shí)，上述蘆丁-鋅（Ⅱ）配合物的抗腫瘤作用機(jī)制與細(xì)胞周期阻滯、線粒體膜電位變化、抑制腫瘤血管生成以及調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因表達(dá)有關(guān)。有研究[35-36］報(bào)道了一種蘆丁與氧化釩（Ⅳ）離子的全新配位模式，即僅利用蘆丁B 環(huán)上的鄰苯二酚羥基與中心金屬離子進(jìn)行配位（圖4c）。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，單純的蘆丁與氧化釩對(duì)A549細(xì)胞沒有細(xì)胞毒性，而二者配位后形成的配合物具有顯著的抗腫瘤作用（95 μM），且不會(huì)影響人胚肺成纖維細(xì)胞MRC-5的活力。進(jìn)一步研究表明，該配合物的藥理活性主要源于腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生和還原型谷胱甘肽的消耗，并能夠像蘆丁一樣被蛋白質(zhì)存儲(chǔ)和轉(zhuǎn)運(yùn)。

圖4 抗腫瘤類蘆丁-金屬配合物示例

此外，一些由山柰酚、桑色素等黃酮醇類化合物所構(gòu)筑的金屬配合物的抗腫瘤作用也被陸續(xù)報(bào)道[37-38］。例如，硝酸鑭與山柰酚和二亞乙基三胺衍生的Schiff 堿配體所形成的鑭（Ⅲ）配合物可以通過與DNA 嵌插結(jié)合的方式殺傷急性早幼粒白血病HL60[（22.37±0.93） μM］和肝癌HepG2[（17.12±1.06） μM］細(xì)胞，其活性與臨床抗癌藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）接近[37］；桑色素-鋅（Ⅱ）配合物可選擇性地抑制肺癌A549 和H520 細(xì)胞生長(zhǎng)，但對(duì)MRC-5 肺成纖維細(xì)胞無顯著殺傷作用[38］。

3 二氫黃酮類與二氫黃酮醇類

二氫黃酮（醇）類化合物的母體結(jié)構(gòu)是黃酮（醇）類中央三碳鏈的雙鍵氫化后的衍生物，分子中主要的配位結(jié)合位點(diǎn)為5 位羥基與4 位羰基，其代表性化合物是橙皮苷、柚皮素和水飛薊賓。橙皮苷是一種廣泛存在于柑橘屬植物果皮中的化合物，具有防止動(dòng)脈硬化、消炎鎮(zhèn)痛、抗氧化及抗腫瘤等藥理活性，這也是贛南地區(qū)的優(yōu)勢(shì)資源之一。夏侯國(guó)論等[39］利用橙皮苷與氯化鐠或氯化釔在堿性環(huán)境（pH8.5）下于甲醇溶液中制備了相應(yīng)的橙皮苷-稀土配合物（圖5a）。體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，配位前驅(qū)體氯化鐠、氯化釔對(duì)高轉(zhuǎn)移肺癌95-D 細(xì)胞均有一定程度的抑制作用，未配位的橙皮苷抑制作用不明顯，發(fā)生配位作用后，橙皮苷-鐠（Ⅲ）配合物的抗腫瘤活性顯著高于氯化鐠，而橙皮苷-釔（Ⅲ）配合物的活性與氯化釔接近，說明黃酮類金屬配合物的藥理活性并非黃酮類化合物和金屬離子各自活性的簡(jiǎn)單相加，還需要考察二者之間的匹配程度。這一觀點(diǎn)在ALPER P 等[40］研究中得到了驗(yàn)證，他們發(fā)現(xiàn)在相同的培養(yǎng)條件下，柚皮素-銅（Ⅱ）配合物對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的抑制作用是具有相同結(jié)構(gòu)的鎳（Ⅱ）配合物的3倍。

圖5 抗腫瘤類二氫黃酮（醇）-金屬配合物示例

水飛薊賓是從水飛薊種子中提取的一種二氫黃酮醇類化合物，主要的作用是穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，保護(hù)肝細(xì)胞的酶系統(tǒng)，清除肝細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基等。LEON I E 等[41］設(shè)計(jì)、合成了1 種水飛薊賓-釩（Ⅳ）配合物（圖5b），并利用白楊素-釩（Ⅳ）類似物作為對(duì)照考察其體外抗腫瘤作用。研究結(jié)果顯示，2 種釩（Ⅳ）配合物對(duì)結(jié)腸腺癌HT-29 細(xì)胞的抑制作用均高于游離的黃酮配體和釩（Ⅳ）離子，且水飛薊賓-釩（Ⅳ）配合物要優(yōu)于白楊素-釩（Ⅳ）配合物，二者的細(xì)胞毒性取決于腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性氧含量。機(jī)制研究證實(shí)，白楊素-釩（Ⅳ）配合物是通過阻滯細(xì)胞周期于G2/M 期來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而水飛薊賓-釩（Ⅳ）配合物是通過激活Caspase 3 和抑制NFκB 的活化來促進(jìn)凋亡。此外，水飛薊賓-釩（Ⅳ）配合物具有特異性抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IB 活性，這預(yù)示著水飛薊賓-釩（Ⅳ）配合物有望發(fā)展為抗腫瘤靶向藥物。

4 異黃酮類

異黃酮的基本骨架為3-苯基色原酮，其配位模式與黃酮類化合物類似，多以5 位羥基與4 位羰基作為結(jié)合位點(diǎn)與金屬離子進(jìn)行配位，但由于B 環(huán)的位阻效應(yīng)，異黃酮類金屬配合物水氧穩(wěn)定性往往較差。SPOERLEIN C 等[17］設(shè)計(jì)、合成了1 種耐水抗氧的染料木素-銅（Ⅱ）配合物（圖6），發(fā)現(xiàn)其對(duì)黑色素瘤518A2[（10.9±1.4） μM］、結(jié) 腸 癌HCT-116[（10.4±1.6） μM］以及耐藥的宮頸癌KB-V1/Vbl[（6.7±0.5） μM］與乳腺癌MCF-7/Topo[（8.5±1.4） μM］的細(xì)胞毒性是染料木素的3～5 倍，并能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。該配合物的抗腫瘤作用不僅與細(xì)胞周期阻滯有關(guān)，而且與F-肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重塑、E-鈣黏蛋白/β-連環(huán)蛋白復(fù)合體形成增加以及基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9表達(dá)減少密切相關(guān)，是一種多靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物。

圖6 抗腫瘤類染料木素-金屬配合物示例

5 查耳酮類

查耳酮能夠與多種主族金屬（鈹、鎂）和過渡金屬（鈦、釩、鉻、鎢、錳、鐵、鈷、鎳、銅、鋅、釕、鈀、鎘、汞）絡(luò)合形成配合物[42-45］，其配位模式大致可分為兩類：⑴直接利用查耳酮分子中的羰基（圖7a）或羰基及A 環(huán)鄰位羥基（圖7b）與金屬離子絡(luò)合，這種類型的配合物通常需要額外使用聯(lián)吡啶、1，10-菲啰啉等配體來增加結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性；⑵通過與有機(jī)胺試劑縮合形成Schiff 堿后再與金屬離子進(jìn)行配位（圖7c）。近年來，查耳酮金屬配合物在抗腫瘤領(lǐng)域中的應(yīng)用也呈現(xiàn)了較好的發(fā)展趨勢(shì)。SHIHAB O H[46］利用3-（2-羥基苯基）-1-苯基丙烯酮的1 位羰基與鐵（Ⅲ）、鉻（Ⅲ）、銅（Ⅱ）、鈷（Ⅱ）絡(luò)合后獲得的系列療效接近順鉑的配合物。K?IKAVOVá R 等[47］將硝酸銅、1，10-菲啰啉以及查耳酮以1∶1∶1 投料比在堿性條件下成功制備了8種查耳酮-銅（Ⅱ）配合物，發(fā)現(xiàn)這些銅（Ⅱ）配合物對(duì)A2780、G361、HeLa、MCF-7、HOS、A549、HepG2、PC3、22RV1 等腫瘤細(xì)胞具有顯著的細(xì)胞毒性，其IC50值可低至1.1 μM，并且不與順鉑產(chǎn)生交叉耐藥性。該類型金屬配合物的抗腫瘤作用不僅與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的抑制有關(guān)，而且與入胞方式密切相關(guān)。這些銅（Ⅱ）配合物是通過主動(dòng)運(yùn)輸?shù)姆绞竭M(jìn)入腫瘤細(xì)胞而并非如順鉑一般自由擴(kuò)散，因此能夠克服順鉑誘導(dǎo)的交叉耐藥性。也有研究[48］顯示，查耳酮縮氨基硫脲Schiff 堿的銅（Ⅱ）配合物可通過與DNA 相互作用來誘導(dǎo)HL60、MDAMB-231、HCT-116 等腫瘤細(xì)胞凋亡，這也為黃酮類金屬抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)提供了新思路。

圖7 查耳酮與金屬離子的配位模式

6 總結(jié)與展望

鉑類化療藥物在癌癥治療中的作用舉足輕重，但其臨床表現(xiàn)卻不盡如人意。針對(duì)此現(xiàn)狀，一些富有創(chuàng)造性的新理念被用于金屬抗腫瘤藥物的研發(fā)，其中就包括了“中藥配位化學(xué)學(xué)說”。與金屬離子配位是一種對(duì)黃酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾并增強(qiáng)或賦予其抗腫瘤活性的有效途徑。本文根據(jù)黃酮類化合物的母體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，簡(jiǎn)單梳理了黃酮類、黃酮醇類、二氫黃酮（醇）類、異黃酮類、查耳酮類金屬配合物的配位模式、抗腫瘤活性及其相關(guān)作用機(jī)制，旨在為黃酮類金屬配合物的研制提供參考依據(jù)，推動(dòng)金屬藥物在癌癥治療領(lǐng)域中的應(yīng)用。值得注意的是，盡管黃酮-金屬配合物的抗癌潛力已初見端倪，但距離臨床應(yīng)用還存在一些亟待解決的關(guān)鍵問題，如黃酮-金屬配合物的活性和選擇性難以兼得，通?？鼓[瘤活性高的配合物對(duì)正常細(xì)胞的毒性也大；目前這類化合物的抗腫瘤活性研究多是體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，有關(guān)其在動(dòng)物水平的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)及安全性等方面的研究鮮有報(bào)道。因此，今后的研究可以從以下兩方面進(jìn)行：其一，結(jié)合基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)等方面的技術(shù)手段，深入探究黃酮-金屬配合物的抗腫瘤作用靶點(diǎn)，完善分子機(jī)制，并將其反饋于配合物的研制，以期獲得具有腫瘤靶向性的金屬抗癌藥物；其二，在動(dòng)物水平對(duì)黃酮-金屬配合物進(jìn)行藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)特性與安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，并根據(jù)相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)一步改良配合物的穩(wěn)定性、生物利用度、內(nèi)化效率等關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)?？傊?，對(duì)黃酮類金屬抗腫瘤藥物的研究需要超越傳統(tǒng)藥物化學(xué)范疇的視野以及更深入的跨學(xué)科合作。