孟瑋瑋 曾慧卉 陳燕

包括慢性阻塞性肺疾病(簡(jiǎn)稱“慢阻肺”)和哮喘在內(nèi)的慢性氣道疾病是我國(guó)最為常見、疾病負(fù)擔(dān)最為嚴(yán)重的慢性疾病之一。全球疾病負(fù)擔(dān)研究數(shù)據(jù)顯示,2015年我國(guó)慢阻肺患病例數(shù)達(dá)4550萬(wàn),占全球慢阻肺患者(1.74億)的26%,患者例數(shù)居各國(guó)之首,死亡例數(shù)超過(guò)90萬(wàn),傷殘調(diào)整生命年(DALY)逾1500萬(wàn)人/年,均居全球第二位。同時(shí),該研究數(shù)據(jù)顯示,2015年我國(guó)哮喘患病例數(shù)超過(guò)3000萬(wàn),居全球第二位;死亡例數(shù)超過(guò)2.5萬(wàn),DALY逾180萬(wàn)人/年,分別居全球第三位和第二位[1]。上述數(shù)據(jù)表明,我國(guó)是全球慢性氣道疾病負(fù)擔(dān)最為嚴(yán)重的國(guó)家之一。根據(jù)最新的全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果,我國(guó)≥40 歲人群慢阻肺患病率為13.7%,據(jù)此估算現(xiàn)有慢阻肺患者超過(guò)8600萬(wàn)例[2],這一數(shù)據(jù)幾乎是全球疾病負(fù)擔(dān)研究估算結(jié)果(4550萬(wàn))的2倍。此外,流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,我國(guó)≥20歲人群哮喘患病率為4.2%,總例數(shù)達(dá)4570萬(wàn)[3]。由于人口老齡化、龐大的吸煙人群、空氣污染等問(wèn)題的長(zhǎng)期存在,未來(lái)我國(guó)慢性氣道疾病的防治仍然面臨極大挑戰(zhàn)。

吸入療法是慢性氣道疾病目前最主要的治療途徑,與口服和靜脈給藥相比,吸入療法起效迅速、到達(dá)肺部的濃度高、操作簡(jiǎn)便且全身反應(yīng)少,因此在慢性氣道疾病的治療中占據(jù)重要地位[4-6]。影響吸入療效的因素包括疾病特點(diǎn)、合并癥、患者的依從性、手口協(xié)調(diào)性、吸氣峰流速(peak inspiratory flow rate,PIFR)、吸入藥物特點(diǎn)和裝置適配度等[6-7]。正確選擇和使用吸入裝置是慢性氣道疾病患者管理教育中不可缺少的組成部分,吸入裝置的不當(dāng)選擇和操作均可降低藥物的肺部沉積率并增加不良反應(yīng)的發(fā)生率,影響藥物療效[8]。臨床實(shí)踐中吸入裝置使用錯(cuò)誤普遍存在[9-10],且醫(yī)生往往通過(guò)模糊化的語(yǔ)言描述,如“像吸煙一樣地吸”,或進(jìn)行吸入技術(shù)指導(dǎo),但缺乏客觀依據(jù)和便捷有效的評(píng)估手段?；谝陨蠁?wèn)題,筆者將總結(jié)目前PIFR測(cè)定在慢性氣道疾病中的研究進(jìn)展,并探討其在慢性氣道疾病治療過(guò)程中的指導(dǎo)意義。

一、PIFR的評(píng)估方法及不同裝置的流速要求

1. PIFR的評(píng)估方法:臨床上常用的吸入裝置包括壓力定量氣霧吸入裝置(pressurized metered-dose inhaler,pMDI)、干粉吸入裝置(dry powder inhaler,DPI)、軟霧吸入裝置(soft mist inhaler,SMI)3種,不同吸入裝置的結(jié)構(gòu)、使用原理及適用人群不同。吸入藥物的肺部沉積率高低由患者的吸氣能力和吸入裝置的內(nèi)部阻抗共同決定,若患者的吸氣能力不能滿足裝置的要求,可導(dǎo)致藥物沉積不足、藥物療效無(wú)法發(fā)揮,最終造成疾病惡化[11-13]。因此,準(zhǔn)確評(píng)估患者的吸氣能力并選擇合適的吸入裝置尤為重要[14]。

PIFR是指患者在用力吸氣過(guò)程中克服吸入裝置的內(nèi)部阻力所產(chǎn)生的最大流速[14],目前已被我國(guó)慢阻肺診治指南推薦作為吸入裝置個(gè)性化選擇路徑的重要一環(huán)[15]。評(píng)估PIFR的常用方法包括肺功能和PIFR檢測(cè)儀。在肺功能檢查中通常用最大用力吸氣流量(FIFmax)作為代表PIFR的肺功能指標(biāo)[16];PIFR檢測(cè)儀,如In-check Dial,是一種有多檔氣流阻抗值的吸入裝置模擬測(cè)試儀,可評(píng)估患者在日常所使用吸入裝置對(duì)應(yīng)阻力下的PIFR,從而幫助醫(yī)生對(duì)患者的呼吸狀況有一個(gè)初步評(píng)估[17-18]。目前,肺功能檢測(cè)中FIFmax的可信度尚不明確,但有研究使用PIFR測(cè)量?jī)x分別在基線期測(cè)定PIFR后的第14～28 d和(317±225) d對(duì)慢阻肺患者再次進(jìn)行PIFR測(cè)定,結(jié)果顯示前后2次的PIFR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,證明PIFR具有較好的可信度[19-20]。

2. 吸入裝置的最佳PIFR:不同吸入裝置的結(jié)構(gòu)、作用原理及裝置內(nèi)部阻力不同,所要求的PIFR和相應(yīng)的吸入動(dòng)作也有所不同[21]。

pMDI主要使用機(jī)械式的手部按壓促動(dòng)機(jī)構(gòu),通過(guò)患者主動(dòng)控制釋放藥物,再順著患者的吸入遞送到咽喉。pMDI內(nèi)部阻力很低,使用時(shí)患者需緩慢且穩(wěn)定地深吸氣,這樣的吸氣過(guò)程可將PIFR控制在最佳范圍,即20～60 L/min[22],若PIFR過(guò)快反而會(huì)增加藥物在口咽部的沉積[23]。此外,該裝置的使用需患者手口同步協(xié)調(diào),這對(duì)年長(zhǎng)或嚴(yán)重呼吸急促的患者來(lái)說(shuō)可能很困難,配合儲(chǔ)霧罐使用pMDI 可降低對(duì)手口協(xié)調(diào)性的要求[6, 24]。

DPI需要患者主動(dòng)吸氣來(lái)帶動(dòng)裝置內(nèi)藥物的遞送,通過(guò)特定的結(jié)構(gòu),藥物被解聚成粉末狀并細(xì)化成可吸入顆粒的狀態(tài)。但不同的裝置內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同,導(dǎo)致氣流通過(guò)時(shí)會(huì)遇到不同程度的阻抗,對(duì)患者的吸氣能力就有了不同的要求[25]。有研究表明,快速吸氣可增加DPI中藥粉的解聚和藥物細(xì)顆粒的比例,這需要患者在2～3 s內(nèi)盡可能用力地深吸氣以達(dá)到吸入裝置的最佳藥物微粒輸出[21]。體外試驗(yàn)表明,DPI的理想PIFR范圍是60～90 L/min[26]。若PIFR過(guò)快(如90 L/min),將增加藥物在口咽部的沉積并導(dǎo)致患者出現(xiàn)聲音嘶啞等不良反應(yīng)[6, 27]。

SMI是一種手持式霧化器,以低速輸送一定劑量的霧化藥物。SMI與pMDI都屬于被動(dòng)觸發(fā)啟動(dòng),SMI對(duì)患者手口協(xié)調(diào)的要求不高,且SMI不依賴于患者產(chǎn)生足夠PIFR以進(jìn)行有效藥物輸送。因此,當(dāng)使用SMI時(shí)患者只要平靜呼吸就可以。

二、慢性氣道疾病PIFR現(xiàn)狀及影響因素

1.PIFR現(xiàn)狀:慢性氣道疾病患者PIFR的數(shù)據(jù)存在較大差異,可能與患者的基線特征、測(cè)試方法和吸入裝置內(nèi)阻特異性有關(guān)。有研究對(duì)穩(wěn)定期慢阻肺患者調(diào)查發(fā)現(xiàn),低至中高阻DPI下PIFR<60 L/min的患者占比為19%～84%不等[28];對(duì)163例門診使用某一特定DPI的慢阻肺患者分析顯示,57%的患者PIFR<30 L/min[29]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)調(diào)查顯示,門診慢阻肺患者中PIFR<30 L/min、30～60 L/min、>60 L/min的占比分別為12.9%、43.5%和43.5%[30]。Haughney等[31]納入994例哮喘患者進(jìn)行PIFR測(cè)定,結(jié)果發(fā)現(xiàn)多數(shù)哮喘患者可產(chǎn)生足夠的PIFR克服DPI的高阻抗,而將近1/3的患者使用pMDI時(shí)PIFR過(guò)快。

van der Palen[32]研究發(fā)現(xiàn),50%的哮喘急性發(fā)作或慢阻肺急性加重的患者無(wú)法達(dá)到Turbuhaler?(都保)所需的最佳PIFR(PIFR>30 L/min),穩(wěn)定期的患者只有5%無(wú)法達(dá)到此峰流速(P<0.004);而上述所有患者均可達(dá)到Diskus?(準(zhǔn)納器)所需的最佳PIFR(PIFR>30 L/min)。另有研究對(duì)慢阻肺急性加重住院患者出院前的PIFR進(jìn)行測(cè)定發(fā)現(xiàn),使用中-低阻和中阻的DPI時(shí),PIFR<60 L/min的慢阻肺患者百分比分別達(dá)到32%～68%[33-34]和44%～100%[34-35]不等;使用高阻的DPI時(shí),PIFR不足者占21%[33]。因此,病情惡化期間(如慢阻肺急性加重期、哮喘急性發(fā)作期)慢性氣道疾病患者的吸氣能力下降,穩(wěn)定期的吸入裝置可能已不適用。

2.PIFR不佳的影響因素:PIFR受多種因素影響,如年齡、性別、呼吸肌力量、疾病狀態(tài)、合并癥等[22]。多項(xiàng)研究已證實(shí),年齡和性別是PIFR的獨(dú)立影響因素[36],PIFR隨年齡增長(zhǎng)而下降[13, 20, 37],女性的PIFR低于男性[33, 36]。呼吸肌力量隨年齡增長(zhǎng)而下降,男性呼吸肌力量高于女性[38]。此外,存在合并癥、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低、飲食不良和久坐不動(dòng)等是造成身體狀態(tài)較差的高危因素[39-40],存在這些高危因素的患者PIFR也難以達(dá)到最佳水平。

由于氣道平滑肌痙攣和黏液分泌過(guò)多,慢阻肺和哮喘患者容易發(fā)生小氣道阻塞,導(dǎo)致吸氣流速與吸氣容積下降,故慢性氣道疾病患者往往比健康人的PIFR更低[19, 41-42]。因此,臨床實(shí)踐中應(yīng)重視對(duì)慢性氣道疾病患者進(jìn)行PIFR評(píng)估,以幫助患者選擇更合適的吸入裝置。

三、PIFR測(cè)定意義及價(jià)值

PIFR測(cè)定對(duì)慢性氣道疾病患者吸入裝置的選擇具有非常重要的參考價(jià)值,主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

首先,PIFR可影響藥物在肺部的沉積率。一項(xiàng)研究納入20例慢阻肺患者,運(yùn)用功能性呼吸成像(FRI)技術(shù)評(píng)估不同PIFR下不同裝置的細(xì)顆粒含量和肺部沉積率。研究結(jié)果顯示,在30 L/min和60 L/min的平均PIFR下,使用布地奈德/福莫特羅/格隆溴銨氣霧劑(采用pMDI)時(shí),該藥物3種成分在肺部的沉積范圍為40%～48%,而使用氟替卡松/維蘭特羅/烏美溴銨粉霧劑(采用DPI)時(shí),藥物3種成分在肺部的沉積率為14%～27%。該研究表明,與DPI相比,共懸浮pMDI表現(xiàn)出更高的肺部沉積率[43]。

其次,PIFR可影響患者的肺功能。一項(xiàng)隨機(jī)、單盲、交叉試驗(yàn)納入20例PIFR<60 L/min的慢阻肺患者,旨在比較患者使用霧化器(Nebulizer)和DPI后15、30和120 min時(shí)的用力肺活量(forced vital capacity,FVC)和深吸氣量(inspiratory capacity,IC),結(jié)果顯示基線狀態(tài)下,使用支氣管擴(kuò)張劑后第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)為(0.83±0.31) L,第1秒用力呼氣容積與預(yù)計(jì)值的百分比(predicted percentage forced expiratory volume in one second,FEV1% pred)為38%±12%,PIFR為(53±5) L/min。120 min 時(shí),相比沙美特羅DPI吸入,阿福特羅霧化吸入的FVC[(164±245) ml (+8%)vs. (268±218) ml (+14%);P<0.05]和IC[(112±126) ml (+8%)vs. (195±154) ml (+13%);P=0.05]變化明顯更高。該研究表明,與沙美特羅DPI吸入相比,阿福特羅霧化吸入可使患者肺功能改善更明顯。由此可見,一方面,慢性氣道疾病患者自身肺功能受損,易影響吸入能力;另一方面,PIFR不佳時(shí)吸入裝置又會(huì)影響患者吸入藥物的療效和肺功能的改善[44]。

再次,PIFR可影響疾病預(yù)后。Loh等[45]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示,PIFR不佳的患者90 d內(nèi)慢阻肺再入院率較高,首次再入院的時(shí)間更短;與使用DPI的患者相比,出院后使用霧化器的患者因慢阻肺再入院率明顯降低(22.7%vs. 50.0%,P<0.05)。Mahler等[46]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、前瞻性、觀察性研究,研究納入474例穩(wěn)定期的中至極重度慢阻肺患者進(jìn)行分析,結(jié)果顯示PIFR不佳的患者首次急性加重的時(shí)間更短。Chen等[47]的一項(xiàng)回顧性研究表明,PIFR指導(dǎo)的吸入治療相較于常規(guī)技術(shù)教育可明顯降低重度急性加重的發(fā)生率(11.9%和21.1%,P<0.05),且那些同時(shí)使用多裝置、慢性阻塞性肺疾病全球倡議(global initiative for chronic obstructive pulmonary disease,GOLD)1～2級(jí)和C～D組的高齡患者在PIFR指導(dǎo)的吸入治療中獲益更明顯。

最后,PIFR還可影響患者的吸入依從性。Represas-Represas等[48]進(jìn)行了一項(xiàng)橫斷面、觀察性研究,納入122例慢阻肺患者,結(jié)果顯示PIFR不佳的患者發(fā)生關(guān)鍵性吸入技術(shù)錯(cuò)誤及無(wú)意識(shí)不依從的比例較高,可能是由于這些患者的吸氣能力不足,造成藥物的肺部沉積率較低,即便規(guī)律吸入藥物但癥狀仍未明顯改善,最終造成疾病的頻繁急性加重,患者因此對(duì)治療失去信心,依從性降低。

四、PIFR目前存在的爭(zhēng)議

其一,DPI所需的最佳PIFR范圍目前存在爭(zhēng)議。曾有研究建議,DPI無(wú)論內(nèi)部阻抗大小,PIFR控制在 60～90 L/min為最佳,PIFR<60 L/min的患者無(wú)法使藥物最大程度地沉積至肺部,也有研究表明,PIFR達(dá)到30 L/min是啟動(dòng)大多數(shù)DPI的最小PIFR,這樣使得PIFR在30～60 L/min的情況很有爭(zhēng)議[29, 37, 44]。另有一些研究將PIFR的范圍進(jìn)行了劃分,如30～60 L/min對(duì)應(yīng)高阻抗(R4～R5阻抗檔位),60～90 L/min對(duì)應(yīng)低阻抗(R1～R3阻抗檔位)。高阻抗吸入裝置的內(nèi)部阻力非常大,相較于低阻抗吸入裝置,PIFR要達(dá)到60 L/min所需的吸氣力量更大、時(shí)間更長(zhǎng)。因此,筆者建議可使用In-check Dial(一種吸入檢測(cè)裝置,用于測(cè)定PIFR)對(duì)5個(gè)檔位(R1～R5)均進(jìn)行PIFR測(cè)定,若患者的PIFR均>60 L/min,可選用DPI;若PIFR<60 L/min,則根據(jù)患者的手口協(xié)調(diào)性及喜愛程度等方面進(jìn)行下一步選擇。

其二,PIFR與某些肺功能參數(shù)是否相關(guān)目前仍存在爭(zhēng)議。有研究顯示,慢阻肺患者的PIFR與FEV1、呼氣峰流速(peak expiratory flow,PEF)、FVC和用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比(predicted percentage forced vital capacity,FVC% pred)之間呈正相關(guān),但相關(guān)性很弱(r值為0.199～0.218),與IC也呈正相關(guān)(r=0.284)[20, 30, 37, 49]。肺功能較差的患者呼吸肌力量明顯減弱,PIFR也會(huì)隨之降低。但也有研究顯示,PIFR 與 FVC、FEV1、FEV1% pred之間無(wú)相關(guān)性[19, 50],FEV1并不是PIFR的獨(dú)立相關(guān)因素[36]。有學(xué)者認(rèn)為,PIFR主要是針對(duì)吸氣能力的評(píng)估,而慢性氣道疾病是小氣道阻塞,更多的是對(duì)呼氣能力有影響,因此提出FEV1與PIFR無(wú)關(guān)[13]。筆者認(rèn)為,這兩種說(shuō)法都是建立在不同的研究上得出的結(jié)論,研究納入的人群、疾病嚴(yán)重程度及樣本量均不同,且均是小樣本、單中心研究,尚缺乏一定的說(shuō)服力,未來(lái)需要進(jìn)行大樣本、多中心研究進(jìn)一步探討。

五、總結(jié)

PIFR由患者的主觀努力和呼吸肌力量決定,慢性氣道疾病患者的PIFR往往因氣道痙攣/狹窄、肺氣腫、低氧血癥和肌肉萎縮而降低[21, 51]。目前,我國(guó)PIFR檢測(cè)儀使用率較低,醫(yī)生常根據(jù)經(jīng)驗(yàn)為患者選擇吸入裝置,如GOLD D 組患者常被醫(yī)生認(rèn)為是“吸不動(dòng)”的,但有研究發(fā)現(xiàn)此類患者穩(wěn)定狀態(tài)下PIFR不足的情況較少見,PIFR過(guò)高卻常見,因此根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇吸入裝置的可靠性不高,筆者建議根據(jù)PIFR來(lái)客觀評(píng)估患者的吸入能力。真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn),目前慢性氣道疾病患者PIFR不佳的問(wèn)題普遍存在[11, 13, 19, 31, 34],PIFR不佳對(duì)藥物的肺沉積率、肺功能和預(yù)后有重要影響,而且當(dāng)發(fā)生急性加重或肺炎等合并癥時(shí),會(huì)使得問(wèn)題更為嚴(yán)重,故臨床需將PIFR作為重點(diǎn)評(píng)估環(huán)節(jié)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)孟瑋瑋:論文撰寫;曾慧卉:對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容做批評(píng)性審閱;陳燕:對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、指導(dǎo)