陳海杰 陳亞紅

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD; 簡稱“慢阻肺”)是全球的主要疾病負擔之一,流行病學研究估計,我國40歲以上人群中,慢阻肺患病率約為13.6%,罹患慢阻肺引起的直接費用占患者年收入的22.98%,間接費用占4.72%[1-2]。慢阻肺通常以持續(xù)不可逆的氣流受限及呼吸系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn),但近年來學界逐漸意識到慢阻肺是全身炎癥性疾病,肺外并發(fā)癥是慢阻肺不可忽視的疾病表現(xiàn)。肺-心之間存在復雜的相互交聯(lián),以心力衰竭、心律失常、心肌梗死等一系列疾病為代表的心血管并發(fā)癥是慢阻肺最常見的肺外并發(fā)癥,并發(fā)心血管疾病的慢阻肺患者遭遇更頻繁的急性加重、面臨更高的死亡風險和經(jīng)濟負擔[3-4]。積極優(yōu)化合并心血管疾病的慢阻肺患者的治療策略,降低心肺不良事件的發(fā)生風險,是提高患者生活質(zhì)量、降低疾病負擔的重要措施。

一、慢阻肺合并心血管疾病的現(xiàn)狀

心血管疾病與慢阻肺共有衰老和吸煙等危險因素,又共同植根于全身性炎癥的土壤中,心血管疾病在慢阻肺患者人群中十分普遍。薈萃分析顯示,慢阻肺患者心血管疾病的發(fā)病風險約為同齡非慢阻肺患者的2.5倍[5],在確診為慢阻肺兩年后,慢阻肺患者心血管合并癥的患病率高達81.8%[6]。合并心血管疾病極大增加了慢阻肺患者的負擔,慢阻肺患者中,因心血管疾病而造成的住院治療和死亡,超過了由慢阻肺本身所造成的[7]。除造成額外的心血管不良事件外,心血管疾病還使慢阻肺患者的肺部狀況惡化,肺功能更快速下降,年均慢阻肺相關(guān)支出增加80%[8]。

慢阻肺也會加重心血管疾病患者心血管不良事件的風險,慢阻肺患者的第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in one second, FEV1)每降低10%,心血管死亡風險就升高28%[9]。而在慢阻肺急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)發(fā)生后,這一效應更加明顯。AECOPD發(fā)作后30 d內(nèi),患者將面臨心肺事件的雙重威脅,合并心血管疾病者發(fā)生心肌梗死、中風和心血管死亡等主要心血管不良事件的風險可達到發(fā)作前的9.9倍。

二、慢阻肺與心血管疾病的關(guān)聯(lián)機制

慢阻肺與心血管疾病共病率高的一個重要原因是二者共有衰老和吸煙等危險因素。吸煙導致慢性的全身性炎癥反應和氧化抗氧化機制失衡;衰老條件下細胞端?？s短、內(nèi)皮細胞衰老和細胞增殖減少,這些疾病生理變化在肺部造成肺實質(zhì)破壞和氣道重塑,在血管造成內(nèi)皮細胞損傷和動脈粥樣硬化斑塊形成,是個體罹患慢阻肺以及心血管疾病的重要生理基礎(chǔ)[10-11]。但隨著對兩種疾病研究的不斷深入,越來越多的證據(jù)提示二者在共同危險因素外存在錯綜復雜的關(guān)聯(lián),在眾多關(guān)聯(lián)機制中,炎癥外溢、過度充氣和低氧血癥被認為是慢阻肺驅(qū)動心肺風險的潛在核心機制。

肺部以中性粒細胞為主的炎癥是慢阻肺患者最典型的炎癥表現(xiàn),但慢阻肺患者的炎癥并不局限于肺部。薈萃分析表明,慢阻肺患者的循環(huán)炎癥標記物,如C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)和纖維蛋白原等,顯著高于相同吸煙狀況的健康對照組[12],提示慢阻肺患者全身炎癥水平亦有所升高,這一現(xiàn)象也被形象地稱為肺部炎癥溢出(spill-over)[13]。不同炎癥介質(zhì)在疾病演進中扮演不同的角色, 如CRP可通過直接沉積在血管壁上或與其他炎癥介質(zhì)相互作用而催生泡沫細胞,參與動脈粥樣硬化形成過程,纖維蛋白原則可以與血小板表面的糖蛋白受體結(jié)合而促進血小板凝集,提高血小板的反應性和凝血活性[14-15]。總之,在慢阻肺患者的系統(tǒng)性炎癥背景下,血管平衡向炎癥發(fā)生、血管收縮和血栓形成的方向移動,機體出現(xiàn)形成心血管疾病的傾向。

慢阻肺患者由于慢性氣流受限和肺實質(zhì)破壞和回彈力減弱,過多的氣體滯留在肺內(nèi),常出現(xiàn)肺過度充氣現(xiàn)象[16]。研究顯示,肺過度充氣不僅加重患者的呼吸困難和活動受限,還使患者的心臟受累,每博輸出量、心輸出量降低,心肺狀況進一步惡化,全因死亡率升高[17-18]。肺過度充氣的直接后果一是增大的肺直接壓迫心臟,左右兩心腔舒張末期容積減少,前負荷降低而心輸出量減少[19],二是胸腔內(nèi)壓升高,回心血量減少,右心室充盈受限,進一步累及左心室,引起左室輸出量的降低[20]。過度充盈的肺組織還壓迫肺毛細血管床,導致通氣灌注不匹配加劇,缺氧狀況惡化而繼發(fā)一系列缺氧應答反應[16]。肺過度通氣改變了心肺血流動力學、加重機體缺氧,引起心功能代償?shù)耐瑫r也增加心功能不全的風險,使得慢阻肺患者合并心力衰竭的傾向大大增加。

低氧血癥是慢阻肺常見的病理生理改變,主要由肺過度充氣,肺泡氣氧分壓下降和肺泡組織破壞,通氣/血流比失調(diào)所致。在疾病早期,低氧血癥常于體力活動或者慢阻肺急性加重時出現(xiàn),隨著病情進展,低氧血癥可在靜息時持續(xù)存在。低氧水平上調(diào)了體內(nèi)缺氧誘導因子1α(hypoxia inducible factor-1α)水平而引起一系列下游反應[21],一方面使肺血管收縮,導致肺動脈高壓和右心室肥厚,進而出現(xiàn)右心功能失代償,同時通過左右心室間的相互作用影響左心功能;另一方面,低氧血癥可增強系統(tǒng)性炎癥和氧化應激反應,包括上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和CRP等的表達,促進動脈粥樣硬化和血管病變[22]。低氧血癥還與慢阻肺患者心臟電生理改變相關(guān),增加室性心律失常和心源性猝死的風險[23]。

如上所述,慢性炎癥、缺氧狀況下慢阻肺患者的血管功能惡化、心臟負擔增加、心臟功能逐漸減退。在此基礎(chǔ)上,AECOPD期間,血管斑塊破裂、血小板激活風險大大提高,AECOPD成為急性心血管事件的觸發(fā)因素[24-25]。

三、慢阻肺患者合并心血管疾病的診治與管理

(一)心血管合并癥的診斷

全球慢阻肺防治創(chuàng)議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD)指出心血管疾病是慢阻肺常見且重要的并發(fā)癥,對慢阻肺患者心血管疾病的積極評估與管理是慢阻肺患者的全方位管理所不可或缺的一部分[26]。包含慢阻肺與心血管兩個維度的全面的臨床評估以及心電圖、超聲心動圖等輔助檢查的恰當使用依然是心血管疾病診斷的最有效工具。除此以外,有學者開發(fā)針對慢阻肺人群的心血管疾病篩查算法[27],常規(guī)的心血管疾病生物標志物也適用于慢阻肺人群[28]。但目前尚缺乏基于循證醫(yī)學證據(jù)的慢阻肺人群合并癥篩查指南,對無癥狀患者或心臟癥狀為呼吸道癥狀所掩蓋患者,普遍存在合并癥評估不足問題。需要補充相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)及相應指南,以期在慢阻肺患者的心血管合并癥診斷上有跡可循。

(二)慢阻肺合并心血管疾病的藥物管理

目前尚無證據(jù)表明,慢阻肺與心血管疾病并存時,慢阻肺的治療方案或慢阻肺的治療將較常規(guī)治療應有所不同。GOLD認為,整體而言,在共病患者中,慢阻肺與心血管疾病的診治,不應相互影響,均應按照原有規(guī)范進行。但應注意個別患者對支氣管舒張劑和茶堿類藥物敏感,應用這類藥物存在誘發(fā)房顫等心律失常的風險,對于心血管疾病共病患者,應密切監(jiān)測用藥反應[26]。此外,由于心肺之間存在錯綜復雜的相互作用,以及部分藥物在呼吸系統(tǒng)與心血管系統(tǒng)間存在相反的效應,由此衍生出了數(shù)個倍受關(guān)注的問題[29]。

合并心血管疾病的慢阻肺患者,能否從三聯(lián)治療中有額外獲益,是慢阻肺管理的一大熱點。研究已經(jīng)證明長效β2受體激動劑(long-acting β2-agonist, LABA)/長效抗膽堿能(long-acting muscarinic antagonist, LAMA)雙支擴二聯(lián)治療較LABA/吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid, ICS)二聯(lián)治療更好地改善慢阻肺患者肺功能及減少急性加重[30],并且可以改善肺過度充氣所引起的左心功能受損,使心功能受損患者獲益[31]。基于隨機對照試驗的薈萃分析顯示,相較于LABA/LAMA二聯(lián)治療,ICS/LABA/LAMA三聯(lián)治療可以顯著延緩慢阻肺患者肺功能下降,減少中重度急性加重的發(fā)生[32],三聯(lián)治療的優(yōu)勢逐漸得到認可。目前,我國專家共識建議在考慮急性加重風險、外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)后,可考慮為穩(wěn)定期慢阻肺患者聯(lián)用ICS治療,但并未推薦合并心血管疾病作為三聯(lián)治療適應證[33]。慢阻肺患者高水平的系統(tǒng)性炎癥與其合并心血管疾病相關(guān),而ICS治療可降低系統(tǒng)性炎癥水平,故合并心血管病的患者也被認為是三聯(lián)治療潛在的獲益人群。薈萃分析顯示了ICS治療合并有心血管疾病的慢阻肺患者并不造成額外的心血管風險[34]。多項研究報道了接受三聯(lián)治療的慢阻肺患者較接受二聯(lián)治療患者全因死亡率降低,且心血管相關(guān)死亡率下降較呼吸相關(guān)死亡率下降更為明顯,提示降低的心血管風險是慢阻肺患者接受三聯(lián)治療獲益的重要來源[35-36]。三聯(lián)治療遏制心肺之間惡性炎癥交聯(lián),應用于合并心血管病的慢阻肺患者可有雙重獲益,期待高質(zhì)量臨床研究進一步探索三聯(lián)治療應用于該部分患者的安全性與有效性。

慢阻肺合并心衰患者中,既往存在對β受體阻滯劑應用的顧慮。在心衰、心肌梗死后患者中,應用β受體阻滯劑阻斷兒茶酚胺對心臟β1受體的激活可以減慢心率、降低心收縮力而降低心臟負擔,而兒茶酚胺作用于氣道β2受體可引平滑肌舒張、支氣管擴張、減輕氣道阻塞。β受體阻滯劑類藥物對心臟β1受體的選擇性較差,即使是具有心臟選擇性的比索洛爾,對β1受體的效應也僅為β2受體的13～19倍。在慢阻肺患者中應用β受體阻滯劑不可避免地阻滯β2受體介導的支氣管擴張作用,其應用安全性仍存在爭議[37]。但Cochrane系統(tǒng)評價顯示:慢阻肺患者長期應用β受體阻滯劑安全性良好,且不影響其對β2激動劑治療的反應性[38]。此外,應用β受體阻滯劑還可降低慢阻肺患者的急性加重風險以及全因死亡率,即使對無器質(zhì)性心臟病的慢阻肺患者進行亞組分析,結(jié)論依然成立[39-40]?，F(xiàn)有證據(jù)支持合并心衰的慢阻肺患者中β受體阻滯劑的使用,但囿于固有觀念,該部分患者的β受體阻滯劑使用率仍達不到理想水平[41]。遵規(guī)范在慢阻肺患者中合理應用β受體阻滯劑,將成為提高慢阻肺合并心血管病患者管理質(zhì)量的重要一環(huán)。

(三)慢阻肺合并心血管疾病的非藥物管理

GOLD指出慢阻肺患者的非藥物治療是藥物治療的補充,應成為慢阻肺患者綜合管理的一部分,且特別強調(diào)戒煙與肺康復為高急性加重風險患者必需采取之措施[26]。

戒煙可以使慢阻肺患者的FEV1下降速率由63 ml/年減緩到34 ml/年,即使是在相同的FEV1條件下,吸煙患者的死亡率也要高于戒煙者;戒煙1年內(nèi),心血管疾病患者不良心血管事件的風險可降低50%,且隨著時間延長,風險逐漸向非吸煙者接近[42]。但我國15歲以上男性中53%為當前吸煙者,僅有11%的吸煙者成功戒煙,提高戒煙知曉率、采取科學的戒煙方式,將成為預防、干預慢阻肺疾病和心血管疾病最具效益的措施[43]。肺康復并不改善慢阻肺患者的靜息肺功能,但可以緩解呼吸困難與疲勞,改善情緒而顯著提高患者的生活質(zhì)量[44]。合并心血管疾病不影響患者肺康復的依從性、安全性與康復效果,推薦合并心血管疾病的慢阻肺患者在耐受范圍內(nèi)進行肺康復[45]。肺康復治療還可降低血壓、改善動脈僵硬度,在提高生活質(zhì)量的基礎(chǔ)上進一步降低慢阻肺患者遠期心血管不良事件風險[46]。除上述兩種干預手段外,接種流感與肺炎疫苗也是慢阻肺患者預防心肺不良事件的推薦措施[26]。在老年人群中,通過減少肺部狀況惡化而減輕心臟負擔,疫苗可以減少多種主要心血管不良事件的發(fā)生,降低慢阻肺患者的心血管死亡風險[47-48]。

四、總結(jié)與展望

慢阻肺與心血管疾病是全球最主要的慢性疾病,由于肺心之間通過存在復雜的相互作用,兩種疾病互為危險因素,共患病在人群中十分常見。盡管現(xiàn)有證據(jù)提示應對慢阻肺合并心血管病患者進行更加積極的管理,但目前對共病的關(guān)聯(lián)機制、早期篩查、診斷和治療等多個方面的認識尚不夠深入。如何界定慢阻肺合并心血管疾病的高危人群,是否存在可用的生物標志物或基因檢測手段用于這部分人群的篩查;在厘清慢阻肺與心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)機制的基礎(chǔ)上,通過有效的預防或治療措施,能否切斷二者之間的聯(lián)系,使患者實現(xiàn)雙重獲益,都是在共病管理中亟待回答的問題。期待未來針對合并心血管疾病慢阻肺人群,開展高質(zhì)量的基礎(chǔ)與臨床研究,進一步規(guī)范共病的識別與管理路徑,更好地應對慢病共存所帶來的挑戰(zhàn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻陳海杰:撰寫和修改文章;陳亞紅:對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱、指導