趙 珊，藍(lán)佳琳，歐陽(yáng)閱翰，卓志寧，丁蕊蕊，唐夢(mèng)琴，楊博涵，廖甜甜，陽(yáng)范文

(廣州醫(yī)科大學(xué)(1廣州生物院聯(lián)合生科院；2生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院；3金域檢驗(yàn)學(xué)院)，廣東廣州 511436)

親水溶脹膜是一種具有良好機(jī)械響應(yīng)性能的生物相容材料，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，如藥物包覆材料、藥物載體、傷口愈合敷料和抗粘連膜等[1-5]。利用其具有三維立體交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的特性，可將藥物包覆或吸附藥物于其微孔之中，利用其良好的親水性在吸水溶脹之后三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)生變化實(shí)現(xiàn)藥物可控釋放，現(xiàn)已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熱門(mén)的研究方向之一[6]。隨著可溶脹材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的不斷應(yīng)用，對(duì)其要求日益提高，如對(duì)環(huán)境條件（如溫度、pH值、過(guò)氧化氫、生物酶等）刺激響應(yīng)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變從而實(shí)現(xiàn)智能給藥[7]。紫外光聚合是一種條件溫和、快速穩(wěn)定的載藥膜制備方法，可避免高溫導(dǎo)致藥物失效或分解等不足[8]。

氣道支架在臨床應(yīng)用中，反復(fù)再狹窄是目前面臨的最大挑戰(zhàn)，在支架表面裝載藥物可有效抑制再狹窄[9-12]。為了實(shí)現(xiàn)藥物的可控釋放和滿(mǎn)足臨床治療需持續(xù)釋放藥物90天的要求[13-15]，現(xiàn)有的水凝膠因持續(xù)釋放僅數(shù)小時(shí)至幾周不能滿(mǎn)足上述要求。本文探索紫外光引發(fā)多種單體共聚，擬制備一種藥物釋放時(shí)間長(zhǎng)、親水性能好、力學(xué)性能優(yōu)異的溶脹膜，研究各種單體和紫外光照射時(shí)間對(duì)力學(xué)性能、溶脹性能的影響，為氣道支架載藥研究奠定基礎(chǔ)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)材料及儀器

1.1.1 實(shí)驗(yàn)試劑

聚乙烯基吡咯烷酮（PVPK-17）、乙烯基吡咯烷酮（NVP）、甲基丙烯酸異辛酯（EHMA）、三乙烯基乙二醇二乙烯基醚（DVE-3）、叔丁基過(guò)氧化氫（TBHP）、安息香乙醚（BE）、紫外光引發(fā)劑（GK-19）。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器

電子拉力試驗(yàn)機(jī)（UTM 2203，深圳新三思公司），接觸角測(cè)量?jī)x（JC 2000D1，上海金相環(huán)境科技有限公司）。

1.2 載藥膜配方及其制備方法

NVP/EHMA/DVE-3共聚可溶脹膜的配方設(shè)計(jì)見(jiàn)表1。

表1 NVP/EHMA/DVE-3共聚可溶脹膜配方Table 1 NVP/EHMA/DVE-3 copolymer soluble swelling film formula

按配方準(zhǔn)確稱(chēng)量PVPK-17至干凈的燒杯中，加入NVP，置于恒溫?cái)嚢铏C(jī)上加熱攪拌至PVPK-17完全溶解；然后依次加入EHMA、DVE-3、TBHP，每加一種材料都需攪拌至液體澄清無(wú)沉淀；最后添加BE和GK-19引發(fā)劑并充分?jǐn)嚢枞芙庵频玫S色澄清溶液，倒入模具中，采用紫外光照射固化得到載藥膜。并分別開(kāi)展紫外光固化工藝研究：照射總時(shí)間分別為10、15、20、25、30 s，每照射5s停10s。

1.3 性能測(cè)試方法

拉伸性能：采用電子拉力試驗(yàn)機(jī)按ISO 527-2:2012所述方法執(zhí)行，拉伸速率為500mm/min。

壓縮性能：測(cè)試使用電子拉力試驗(yàn)機(jī)按照ISO 527-2:2012所述方法執(zhí)行，壓縮速率為50mm/min。

靜態(tài)接觸角：采用接觸角測(cè)量?jī)x測(cè)定材料的靜態(tài)接觸角，測(cè)試液體為去離子水，滴加體積為2μL，每個(gè)樣品測(cè)量5個(gè)不同點(diǎn)并取平均值。

溶脹性能：從圓柱形模具取出樣品分別放入盛有10mL PBS的離心管中,將離心管置于37℃的恒溫震蕩搖床中，轉(zhuǎn)速為100r/min，浸泡36h后測(cè)量其重量。溶脹率計(jì)算公式為：

2 結(jié)果與討論

2.1 DVE-3含量對(duì)力學(xué)性能的影響

2.1.1 拉伸性能

DVE-3含量對(duì)材料的拉伸強(qiáng)度、斷后伸長(zhǎng)率的影響如圖1所示。

圖1 DVE-3含量對(duì)拉伸性能的影響Fig.1 Effect of DVE-3 content on tensile properties

隨著DVE-3含量的上升，材料的拉伸強(qiáng)度呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢(shì)，當(dāng)其用量為20%時(shí)達(dá)到最大值26.2kPa；斷后伸長(zhǎng)率呈現(xiàn)持續(xù)下降的趨勢(shì)，當(dāng)其用量從15%增加到20%時(shí)下降明顯，從304.7%下降至119.5%，當(dāng)其用量超過(guò)22.5%后下降平緩?？傮w而言，DVE-3用量為20%的拉伸強(qiáng)度為26.2kPa、斷后伸長(zhǎng)率為119%，綜合性能較佳。

2.1.2 壓縮性能

DVE-3含量對(duì)材料的壓縮強(qiáng)度、壓縮模量影響如圖2所示。

圖2 DVE-3含量對(duì)壓縮性能的影響Fig.2 Effect of DVE-3 content on compression properties

隨著DVE-3添加量的增加，材料的壓縮模量和壓縮強(qiáng)度呈現(xiàn)先略有下降、然后上升達(dá)到最大值、最后下降的變化趨勢(shì)；當(dāng)其含量為20%時(shí)達(dá)到最大值，壓縮模量為53.7kPa、壓縮強(qiáng)度為27.4kPa，說(shuō)明DVE-3含量為20%時(shí)的壓縮性能比較理想。

2.2 DVE-3 含量對(duì)親水性能的影響

材料的親疏水性與靜態(tài)接觸角具有對(duì)應(yīng)關(guān)系，親水性越好，靜態(tài)接觸角越小。DVE-3含量對(duì)材料接觸角的影響如圖3所示。

圖3 DVE-3含量對(duì)接觸角的影響Fig.3 Effect of DVE-3 content on contact angle

總體而言，材料的接觸角比較小，當(dāng)DVE-3含量為15%時(shí)接觸角為25.6°；隨著其含量增加，接觸角呈下降趨勢(shì)；當(dāng)其含量為20%時(shí)接觸角為22.0°，含量超過(guò)22.5%時(shí)接觸角下降平緩。DVE-3是一種兩端具有乙烯基、中間含有醚鍵的柔性單體，隨著其添加量增加，醚鍵數(shù)量增加，與水分子的親和力增大，故接觸角降低，親水性能提高。

綜上所述，DVE-3含量為20%時(shí)為最佳配方，拉伸強(qiáng)度為26.2kPa、斷后伸長(zhǎng)率為119%，壓縮模量為53.7kPa、壓縮強(qiáng)度為27.4kPa、接觸角為22.0°。

2.3 DVE-3含量對(duì)溶脹性能的影響

將DVE-3含量不同的材料在PBS溶液中浸泡分別36、120 h后，測(cè)定其溶脹率來(lái)表征其溶脹性能，結(jié)果如圖4所示。

圖4 DVE-3含量對(duì)溶脹率影響Fig.4 Effect of DVE-3 content on swelling rate

當(dāng)浸泡時(shí)間為36h時(shí)，材料的溶脹率均小于70%，說(shuō)明材料呈現(xiàn)緩慢吸水的特性，浸泡時(shí)間達(dá)到120h后，溶脹率持續(xù)增大，與常規(guī)的水凝膠溶脹特性不同，有望解決氣道支架中藥物長(zhǎng)時(shí)間緩慢釋放的要求。DVE-3含量20%材料的溶脹性能最好，浸泡36h和120h時(shí)的溶脹率分別為67%和322%。DVE-3含量15%材料的溶脹性能次之，含量為25%的材料溶脹性能最差。

在PVPK-17和EHMA不變的情況下，隨著DVE-3柔性單體含量增加，NVP剛性單體含量降低，由于NVP的吡咯基團(tuán)具有空間位阻效應(yīng)，而DVE-3的醚鍵具有可旋轉(zhuǎn)特性，當(dāng)二者的比例達(dá)到比較好的匹配時(shí)（DVE-3含量為20%時(shí)），拉伸強(qiáng)度和壓縮性能最佳，溶脹性能也最好，由于三種單體共聚，其對(duì)性能的影響總體而言是比較復(fù)雜的。

2.4 紫外光照射時(shí)間對(duì)拉伸性能的影響

紫外光照射時(shí)間對(duì)材料的拉伸強(qiáng)度、斷后伸長(zhǎng)率影響如圖5所示。隨著照射時(shí)間的增加，拉伸強(qiáng)度和斷后伸長(zhǎng)率均呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢(shì)。在照射時(shí)間為20s時(shí)達(dá)到最大值，此時(shí)拉伸強(qiáng)度為25.8kPa，斷后伸長(zhǎng)率為217.9%。

圖5 紫外光照射時(shí)間對(duì)拉伸性能的影響Fig.5 Effect of irradiation time on tensile properties

3 結(jié)論

（1）隨著DVE-3含量的增加，材料的拉伸強(qiáng)度呈現(xiàn)先增加然后降低的變化趨勢(shì)，斷后伸長(zhǎng)率逐步降低，壓縮強(qiáng)度和壓縮模量呈現(xiàn)先增加然后降低的變化趨勢(shì)，材料的靜態(tài)接觸角呈現(xiàn)逐步降低的變化趨勢(shì)。

（2）隨著浸泡時(shí)間增加材料的溶脹率增大，隨著DVE-3含量增加溶脹率先增大然后減小，當(dāng)其含量為20%時(shí)溶脹率最大。

（3）隨著紫外光照射時(shí)間增加，材料的拉伸強(qiáng)度和斷后伸長(zhǎng)率呈現(xiàn)先增加然后減小的變化趨勢(shì)，照射時(shí)間20s的性能最佳。

（4）材料的最佳配方和工藝條件為：當(dāng)DVE-3的含量為20%，紫外光照射時(shí)間為20s時(shí)，親水溶脹膜的總體性能最佳。