丁姝月，秦娜，段麗

1.巴彥淖爾市醫(yī)院 神經(jīng)康復科，內(nèi)蒙古 巴彥淖爾 015000

2.巴彥淖爾市醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)一科，內(nèi)蒙古 巴彥淖爾 015000

3.巴彥淖爾市醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)二科，內(nèi)蒙古 巴彥淖爾 015000

帕金森病是中老年人多見、以靜止性震顫和姿勢步態(tài)障礙等運動癥狀為顯著特征、以紋狀體區(qū)多巴胺（DA）和乙酰膽堿（Ach）遞質(zhì)失衡為主要生化改變的多系統(tǒng)受累的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。資料顯示，帕金森病的患病率隨年齡增長而逐漸增加，在我國≥65 歲人群中約為1 700/10 萬，男女患病比例接近[1]。該病起病隱匿、進展緩慢、病期長、癥狀復雜多樣、致殘率較高，可引起抑郁情緒、二便異常、睡眠障礙等多種不同程度的功能障礙，導致患者工作能力喪失和生活質(zhì)量下降。目前臨床針對帕金森病以藥物如抗膽堿能藥、左旋多巴、DA 受體激動劑（DAs）等為基石，但單一用藥的療效往往不甚理想，且長期用藥易出現(xiàn)不良反應增加、效果減弱等，故仍需改善用藥方案以期達到有效改善癥狀、提高工作能力和生活質(zhì)量、降低不良反應、保護神經(jīng)功能及延緩疾病進展的治療目標[2]。金剛烷胺為抗谷氨酸能藥物，具有促進DA 合成與釋放、神經(jīng)保護、抗膽堿能等多種作用[3]。羅替高汀貼片作為非麥角類DAs 的透皮貼劑，利于實現(xiàn)DA 能持續(xù)、平穩(wěn)釋放及降低不良反應[4]。故而本研究針對帕金森病使用羅替高汀貼片聯(lián)合金剛烷胺進行治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年11 月—2021 年12 月巴彥淖爾市醫(yī)院門診及住院收治的124 例帕金森病患者，其中男67 例，女57 例；年齡44～75 歲，平均年齡為（63.14±8.30）歲；病程1～8 年，平均病程為（4.95±1.21）年；Hoehn-Yahr 分級：1 級15 例，1.5 級38 例，2 級30 例，2.5 級41 例。

納入標準：（1）滿足帕金森病的診斷標準[5]；（2）既往無其他腦部疾患史及手術史；（3）年齡40～75 歲；（4）Hoehn-Yahr 分級為1～2.5 級；（5）自愿簽訂知情同意書；（6）無羅替高汀貼片使用禁忌證；（7）能積極配合完成相關量表評測。

排除標準：（1）由感染、中毒、藥物、腦動脈硬化等病因引起的繼發(fā)性帕金森綜合征；（2）存在惡性腫瘤或精神疾??；（3）伴發(fā)于多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底節(jié)變性、路易體癡呆等其他神經(jīng)變性疾病的帕金森綜合征；（4）合并肝腎等器官功能障礙、癲癇或嚴重胃潰瘍者；（5）對金剛烷胺中任何成分過敏；（6）既往有酗酒或藥物濫用史。

1.2 藥物

羅替高汀貼片由德國LTS Lohmann Therapie-Systeme AG 生產(chǎn)，規(guī)格4.5 mg/10 cm2（釋藥量2 mg/24 h），產(chǎn)品批號57992、58069、58107；鹽酸金剛烷胺片由吉林金恒制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.1 g/片，產(chǎn)品批號20190908、20201015、20210607。

1.3 分組和治療方法

以隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和治療組，每組各62 例。其中對照組男36 例，女26 例；年齡44～73 歲，平均年齡（62.74±7.95）歲；病程2～8 年，平均病程（4.84±1.05）年；Hoehn-Yahr 分級：1 級7 例，1.5 級21 例，2 級15 例，2.5 級19例。治療組男31 例，女31 例；年齡45～75 歲，平均年齡（63.60±8.67）歲；病程1～8 年，平均病程（5.17±1.34）年；Hoehn-Yahr 分級：1 級8 例，1.5級17 例，2 級15 例，2.5 級22 例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

所有患者均接受相同的心理干預、康復與運動療法及健康教育等。對照組口服鹽酸金剛烷胺片，0.1 g/次，2 次/d。治療組在對照組基礎上使用羅替高汀貼片，每日同一時間將本品貼于皮膚上并保留24 h，起始劑量為2 mg/24 h，1 次/d，每次更換貼片時貼于皮膚另一部位，避免14 d 內(nèi)在同一部位重復使用；每周劑量增加2 mg/24 h 直至有效劑量（不超過8 mg/24 h）。兩組療程均為12 周。

1.4 療效判定標準[6]

以統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS）總評分改變作為評價標準，有效：UPDRS 總評分相對基線變化≥30%；無效：UPDRS 總評分相對基線變化＜30%。

有效率＝有效例數(shù)/總例數(shù)

1.5 觀察指標

1.5.1 UPDRS 評分 共包含Ⅰ（精神活動和情感障礙，0～16 分）、Ⅱ（日常活動，0～52 分）、Ⅲ（運動功能，0～108 分）、Ⅳ（運動并發(fā)癥，0～23 分）4 個部分，量表總分為0～199 分，分數(shù)越高則病情越嚴重[7]。

1.5.2 心理社會適應量表（PAS）評分 涵蓋自我效能、焦慮/抑郁、社會支持等6 個維度共32 個條目，各條目均以1～4 分進行量化計分，負性條目反向計分，PAS 總分為32～128 分，得分越高則心理社會適應能力越好[8]。

1.5.3 帕金森病睡眠量表-2（PDSS-2）評分 涉及睡眠干擾、夜間運動和非運動癥狀3 個維度共15 項內(nèi)容，每項評分0～4 分，PDSS-2 總分為0～60 分，總分越高則睡眠障礙越嚴重[9]。

1.5.4 8 項帕金森病調(diào)查表（PDQ-8）評分 包含注意力難以集中、感到抑郁、覺得肌肉抽筋或痙攣等8個維度，各維度均采用5 級評分法（0～4 分），PDQ-8 總分為0～32 分，分值越高則生活質(zhì)量越差[10]。

1.5.5 帕金森病非運動癥狀量表（PD-NMSS）評分涵蓋心血管、感知障礙、胃腸道癥狀等9 個方面共30 個條目，各條目均計0～3 分，PD-NMSS 總分為0～90 分，評分越高則非運動癥狀越嚴重[11]。

1.5.6 血清細胞因子 治療前后各抽取患者空腹肘靜脈血5 mL，離心獲取血清，分裝，-40 ℃凍存?zhèn)溆?；使用Lambda 850 型可見分光光度計（美國PerkinElmer 公司）以黃嘌呤氧化酶法（試劑盒均由上海齊一生物提供）測定血清超氧化物歧化酶（SOD）水平；運用MR-96T 型酶標儀（深圳邁瑞生物）以酶聯(lián)免疫法（試劑盒均由上?？道噬锾峁y定血清Ach、白細胞介素（IL）-6 水平；操作均按說明書進行。

1.6 不良反應觀察

記錄患者在治療過程中發(fā)生的藥物不良反應情況，包括眩暈、惡心、食欲減退、嘔吐、頭暈。

1.7 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件包處理數(shù)據(jù)，計量資料、計數(shù)資料分別以、百分比表示，分別行t、χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組有效率是93.55%，相較對照組的80.65%顯著提高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組UPDRS 評分比較

治療后，兩組UPDRS 中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ部分評分及量表總分較治療前均顯著降低（P＜0.05）；且以治療組降低更顯著（P＜0.05），見表2。

表2 兩組UPDRS 評分比較（）Table 2 Comparison on UPDRS scores between two groups ()

表2 兩組UPDRS 評分比較（）Table 2 Comparison on UPDRS scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組PAS、PDSS-2、PDQ-8、PD-NMSS 評分比較

治療后，兩組PAS 評分均顯著增加，而PDSS-2、PDQ-8、PD-NMSS 評分則均顯著降低（P＜0.05）；均以治療組改善更顯著（P＜0.05），見表3。

表3 兩組PAS、PDSS-2、PDQ-8、PD-NMSS 評分比較（）Table 3 Comparison on PAS,PDSS-2,PDQ-8,and PD-NMSS scores between two groups ()

表3 兩組PAS、PDSS-2、PDQ-8、PD-NMSS 評分比較（）Table 3 Comparison on PAS,PDSS-2,PDQ-8,and PD-NMSS scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組血清SOD、Ach、IL-6 水平比較

治療后，兩組患者血清SOD 水平較治療前均顯著上升，而血清Ach、IL-6 水平較治療前均顯著降低（P＜0.05）；且治療后，治療組血清SOD 水平顯著高于對照組，血清Ach、IL-6 水平均顯著低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清SOD、Ach、IL-6 水平比較（）Table 4 Comparison on serum SOD,Ach,and IL-6 levels between two groups ()

表4 兩組血清SOD、Ach、IL-6 水平比較（）Table 4 Comparison on serum SOD,Ach,and IL-6 levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應比較

對照組發(fā)生眩暈、惡心各2 例，食欲減退1 例，不良反應發(fā)生率是8.06%；治療組發(fā)生局部給藥部位反應3 例，惡心2 例，嘔吐、頭暈各1 例，不良反應發(fā)生率是11.29%，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

帕金森病是近年來我國發(fā)病率逐步上升的第2大神經(jīng)退行性疾病，預計患病人數(shù)將從2005年的199萬人增長至2030 年的500 萬人，不僅損害患者自身的日常活動，也會帶來巨大的社會和醫(yī)療負擔[12]。該病的病因尚不十分清楚，目前認為與環(huán)境、年齡及遺傳因素等有關。帕金森病的發(fā)病機制十分復雜，一般認為是神經(jīng)炎性、凋亡與自噬、線粒體功能障礙、谷氨酸的神經(jīng)毒性、氧化應激等相互作用所致，最終誘導黑質(zhì)DA 能神經(jīng)元變性、丟失，紋狀體DA水平顯著降低，與之功能相互拮抗的Ach 系統(tǒng)相對亢進，從而產(chǎn)生震顫、運動減少、肌強直等癥狀，并由于中腦–皮質(zhì)系統(tǒng)和中腦–邊緣系統(tǒng)DA 的減少可能引起言語錯誤、認知功能減退、行為情感異常等高級神經(jīng)活動障礙[13]。因此，帕金森病的治療基本原則即通過降低膽堿能和提高DA 能神經(jīng)活動性以維持二者間的平衡。金剛烷胺是具有多種作用機制的抗震顫麻痹藥，一方面其能增加紋狀體氨基酸脫羧酶活性（即可促進DA 合成與釋放）、減少神經(jīng)元對DA 的再攝?。纯杉訌娭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)兒茶酚胺和DA 的作用），并具有輕微抗膽堿效果，從而可改善帕金森病患者的癥狀；另一方面本品亦可作為谷氨酸拮抗劑，以抑制谷氨酸誘發(fā)的神經(jīng)毒性，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[14]。

運動并發(fā)癥的發(fā)生是當前帕金森病臨床治療面臨的棘手難題。相關文獻指出，紋狀體DA 受體長期受到非生理性或“脈沖樣”刺激可能是運動并發(fā)癥產(chǎn)生的重要原因，通過提供持續(xù)性DA 能刺激（CDS）以模擬正常狀態(tài)下的刺激是帕金森病治療的新理念[15]。目前上市的DAs 多為口服制劑，而該病患者常出現(xiàn)的吞咽困難、胃腸道功能障礙等非運動癥狀，會導致口服藥物吸收困難及胃排空延遲引起的藥物胃腸道吸收波動，影響治療效果。羅替高汀貼片是目前符合CDS 理念的唯一透皮貼劑，可通過選擇性激動DA 受體（如D1、D2、D3）、阻滯α-腎上腺素能受體等而產(chǎn)生抗帕金森病效果；同時本品能防止DA 能神經(jīng)末梢損傷，具有明顯的神經(jīng)保護作用[16]。此外，該藥物具有控釋特征，使用方法簡單，能提供連續(xù)24 h 平穩(wěn)的血漿藥物濃度，避免口服藥物的突然“中斷”狀態(tài)，患者長期應用依從性較高，利于減少或推遲運動并發(fā)癥的發(fā)生，延緩病情進展。一項Meta 分析表明，羅替高汀貼片能明顯改善帕金森病患者運動功能及日常生活活動，且相較安慰劑組并不增加口服DAs 常見的嗜睡、頭痛、眩暈等不良反應，安全性良好[17]。本研究中，治療組有效率（93.55%）較對照組（80.65%）顯著提高，且治療后治療組運動、非運動癥狀及生活質(zhì)量相關量表（UPDRS、PAS、PDSS-2、PDQ-8、PD-NMSS）評分的改善效果均顯著優(yōu)于對照組；同時兩組不良反應率未見明顯差異，說明羅替高汀貼片聯(lián)合金剛烷胺治療帕金森病可發(fā)揮協(xié)同效應，具有較好的有效性及安全性。

帕金森病的發(fā)生與DA能神經(jīng)元的氧化/抗氧化功能失調(diào)有關，該疾病患者由于線粒體復合物Ⅰ缺失、DA 代謝和自身氧化、單胺氧化酶-B 活性增高等原因，造成體內(nèi)大量氧自由基蓄積，抗氧化能力下降，SOD 作為人體重要的酶類抗氧化物，其水平降低致使自由基不能有效清除，誘發(fā)氧化應激反應，進而通過誘導線粒體功能障礙、鈣離子失衡、脫氧核糖核酸斷裂、脂質(zhì)自氧化等途徑，促進黑質(zhì)DA能神經(jīng)元損傷[18]。Ach 是與帕金森病病理生理過程密切相關的神經(jīng)遞質(zhì)，帕金森病患者紋狀體突觸處DA 減少或消失以及Ach 與相應受體結(jié)合等導致Ach 水平上升，膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢，因而產(chǎn)生認知功能障礙、姿勢步態(tài)異常等癥狀[19]。此外，機體慢性炎癥反應與帕金森病密切相關，IL-6 作為常見的促炎因子，主要由激活的小膠質(zhì)細胞及神經(jīng)元分泌，高水平的IL-6 可誘導炎癥反應及加劇小膠質(zhì)細胞的激活程度，促進一氧化氮、活性氧自由基和興奮性氨基酸等神經(jīng)毒性物質(zhì)產(chǎn)生，造成DA 能神經(jīng)元損害加重[20]。本研究中，治療后治療組血清SOD 水平顯著高于對照組，血清Ach、IL-6 水平均顯著低于對照組；提示帕金森病采用羅替高汀貼片聯(lián)合金剛烷胺治療在提高機體抗氧化能力、糾正Ach 異常表達及抑制炎癥反應方面較單用金剛烷胺更具優(yōu)勢。

綜上所述，羅替高汀貼片聯(lián)合金剛烷胺治療帕金森病可獲得確切療效，能有效改善患者臨床癥狀、睡眠狀況及生活質(zhì)量，并可進一步增強機體抗氧化能力、減輕炎性損傷以及抑制Ach 功能亢進，利于延緩病情進展，且安全性好，值得臨床推廣應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突