楊雙萌，于江，侯文彬，趙倩，李祎亮*

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617

2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 放射醫(yī)學(xué)研究所，天津 300192

3.天津市南開區(qū)王頂?shù)提t(yī)院，天津 300190

人工智能是計(jì)算機(jī)科學(xué)的一個(gè)分支，指計(jì)算機(jī)從已有的數(shù)據(jù)集中進(jìn)行學(xué)習(xí)的能力，能夠促進(jìn)大量結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)的處理和分析[1-4]。人工智能算法包含機(jī)器學(xué)習(xí)算法和深度學(xué)習(xí)算法[5-8]。機(jī)器學(xué)習(xí)是指在沒有顯式編程的情況下逼近給定訓(xùn)練數(shù)據(jù)的輸入與輸出之間的映射函數(shù)，從而能夠?qū)π聰?shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)測(cè)，而深度學(xué)習(xí)是一種訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的具體方法，就像大腦中神經(jīng)元對(duì)特定的視覺輸入做出反應(yīng)一樣。機(jī)器學(xué)習(xí)是使用傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)算法學(xué)習(xí)映射函數(shù)，深度學(xué)習(xí)是使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)映射[9]。藥物研發(fā)的過程漫長(zhǎng)而復(fù)雜，并且會(huì)受到多種因素影響[10]，通常包括藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化、候選藥物的確定、成藥性優(yōu)化等方面[11]。目前無論是機(jī)器學(xué)習(xí)還是深度學(xué)習(xí)，都能夠通過豐富的大數(shù)據(jù)系統(tǒng)進(jìn)行學(xué)習(xí)，已經(jīng)在藥物研發(fā)中得到廣泛應(yīng)用[10,12-14]。人工智能算法通過豐富的大數(shù)據(jù)系統(tǒng)學(xué)習(xí)可以實(shí)現(xiàn)模型的建立和高通量虛擬計(jì)算，應(yīng)用于藥物研發(fā)中能夠在一定程度上縮短研發(fā)周期、降低投入成本，進(jìn)而提高研發(fā)成功率。本文對(duì)機(jī)器學(xué)習(xí)算法、深度學(xué)習(xí)算法應(yīng)用于藥物研發(fā)中的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，以期為人工智能技術(shù)與藥物研發(fā)相結(jié)合的進(jìn)一步發(fā)展提供參考。

1 機(jī)器學(xué)習(xí)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

機(jī)器學(xué)習(xí)算法通過數(shù)學(xué)建模來找到特定活動(dòng)或化合物的分類及其特征之間的關(guān)聯(lián)。目前已經(jīng)得到可用的機(jī)器學(xué)習(xí)方法有樸素貝葉斯、支持向量機(jī)、遞歸分區(qū)、k 最鄰近、決策樹、隨機(jī)森林等[15-18]。

1.1 機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)

藥物靶標(biāo)是指體內(nèi)具有藥效功能并能被藥物作用的生物大分子，即藥物發(fā)揮療效的靶點(diǎn)，如某些蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子。一個(gè)好的藥物靶點(diǎn)需要與疾病表型相關(guān)，并且適合用于治療調(diào)節(jié)[19]。確定靶標(biāo)分子是現(xiàn)代藥物開發(fā)的基礎(chǔ)。識(shí)別藥物與靶標(biāo)的相互作用將極大地縮小藥物搜索范圍，因此是藥物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵第一步[20-21]。據(jù)報(bào)道，目前已有30 多個(gè)藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，能夠?yàn)檠芯咳藛T提供豐富的數(shù)據(jù)庫(kù)、圖形界面，便于預(yù)測(cè)藥物在靶點(diǎn)的治療效果和潛在的不良反應(yīng)[22]。

1.1.1 基于靶標(biāo)（蛋白質(zhì)可藥性）鑒定蛋白質(zhì)靶標(biāo)活性是藥物發(fā)現(xiàn)的步驟之一，確定蛋白質(zhì)結(jié)合藥物以調(diào)節(jié)其功能的能力稱為可藥性。由于可藥性衡量需要大量時(shí)間和資源，因而導(dǎo)致大量藥物發(fā)現(xiàn)的失敗[22]。因此人工智能技術(shù)對(duì)于基于靶點(diǎn)的藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)具有重要意義。

Kana 等[23]提出基于“eFindSite”的藥效預(yù)測(cè)算法，通過使用有監(jiān)督的機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)蛋白質(zhì)的可藥性進(jìn)行預(yù)測(cè)，從而實(shí)現(xiàn)了人類蛋白質(zhì)組藥物分析的口袋可藥性預(yù)測(cè)。Cavasotto 等[24]通過實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)或同源模型對(duì)SARS-CoV-2 蛋白質(zhì)組進(jìn)行了全面電子藥物敏感性評(píng)估，包括其所有非結(jié)構(gòu)蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白和輔助蛋白都進(jìn)行了深入的功能、結(jié)構(gòu)和可藥性評(píng)估，確定了整個(gè)蛋白質(zhì)組中潛在的可藥物變構(gòu)和蛋白質(zhì)–蛋白質(zhì)相互作用（PPI）位點(diǎn)，為藥物發(fā)現(xiàn)提供豐富的靶點(diǎn)。Lee 等[25]開發(fā)的“PharmMaker”軟件工具，從可藥性模擬、藥效團(tuán)建模、化合物庫(kù)虛擬篩選等進(jìn)行了探索，通過使用Prody 中的DruGUI 模塊從可藥性模擬中識(shí)別熱點(diǎn)、藥物作用部位高親和力殘基的篩選、基于發(fā)生頻率的殘基–探針相互作用排序成功構(gòu)建藥效團(tuán)模型，且此軟件可從網(wǎng)頁中獲取應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)。

1.1.2 基于配體（小分子化合物）現(xiàn)代計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)中能夠免費(fèi)獲得的分子數(shù)量龐大，因此計(jì)算機(jī)輔助配體發(fā)現(xiàn)成為早期配體發(fā)現(xiàn)的替代方案，也被稱為虛擬篩選?；谂潴w的虛擬篩選側(cè)重于沒有靶標(biāo)結(jié)構(gòu)情況下的配體結(jié)構(gòu)及其理化性質(zhì)，廣義上可成為基于配體的相似性搜索或?qū)傩灶A(yù)測(cè)的技術(shù)[26]。目前已有能夠?qū)Ψ肿犹卣鬟M(jìn)行評(píng)估的機(jī)器學(xué)習(xí)框架和算法，可根據(jù)特定評(píng)估指標(biāo)或累積得分判斷分子匹配度，對(duì)活性化合物開發(fā)起到參考作用。

Chaube 等[27]開發(fā)了用于預(yù)測(cè)鑭系元素與不同分子配體結(jié)合親和力的機(jī)器學(xué)習(xí)框架，通過6 種機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)已有結(jié)合親和力數(shù)據(jù)集進(jìn)行訓(xùn)練，并進(jìn)行交叉驗(yàn)證，隨后進(jìn)行全面的特征工程和特征重要性分析，以確定相關(guān)性最佳的分子、金屬和溶劑特征，同時(shí)給出特征空間的維度評(píng)估性能指標(biāo)。Da’adoosh 等[28]提出應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建基于配體的多翼排序模型，包含4 個(gè)物理化學(xué)性質(zhì)反位積和的過濾器組成的模型，能夠預(yù)測(cè)具有高度多樣化結(jié)構(gòu)的新型生物活性物質(zhì)，并結(jié)合對(duì)接和幾何過濾對(duì)高活性分子進(jìn)行篩選。分子通過過濾器產(chǎn)生的分?jǐn)?shù)最終累積為MBI 分?jǐn)?shù)，從而發(fā)現(xiàn)具有新支架的新配體，且具有更優(yōu)的、能夠避免產(chǎn)生與已知結(jié)構(gòu)相似化合物的能力。Sun 等[29]使用抑制劑模型和分子對(duì)接的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)篩選，從而獲得潛在的抑制劑親和力數(shù)據(jù)。此研究證明了歸納邏輯編程方法在基于配體的化合物虛擬篩選中的應(yīng)用，該方法基于實(shí)驗(yàn)證實(shí)的化合物分子結(jié)構(gòu)和所需靶標(biāo)的知識(shí)背景進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)，并且歸納邏輯編程方法，可以由研究中的特定類型化合物推廣應(yīng)用于其他需要大量信息表示和自動(dòng)推導(dǎo)的化學(xué)物質(zhì)虛擬篩選。

1.1.3 基于靶體（藥物–靶標(biāo)相互作用）體外實(shí)驗(yàn)預(yù)測(cè)藥物–靶標(biāo)相互作用（DTI）費(fèi)用高、耗時(shí)長(zhǎng)，而機(jī)器學(xué)習(xí)算法將化學(xué)結(jié)構(gòu)和靶點(diǎn)蛋白特征及其序列相結(jié)合進(jìn)行預(yù)測(cè)，通過化合物與靶標(biāo)之間結(jié)合親和力的計(jì)算進(jìn)行預(yù)測(cè)，能夠大量減少實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)的數(shù)量，大大提高發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的概率[20,30-33]。

Ye 等[34]提出“AdvB-DTI”模型，模型中藥物和靶標(biāo)表達(dá)譜的特征通過矩陣分解與對(duì)抗性貝葉斯個(gè)性化排序相關(guān)聯(lián)，根據(jù)已知的藥物–靶標(biāo)關(guān)系，生成一組三元偏序關(guān)系，使用對(duì)抗性貝葉斯個(gè)性化排序，利用這些偏序關(guān)系訓(xùn)練藥物和靶點(diǎn)的潛在因子矩陣，并根據(jù)得分排名對(duì)DTI 進(jìn)行預(yù)測(cè)。由于此模型將流程與擾動(dòng)因子和雙重相抵正則相結(jié)合，使模型更穩(wěn)定，訓(xùn)練結(jié)構(gòu)也更加準(zhǔn)確。Wang 等[35]提出“DLGRMC”模型，是一種有效的對(duì)偶拉普拉斯圖正則化矩陣補(bǔ)全計(jì)算模型。此模型將藥物與靶標(biāo)相互作用的預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)化為矩陣補(bǔ)全問題，在矩陣補(bǔ)全過程中進(jìn)行藥物與靶標(biāo)相互作用得分預(yù)測(cè)，并且模型中充分利用率藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性和靶標(biāo)基因組序列相似性，即此模型對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物和基因組序列相似的靶標(biāo)相互作用具有預(yù)測(cè)作用。Yuan等[36]提出“DrugE-Rank”模型，將機(jī)器學(xué)習(xí)基于特征的方法和基于相似性的方法優(yōu)勢(shì)結(jié)合，提高了預(yù)測(cè)性能。此模型將藥物靶標(biāo)相互作用的預(yù)測(cè)建模為多標(biāo)簽分類任務(wù)，然后基于特征的機(jī)器學(xué)習(xí)方法將多標(biāo)簽分類，轉(zhuǎn)化成標(biāo)簽排名，通過基于相似性的機(jī)器學(xué)習(xí)方法輸出藥物和靶標(biāo)的特征作為學(xué)習(xí)排名的輸入，得到藥物靶標(biāo)相互作用結(jié)果預(yù)測(cè)。

1.2 機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化

先導(dǎo)化合物是通過各種途徑和手段得到的具有某種生物活性和化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，用于進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造和修飾，是現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn)。在新藥研究過程中，通過化合物活性篩選獲得具有生物活性的先導(dǎo)化合物是創(chuàng)新藥物研究的基礎(chǔ)。先導(dǎo)化合物的生成和優(yōu)化可以通過聯(lián)合計(jì)算和實(shí)驗(yàn)研究實(shí)現(xiàn)，使用從頭設(shè)計(jì)和虛擬篩選兩種方法[37]。目前已有計(jì)算機(jī)技術(shù)能夠根據(jù)靶標(biāo)蛋白結(jié)構(gòu)直接構(gòu)建與目標(biāo)口袋結(jié)合的化合物，并且已有大量化合物數(shù)據(jù)庫(kù)可供使用，通過虛擬篩選確定有價(jià)值的化合物，對(duì)其進(jìn)行修飾，以獲得具有生物活性的化合物。

1.2.1 藥物從頭設(shè)計(jì) 藥物從頭設(shè)計(jì)是一種基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法，目標(biāo)是提出具有預(yù)期藥理活性和性質(zhì)的新分子結(jié)構(gòu)。常規(guī)藥物分子從頭設(shè)計(jì)包括基于結(jié)構(gòu)和基于配體的設(shè)計(jì)方法，而隨著計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展，人工智能算法、藥物從頭設(shè)計(jì)逐漸受到廣泛關(guān)注[38-39]。

Wei 等[40]提出CoV_FB3D 方法，為識(shí)別與靶標(biāo)蛋白最匹配的共價(jià)化合物提供了一種機(jī)器學(xué)習(xí)方法。該方法基于靶標(biāo)蛋白結(jié)合口袋中具有最大藥效團(tuán)特征的藥物片段位置，對(duì)有效的共價(jià)命中進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的計(jì)算機(jī)組裝，可采用綜合評(píng)分策略評(píng)估每種化合物的可合成性。Friedrich 等[41]提出一種能夠合成天然產(chǎn)物模擬物的靶標(biāo)識(shí)別和從頭設(shè)計(jì)策略，在快速的設(shè)計(jì)–制造–測(cè)試–分析周期中將自動(dòng)化的、基于規(guī)則的分子構(gòu)建與機(jī)器學(xué)習(xí)和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證相結(jié)合，并用于目標(biāo)分子預(yù)測(cè)。Morris 等[42]提出一種新的機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型，以自動(dòng)生成具有化學(xué)多樣性、合成可及性和生物活性的化合物為目標(biāo)，主要包括化合物優(yōu)先排序和化學(xué)空間探索兩部分，且通過實(shí)驗(yàn)證明該模型在化合物擴(kuò)展中具有實(shí)用性。

1.2.2 藥物重定位 傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)中通常使用一種“單靶點(diǎn)–單藥物–特定疾病”的觀念，但這種觀念存在一定局限性，只能開發(fā)一種藥物對(duì)某種疾病的單一靶點(diǎn)進(jìn)行調(diào)節(jié)，而具有次級(jí)靶點(diǎn)的藥物可能會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，也可能是新的疾病治療的機(jī)會(huì)[43]。因此，藥物重定位對(duì)于藥物研發(fā)是十分必要的。機(jī)器學(xué)習(xí)算法可將不同的靶點(diǎn)信息、小分子化合物特征以及疾病相關(guān)基因序列等信息相結(jié)合，通過模擬計(jì)算打分進(jìn)行藥物重定位。

Emon 等[44]基于真實(shí)基因表達(dá)特征和GWAS 數(shù)據(jù)提出“PS4DR”模型，能夠?qū)⒍嗄Ｊ綌?shù)據(jù)與不同數(shù)據(jù)庫(kù)的路徑信息集成，預(yù)測(cè)不同疾病中藥物重新定位的自動(dòng)化工作流程。此模型通過GWAS 數(shù)據(jù)篩選疾病和藥物基因表達(dá)特征，隨后通過篩選的數(shù)據(jù)集進(jìn)行路徑分析，并對(duì)疾病和藥物特征進(jìn)行計(jì)算，最后通過計(jì)算疾病與藥物路徑特征的關(guān)聯(lián)分?jǐn)?shù)來執(zhí)行反相關(guān)分析，以確定不同疾病的藥物優(yōu)先順序。Rodriguez 等[45]提出一種機(jī)器學(xué)習(xí)框架“DRIAD”，用于評(píng)估阿爾茲海默病和能夠通過基因列表描述的任何生物過程之間的潛在關(guān)系。與傳統(tǒng)方法相比，此框架不需要在整個(gè)基因空間的基礎(chǔ)上構(gòu)建模型，在模型訓(xùn)練和預(yù)測(cè)期評(píng)估之前通過過濾轉(zhuǎn)錄組空間中與藥物相關(guān)的基因獲得有限的特征集，直接、無差別地量化藥物作用和阿爾茲海默病進(jìn)展之間的關(guān)系。Zhao 等[46]提出一種機(jī)器學(xué)習(xí)工作流程，通過基于藥物表達(dá)譜預(yù)測(cè)特定疾病的適應(yīng)癥，進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)和重定位。此模型只考慮藥物適應(yīng)癥和藥物誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄變化，因此適用于任何可獲得表達(dá)譜的化合物或藥物。此外，模型中對(duì)藥物轉(zhuǎn)錄組的使用避免了明確靶點(diǎn)和了解作用機(jī)制，甚至可將模型擴(kuò)展到化學(xué)成分混合的藥物中，如中藥。但此模型不包括的已知藥物靶點(diǎn)、藥物化學(xué)性質(zhì)等有待改進(jìn)。

1.3 機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于候選藥物的確定

候選藥物是指先導(dǎo)化合物經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，此類化合物的活性、安全性、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)、選擇性等并不確定，是需要臨床研究以確定其性質(zhì)和修飾方案的化合物。在藥物再利用過程中，藥物和候選藥物都可與藥物開發(fā)平臺(tái)合作，生成藥物或候選藥物的可行靶標(biāo)譜以便對(duì)化合物進(jìn)行篩選，將藥物和候選藥物應(yīng)用于新的靶點(diǎn)[47-49]。

大數(shù)據(jù)時(shí)代，候選藥物的數(shù)量集越來越大，將機(jī)器學(xué)習(xí)算法應(yīng)用于候選藥物的確定，能夠有效提高藥物研發(fā)效率，且部分已報(bào)道算法模型還可應(yīng)用于不同類別疾病模型的候選藥物確定，甚至可用于活性物質(zhì)篩選相關(guān)的其他領(lǐng)域。

Theodoris 等[50]開發(fā)了識(shí)別廣泛糾正人類多能干細(xì)胞疾病候選藥物的一種機(jī)器學(xué)習(xí)方法。該方法進(jìn)行了人類疾病相關(guān)的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的藥物篩選，且在人原代細(xì)胞和小鼠模型中進(jìn)行了驗(yàn)證，最終確定了靶向人類心臟病的潛在候選治療分子。Oliveira 等[51]使用分子建模技術(shù)從藥物數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得對(duì)抗SARS-CoV-2 的候選藥物。在此研究中，通過將分離的S-蛋白溶解在水中進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬，觀察到蛋白受體結(jié)合域構(gòu)象轉(zhuǎn)變，且轉(zhuǎn)變后的受體結(jié)合域更容易接觸到溶劑和可能的藥物。研究從平和的分子動(dòng)力學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，通過對(duì)接計(jì)算對(duì)美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的藥物庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選。Margulis 等[52]提出機(jī)器學(xué)習(xí)方法模型“BitterIntense”，此模型依據(jù)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)計(jì)算出描述符，將化合物分為“非?？唷焙汀安缓芸唷眱深?，對(duì)藥物適口性進(jìn)行預(yù)測(cè)，且在測(cè)試集中具有80%以上的準(zhǔn)確率。隨后對(duì)“非常苦”化合物在數(shù)據(jù)集中進(jìn)行評(píng)估，以說明其性質(zhì)與可能的毒性和療效的關(guān)系，以便為候選藥物的確定提供參考。

1.4 機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于成藥性優(yōu)化

成藥性是先導(dǎo)化合物的優(yōu)化和候選藥物的目標(biāo)，指具有藥理作用、能夠進(jìn)入Ⅰ期臨床并且具有適宜藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)和安全性的藥物性質(zhì)，成藥性評(píng)估和優(yōu)化是藥物開發(fā)的重要過程[53-55]。目前，成藥性主要是對(duì)藥物有效性、藥動(dòng)學(xué)特性和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。大數(shù)據(jù)和人工智能技術(shù)對(duì)藥物安全性評(píng)價(jià)和改進(jìn)提供了機(jī)會(huì)，已有研究表明，人工智能技術(shù)在藥物安全評(píng)價(jià)中發(fā)揮重要作用，能夠通過評(píng)估藥物各種特征來預(yù)測(cè)藥物毒性[56]。機(jī)器學(xué)習(xí)算法用于藥物成藥性優(yōu)化可從藥物有效性、藥動(dòng)學(xué)特性和藥物安全性評(píng)價(jià)等方面進(jìn)行預(yù)測(cè)，減少了藥物設(shè)計(jì)和優(yōu)化過程中常見的人為錯(cuò)誤和偏差，減少了測(cè)試所需的候選化合物的數(shù)量，將候選化合物的測(cè)試時(shí)間大大縮短，且使疾病生物學(xué)的重現(xiàn)比體外分析更有效[57]。

Chen 等[58]提出使用計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)結(jié)合藥物在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)、絕對(duì)生物利用度和組織分布來預(yù)測(cè)藥物的成藥性，是一種活性化合物的快速篩選和初步評(píng)價(jià)的方法。首先利用分子對(duì)接技術(shù)檢測(cè)藥物與靶點(diǎn)的結(jié)合部位，然后利用ACD/Percepta 軟件根據(jù)定量構(gòu)效關(guān)系預(yù)測(cè)藥效性，最后通過高效液相色譜法測(cè)定藥物在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和組織分布。Zhang 等[59]利用樸素貝葉斯、支持向量機(jī)、遞歸劃分、k 鄰近、C4.5 決策樹、隨機(jī)森林和Adboost 7 種機(jī)器學(xué)習(xí)方法建立了用于發(fā)育毒性預(yù)測(cè)的二進(jìn)制分類模型。通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，顯示樸素貝葉斯分類器的預(yù)測(cè)性能和穩(wěn)定性最好，可用于藥物開發(fā)中對(duì)藥物化學(xué)發(fā)育毒性的預(yù)測(cè)。Zhou 等[60]提出一種基于多標(biāo)簽增強(qiáng)型隨機(jī)森林的“MEDICASCY”機(jī)器學(xué)習(xí)模型。此模型在給定小分子結(jié)構(gòu)的情況下，即可對(duì)藥物分子的不良反應(yīng)、適應(yīng)癥、療效和作用方式進(jìn)行預(yù)測(cè)，與許多已有方法模型的預(yù)測(cè)效果相當(dāng)，甚至更好，且通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，此模型可用于篩選小分子庫(kù)中不良反應(yīng)較小，且適應(yīng)癥概率更高的藥物，為化合物成藥性優(yōu)化提供參考。

可使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型信息見表1。

表1 可使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型Table 1 Available machine learning models

2 深度學(xué)習(xí)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

深度學(xué)習(xí)是傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)的延伸發(fā)展，也稱為人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，是由連接的人工神經(jīng)元組成的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，從而模仿人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其算法包括卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和自動(dòng)編碼器網(wǎng)絡(luò)等[61-62]。

2.1 深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)

2.1.1 基于靶標(biāo)（蛋白質(zhì)可藥性）靶標(biāo)蛋白質(zhì)具有相對(duì)分子質(zhì)量大、分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜、種類極其多樣和功能極為重要等特點(diǎn)，機(jī)器學(xué)習(xí)能夠解釋蛋白質(zhì)序列及其同源性如何控制殘基間的接觸和結(jié)構(gòu)組織[63]。而深度學(xué)習(xí)在生物信息學(xué)基礎(chǔ)上對(duì)大量生物數(shù)據(jù)分類、分析，從而完成蛋白質(zhì)靶標(biāo)預(yù)測(cè)[64]。將深度學(xué)習(xí)與藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)相結(jié)合，可有效提高靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)效率、準(zhǔn)確性和有效性。

Littmann 等[65]提出一種用于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)殘基是否與金屬離子、核酸或小分子結(jié)合的深度學(xué)習(xí)模型“bindEmbed21”，由 bindEmbed21DL 和bindEmbed21HBI 兩個(gè)組件組成。該模型從預(yù)訓(xùn)練的蛋白質(zhì)語言模型輸入蛋白質(zhì)表示，進(jìn)而進(jìn)行蛋白質(zhì)殘基與小分子結(jié)合預(yù)測(cè)，從而對(duì)所有可用的蛋白質(zhì)序列進(jìn)行快速預(yù)測(cè)。Kandel 等[66]提出了一個(gè)深度學(xué)習(xí)模型“PUResNet”和一種基于結(jié)構(gòu)相似性的新型數(shù)據(jù)清理過程，用于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)–配體結(jié)合位點(diǎn)。該模型主干為ResNet 架構(gòu)，包含編碼器和解碼器兩個(gè)模塊，兩個(gè)模塊間存在用于解決梯度消失問題的跳躍連接。經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，在使用距離、體積和比例指標(biāo)評(píng)估兩個(gè)獨(dú)立測(cè)試集Coach420 和BU48時(shí)，取得了比現(xiàn)有方法kalasanty 更好更合理的性能。Kozlovskii 等[67]提出了一種深度學(xué)習(xí)方法模型“BiteNet（結(jié)合位點(diǎn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）”，適用于蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)的大規(guī)模時(shí)空識(shí)別。該模型通過計(jì)算機(jī)視覺方法進(jìn)行物體檢測(cè)，將蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)表示為具有對(duì)應(yīng)于原子密度通道的3D 圖像，通過對(duì)構(gòu)象集合的大規(guī)模分析來探索蛋白質(zhì)特性，從而檢測(cè)到相關(guān)結(jié)合位點(diǎn)，并用于基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)。

2.1.2 基于配體 深度學(xué)習(xí)算法能夠從現(xiàn)有化合物中提取更完善的特征，并根據(jù)提取的特征設(shè)計(jì)新的化合物[68]，也對(duì)小分子配體的特征進(jìn)行學(xué)習(xí)，建立數(shù)據(jù)集并開發(fā)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)模型，從而以配體為基礎(chǔ)對(duì)藥物-靶點(diǎn)相互作用進(jìn)行智能預(yù)測(cè)。

Qiang 等[69]提出了應(yīng)用遷移學(xué)習(xí)方法的深度學(xué)習(xí)算法“多層感知器（MLP）”，用于天然產(chǎn)物靶標(biāo)預(yù)測(cè)。該模型在去除天然產(chǎn)物信息的ChEMBL 數(shù)據(jù)集上訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)模型，借助數(shù)據(jù)集的知識(shí)學(xué)習(xí)結(jié)構(gòu)和靶標(biāo)之間的關(guān)系，隨后使用具有更高效率的天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)集對(duì)其進(jìn)行微調(diào)，從而預(yù)測(cè)不同化合物的靶標(biāo)，并調(diào)整其參數(shù)，以輔助基于天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)。Gonczarek 等[70]提出1 種預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)–分子對(duì)的結(jié)合能力深度學(xué)習(xí)框架，可用于基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選，通過對(duì)分子應(yīng)用可學(xué)習(xí)的原子卷積和softmax 操作生成蛋白質(zhì)和小分子指紋。將指紋進(jìn)行進(jìn)一步非線性變換，計(jì)算其內(nèi)積，并用于預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)和小分子的結(jié)合潛力。同時(shí)，研究者提出建立在PDBBind、DUD-E 和MUV 數(shù)據(jù)上的新的基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集，為該深度學(xué)習(xí)模型識(shí)別目標(biāo)蛋白配體提供參考。Khurana 等[71]提出一種用于蛋白質(zhì)溶解度預(yù)測(cè)的深度學(xué)習(xí)模型“DeepSol”。該模型通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)識(shí)別蛋白質(zhì)序列中的k-mer 結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)溶解度之間的關(guān)系，通過從原始輸入序列中提取判別特征優(yōu)化模型，提高溶解度預(yù)測(cè)，從而對(duì)藥物研究和生產(chǎn)提供一定的參考。

2.1.3 基于靶體（藥物–靶點(diǎn)相互作用）傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法往往將藥物和靶標(biāo)編碼器表述為兩個(gè)獨(dú)立的模塊，而不考慮它們之間的關(guān)系[72]，而深度學(xué)習(xí)算法模型可通過使用已知的藥物–靶標(biāo)相互作用信息對(duì)潛在的藥物-靶標(biāo)相互作用進(jìn)行預(yù)測(cè)，無需額外的化學(xué)機(jī)構(gòu)、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或序列等即可有效提高預(yù)測(cè)效率和精確度，大大加快了識(shí)別藥物與靶蛋白相互作用的過程[73-74]。

Masoudi-Sobhanzadeh 等[75]提出“Trader”模型，使用此模型設(shè)計(jì)并訓(xùn)練了一個(gè)多層人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來對(duì)藥物–靶標(biāo)相互作用進(jìn)行預(yù)測(cè)。經(jīng)過準(zhǔn)確度、敏感度、特異度和精密度等檢測(cè)，其結(jié)果比以往算法更優(yōu)。Liu 等[76]提出一種基于多信息加權(quán)融合的藥物靶點(diǎn)相互作用預(yù)測(cè)方法，此方法將交互關(guān)系未知的樣本視為未標(biāo)記樣本，篩選出可能具有交互作用但未經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的樣本，并根據(jù)篩選結(jié)果修改原始數(shù)據(jù)集。經(jīng)過試驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)該加權(quán)融合方法更加合理，提高了篩選結(jié)果的有效性和可靠性。但該方法存在一定局限性，在樣本數(shù)較多的數(shù)據(jù)集中表現(xiàn)良好，但樣本數(shù)較少的數(shù)據(jù)集中泛化能力不足。Chen 等[77]開發(fā)了一種藥物–靶標(biāo)相互作用預(yù)測(cè)系統(tǒng)，該系統(tǒng)使用了具有注意力機(jī)制和注意力雙向長(zhǎng)短期記憶（BiLSTM）圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的端到端表示學(xué)習(xí)進(jìn)行預(yù)測(cè)，且通過一種來自轉(zhuǎn)換器預(yù)訓(xùn)練方法的雙向編碼器從蛋白質(zhì)序列中提取子結(jié)構(gòu)特征，病因注入一種局部廣度優(yōu)先搜索模型，從分子圖中學(xué)習(xí)子圖信息。此方法在Human Dataset、DUD-E Dataset和MUV target proteins 3 個(gè)數(shù)據(jù)集上均具有較好的預(yù)測(cè)性能，可用于篩選特定蛋白質(zhì)的潛在藥物。

2.2 深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化

2.2.1 藥物從頭設(shè)計(jì) 隨著高通量篩選和虛擬篩選技術(shù)的使用，基于配體的深度學(xué)習(xí)藥物設(shè)計(jì)模型已經(jīng)取得了一定的成功，但存在數(shù)據(jù)不足的問題，利用深度學(xué)習(xí)算法和分子建模方法對(duì)藥物進(jìn)行從頭設(shè)計(jì)提供了一個(gè)有效的解決途徑[78-79]。在目標(biāo)靶點(diǎn)已知的情況下，深度學(xué)習(xí)模型可以根據(jù)不同的使用需求建模，此類模型大多通過長(zhǎng)短期記憶網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行循環(huán)訓(xùn)練和微調(diào)，以完全數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方式進(jìn)行訓(xùn)練，并逐漸獲得與靶點(diǎn)結(jié)合效率更高的藥物分子，同時(shí)不需要大量的靶點(diǎn)配體數(shù)據(jù)支撐[80-81]。

Grisoni 等[82]提出深度學(xué)習(xí)自動(dòng)化分子設(shè)計(jì)模型“設(shè)計(jì)–制造–測(cè)試–分析框架”，該模型基于長(zhǎng)短期記憶細(xì)胞的循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于生成對(duì)選定大分子靶標(biāo)具有生物活性和可在微流體合成平臺(tái)上合成的化合物，實(shí)驗(yàn)表明該模型捕獲所需分子特性的能力以及支持自動(dòng)化的潛力較好。Arshia 等[83]提出一種藥物從頭設(shè)計(jì)的深度學(xué)習(xí)方法，通過對(duì)長(zhǎng)短期記憶網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行訓(xùn)練和微調(diào)，生成隨著訓(xùn)練逐漸增加結(jié)合能的配體。此外，該模型能夠通過對(duì)接模擬的聚類分析確定排名靠前的代表性結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬，然后進(jìn)行分子力學(xué)泊松–玻爾茲曼表面積分析，驗(yàn)證得到的化合物分子的相互作用和結(jié)合親和力。Popova 等[84]提出用于藥物分子的從頭設(shè)計(jì)模型“ReLeaSE（Reinforcement Learning for Structural Evolution）”。該模型在深度學(xué)習(xí)和強(qiáng)化學(xué)習(xí)方法的基礎(chǔ)上集成了生成式和預(yù)測(cè)式兩個(gè)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，二者分別進(jìn)行監(jiān)督學(xué)習(xí)算法訓(xùn)練，隨后都與強(qiáng)化學(xué)習(xí)方法聯(lián)合訓(xùn)練，以便產(chǎn)生的化學(xué)分子結(jié)構(gòu)具有所需的物理、化學(xué)或生物學(xué)特性。此模型具有不需要手動(dòng)輸入分子特征集的優(yōu)點(diǎn)。除此之外，深度學(xué)習(xí)還能夠應(yīng)用于雙靶點(diǎn)配體的從頭生成。Lu 等[85]建立了深度學(xué)習(xí)計(jì)算框架“雙靶點(diǎn)配體生成網(wǎng)絡(luò)”，該模型通過對(duì)抗訓(xùn)練和強(qiáng)化學(xué)習(xí)，將基于序列的簡(jiǎn)化分子輸入線輸入系統(tǒng)生成器作為探索化學(xué)空間的隨機(jī)策略，使用兩個(gè)判別器鼓勵(lì)生成屬于兩個(gè)生物活性化合物分別交叉點(diǎn)的分子。實(shí)驗(yàn)表明，該模型可以在多個(gè)基于結(jié)構(gòu)的指標(biāo)中生成與兩個(gè)生物活性數(shù)據(jù)集高度相似的新化合物，且與各種最先進(jìn)的多目標(biāo)分子生成模型具有相當(dāng)?shù)男阅堋?/p>

2.2.2 藥物重定位 采用現(xiàn)有的藥物重新定位方法進(jìn)行捕捉高度非線性的、不同種類的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)具有一定的難度，而基于深度學(xué)習(xí)的大規(guī)模、異質(zhì)生物網(wǎng)絡(luò)算法為藥物重定位提供了新的機(jī)遇[86]。

已報(bào)道的深度學(xué)習(xí)模型具有將藥物與疾病相關(guān)聯(lián)并對(duì)小分子化合物進(jìn)行虛擬篩選的功能，從而將已有藥物應(yīng)用于新的靶點(diǎn)，適用于化學(xué)合成藥物的同時(shí)也可應(yīng)用于天然產(chǎn)物再利用。Liu 等[87]提出一個(gè)高通量的藥物再利用計(jì)算模型，遵循了隨機(jī)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，且通過計(jì)算篩選重定位藥物，由于實(shí)際數(shù)據(jù)具有時(shí)間序列和混雜變量的特征，應(yīng)用深度學(xué)習(xí)和因果推理方法即長(zhǎng)短期記憶和治療加權(quán)逆概率來控制實(shí)際數(shù)據(jù)中的混雜因素，并系統(tǒng)估計(jì)藥物對(duì)不同疾病的影響。與臨床前方法相比，此模型具有轉(zhuǎn)化問題更少、更穩(wěn)定的優(yōu)勢(shì)。Yi 等[88]開發(fā)了一種深度門控循環(huán)單元模型“DDIPreD”，使用綜合相似性度量和高斯交互輪廓核和門控循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)潛在的藥物–疾病關(guān)聯(lián)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的藥物新適應(yīng)癥，從而促進(jìn)藥物研發(fā)進(jìn)程。且實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，該模型在兩個(gè)基準(zhǔn)數(shù)據(jù)集數(shù)據(jù)集上取得顯著性能，能夠有效預(yù)測(cè)藥物新適應(yīng)癥或疾病新療法，加速藥物重新定位和相關(guān)藥物研究發(fā)現(xiàn)。Xu等[89]提出一種基于深度學(xué)習(xí)的虛擬篩選系統(tǒng)，該模型在相關(guān)數(shù)據(jù)集中獲取一個(gè)天然產(chǎn)物分子，使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測(cè)該分子的溶劑分解和氧化產(chǎn)物，隨后將預(yù)測(cè)產(chǎn)物與同一生物來源的其他天然產(chǎn)物分子進(jìn)行匹配，匹配成功后即可將天然產(chǎn)物和預(yù)測(cè)產(chǎn)物標(biāo)記為潛在藥物分子，從而對(duì)天然產(chǎn)物、人工合成分子的藥物進(jìn)行預(yù)測(cè)發(fā)現(xiàn)。

2.3 深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于候選藥物的確定

深度學(xué)習(xí)模型能夠獨(dú)立學(xué)習(xí)復(fù)雜的特征信息，減少甚至避免人工輸入過程，標(biāo)準(zhǔn)化、可靠的大型數(shù)據(jù)集能夠進(jìn)行較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)。利用深度神經(jīng)網(wǎng)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中的分子進(jìn)行學(xué)習(xí)，將原始分子轉(zhuǎn)換為分子指紋圖譜等信息，可大大提高人工智能算法的分子預(yù)測(cè)性能。因此，將有效的深度學(xué)習(xí)模型用于候選藥物確定，可以在很大程度上提高藥物發(fā)現(xiàn)的效率。

Puentes 等[90]提出一種用于預(yù)測(cè)分子與可能蛋白質(zhì)靶點(diǎn)受體結(jié)合的深度學(xué)習(xí)框架“PharmaNet”，利用循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在大型數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行主動(dòng)分子預(yù)測(cè)，進(jìn)行候選藥物篩選。該算法主要包括SMILES 將分子裝換為原始分子圖像、卷積編碼器處理數(shù)據(jù)和循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析的指紋分子圖像3 個(gè)階段。該模型的預(yù)測(cè)性能提升到65.5%，超過目前已有大部分模型。Woo 等[91]提出“DeepCOP”深度學(xué)習(xí)模型，該模型結(jié)合分子指紋描述符和基因描述符對(duì)預(yù)測(cè)LINCS 數(shù)據(jù)庫(kù)中收集的差異基因調(diào)控端點(diǎn)的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行訓(xùn)練。此模型應(yīng)用于內(nèi)部訓(xùn)練集時(shí)預(yù)測(cè)效果較好，但應(yīng)用于外部數(shù)據(jù)集時(shí)效果不理想，可依據(jù)更豐富的外部數(shù)據(jù)和更標(biāo)準(zhǔn)化和可控的實(shí)驗(yàn)條件改進(jìn)，從而用于篩選不斷增長(zhǎng)的大量可用化學(xué)物質(zhì)庫(kù)，尋找具有所需基因調(diào)節(jié)特性并可以操縱細(xì)胞通路的候選藥物。Arshadi 等[92]提出深度學(xué)習(xí)模型“DeepMalaria”，能夠使用SMILES 預(yù)測(cè)化合物抗惡性瘧原蟲抑制特性。該模型在公開數(shù)據(jù)集上進(jìn)行訓(xùn)練，使用大量不相關(guān)數(shù)據(jù)的遷移學(xué)習(xí)對(duì)進(jìn)行補(bǔ)充訓(xùn)練，使用自動(dòng)特征提取學(xué)習(xí)分子內(nèi)模式，并推廣到新的、未知的數(shù)據(jù)集中，在獨(dú)立的大環(huán)測(cè)試數(shù)據(jù)集上進(jìn)行測(cè)試，從而確定新的候選藥物。

2.4 深度學(xué)習(xí)應(yīng)用于成藥性優(yōu)化

深度學(xué)習(xí)算法可以將疾病因子、患者情況、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和候選藥物特征等數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成圖譜，并對(duì)候選藥物進(jìn)行識(shí)別，將疾病和藥物分子匹配、優(yōu)化，進(jìn)行療效和不良反應(yīng)預(yù)測(cè)，從而使化合物的成藥性提高[16,93-95]。

Zhu 等[96]提出基于深度學(xué)習(xí)的療效預(yù)測(cè)系統(tǒng)“DLEPS”，可以通過輸入患病狀態(tài)下基因表達(dá)譜對(duì)候選藥物進(jìn)行識(shí)別，只需要基因特征即可預(yù)測(cè)高度多樣化和復(fù)雜疾病的候選分子，適用于數(shù)以萬計(jì)的功能基因組學(xué)研究，可對(duì)所有候選疾病治療化合物進(jìn)行療效預(yù)測(cè)，還可以深入了解致病機(jī)制和易受攻擊的靶蛋白和途徑。Anastopoulos 等[97]提出一種將患者特定的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和遺傳特征與藥物結(jié)構(gòu)相結(jié)合的模型，為可擴(kuò)展的圖卷積方法，能夠整合典型患者正在服用藥物的分子效應(yīng)，從而預(yù)測(cè)藥物的不良反應(yīng)。且該模型在預(yù)測(cè)UK Biobank 數(shù)據(jù)集任務(wù)中明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)機(jī)器學(xué)習(xí)方法，有很大可能用于現(xiàn)實(shí)中不同人群中藥物的個(gè)體化毒性，對(duì)其成藥性提供一定的參考。Ye 等[98]建立了一個(gè)可用于藥動(dòng)學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)的算法，該算法包含4 個(gè)關(guān)鍵人體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)，并引入大型生物活性數(shù)據(jù)集，使用集成遷移學(xué)習(xí)和多任務(wù)學(xué)習(xí)方法訓(xùn)練深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。與其他機(jī)器學(xué)習(xí)方法相比，該算法可以自動(dòng)從原始數(shù)據(jù)中提取關(guān)鍵特征或分子描述符，將原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為更高級(jí)別的特征，且具有更高的準(zhǔn)確性和泛化能力。可使用深度學(xué)習(xí)模型信息見表2。

表2 可使用深度學(xué)習(xí)模型Table 2 Available deep learning models

3 結(jié)語與展望

隨著大數(shù)據(jù)的廣泛應(yīng)用和計(jì)算機(jī)技術(shù)不斷發(fā)展，藥物研發(fā)領(lǐng)域也不斷走向人工智能。根據(jù)已有文獻(xiàn)報(bào)道，人工智能技術(shù)在藥物研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)均有應(yīng)用，雖然大多數(shù)機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)算法的應(yīng)用并不盡善盡美，但也都在某方面甚至幾個(gè)方面具有突出優(yōu)勢(shì)，且隨著算法的不斷優(yōu)化，人工智能模型預(yù)測(cè)結(jié)果也更加準(zhǔn)確，甚至能夠預(yù)測(cè)出訓(xùn)練集之外的衍生數(shù)據(jù)。將人工智能技術(shù)與藥物研發(fā)相結(jié)合是一個(gè)不斷發(fā)展的過程，從藥物發(fā)現(xiàn)到藥效評(píng)價(jià)的每一個(gè)環(huán)節(jié)都可以開發(fā)相應(yīng)的技術(shù)模型，人工智能技術(shù)將可能成為未來藥物研發(fā)的一個(gè)重要途徑，能夠廣泛應(yīng)用于化學(xué)藥物、天然產(chǎn)物以及中藥的開發(fā)，同時(shí)藥物研發(fā)方法也邁上新的臺(tái)階。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突