何曉東，劉慧敏，柯昌虎，李華，謝波，李鵬，李志浩

湖北醫(yī)藥學院附屬國藥東風總醫(yī)院 藥學部，湖北 十堰 442000

多發(fā)性骨髓瘤是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第2大常見血液學惡性腫瘤，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。最新數(shù)據(jù)顯示，多發(fā)性骨髓瘤的年發(fā)病率約為5/100 000，2020 年全球新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤病例為176 404 例，死亡病例為117 077 例[1-2]。目前治療多發(fā)性骨髓瘤的新型藥物主要為蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和單克隆抗體，盡管上述藥物治療效果較好，但是仍難以避免在疾病進展過程中復(fù)發(fā)。人類核輸出蛋白XPO-1 是細胞中關(guān)鍵的核質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白，負責將蛋白質(zhì)運輸出細胞核。腫瘤抑制蛋白的核輸出是腫瘤細胞逃避凋亡的重要機制，XPO-1 可作為多發(fā)性骨髓瘤治療的靶點[3]。塞利尼索是全球首個強效核輸出蛋白抑制劑，具有全新的作用機制，能影響多條信號通路，協(xié)同增強其他抗腫瘤藥物活性。國內(nèi)外臨床研究證實以塞利尼索為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤，可獲得較高緩解率[4-6]。2019 年7 月美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準塞利尼索用于治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤，2021 年塞利尼索進入中國市場，獲批與地塞米松聯(lián)用，適用于既往接受過治療且對至少1 種蛋白酶體抑制劑，1 種免疫調(diào)節(jié)劑以及1 種CD38 單抗的復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。隨著塞利尼索在國內(nèi)外廣泛使用，其不良事件（adverse drug event，ADE）報告也逐漸增多，但基于真實世界的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)分析尚未見報道。本研究擬通過美國FDA 藥品不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting systerm，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫，利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析真實世界中的塞利尼索不良事件信號，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于美國FAERS 數(shù)據(jù)庫，結(jié)合塞利尼索上市時間，下載2019 年第3 季度—2023年第3 季度的美國信息互換標準代碼（American standard code for information interchange，ASCII）數(shù)據(jù)包，每個數(shù)據(jù)包包含DEMO（人口學信息）、DRUG（藥品）、INDI（適應(yīng)證）、REAC（不良事件）、OUTC（結(jié)局）、THER（治療過程）、RPSR（來源）7 個數(shù)據(jù)表。將下載的15 個季度數(shù)據(jù)包導(dǎo)入MySQL8.0 數(shù)據(jù)庫，通過關(guān)鍵字段primaryid 在7 個數(shù)據(jù)表之間建立映射關(guān)系。使用SQL 命令刪除所有deleted 病例和重復(fù)報告，通過數(shù)據(jù)庫管理工具Navicat 在DRUG 數(shù)據(jù)表中drugname 和prod_ai 字段以通用名“SELINEXOR”和商品名“XPOVIO”為關(guān)鍵詞，篩選出所有以塞利尼索為首要懷疑藥物（prime suspected drug，PS）的相關(guān)ADE 報告。由于FAERS數(shù)據(jù)庫中的各術(shù)語均是按照《監(jiān)管活動醫(yī)學詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）進行編碼，本研究亦采用MedDRA 25.1中的首選系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和首選術(shù)語（preferre term，PT）對檢索出的ADE信號進行歸類分析。

1.2 ADE 信號挖掘

比值失衡法常用于藥品風險信號檢測和實際藥物ADE 的檢測，其原理是比較目標藥物–事件的出現(xiàn)頻率與背景頻率的差異，當目標藥物–事件組合的出現(xiàn)頻率明顯高于整個數(shù)據(jù)庫的背景頻率并且達到了設(shè)定的閾值，就認為產(chǎn)生了1 個信號[7]。本研究采用比值失衡法中的報告比值比（report odds ratio，ROR）法和比例報告比值（porportional reporting ratio，PRR）法分別計算ROR 值和PRR值，篩選藥物潛在ADE 信號。由于ROR 法和PRR法靈敏度較高，容易出現(xiàn)假陽性信號，故同時采用上述2 種方法進行ADE 信號檢測，篩選重合的信號，ROR 法和PRR 法計算公式及閾值見表1、2。

表1 比例失衡法四格表Table 1 Fourfold table of disproportionality

表2 ROR 法和PRR 法計算公式及閾值Table 2 Formula and threshold value of ROR and PRR

2 結(jié)果

2.1 ADE 報告基本情況

經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗，從2019 年7 月1 日—2023 年9 月30 日，F(xiàn)AERS 共收到6 470 498 例ADE 報告，其中以塞利尼索為首要懷疑藥物的ADE 報告4 991例，涉及19 868 個PT。在已知性別的ADE 報告中男性患者略多（897 例，占55.27%），患者年齡中位數(shù)為65 歲，平均年齡為63.63 歲。ADE 報告者職業(yè)主要為消費者（2 828 例，占56.66%），上報國家前3 位分別為美國（3 305 例，占66.22%）、中國（316 例，占4.33%）和澳大利亞（154 例，占3.09%）。嚴重ADE 報告共有2 262 例，前3 位分別是住院（1 245 例，占55.04%）、死亡（814 例，占35.99%）和其他嚴重ADE（203 例，占8.97%），具體報告基本信息見表3。

表3 塞利尼索相關(guān)ADE 報告基本信息Table 3 Basic information on ADE reports related to selinexor

2.2 ADE 信號檢測結(jié)果

對以塞利尼索為首要懷疑藥物的ADE 信號進行檢測，ROR 法和PRR 法計算結(jié)果高度重合，共得到塞利尼索ADE 信號281 個。經(jīng)過多重篩選，刪除產(chǎn)品本身問題、用藥錯誤、各類操作以及與原發(fā)疾病相關(guān)等干擾因素所致ADE 信號163 個，最終獲得118 個有效信號，涉及16 個SOC。研究結(jié)果顯示，按各SOC 累計報告數(shù)排序，前5 位的分別是胃腸系統(tǒng)疾?。? 479 例，占26.60%）、全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（2 418 例，占18.49%）、各類檢查（1 491 例，占11.40%）、代謝及營養(yǎng)類疾病（1 390 例，占10.63%）、血液及淋巴系統(tǒng)疾?。? 209例，占9.24%）。其中胃腸系統(tǒng)疾病信號最多，共涉及13 個PT 信號，主要為惡心（1 541 例，占45.13%）、腹瀉（752 例，占21.73%）、嘔吐（595 例，占17.25%）、便秘（265 例，占7.41%）等。與目前國內(nèi)已上市的塞利尼索藥品說明書進行對比，有53 個PT 信號在說明書中未被提及。未被提及的信號主要集中于胃腸系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病和各類檢查，如死亡、便秘、跌倒等，見表4、圖1。

圖1 塞利尼索累計系統(tǒng)ADE 構(gòu)成比Fig.1 Constituent ratio of selinexor involving systemic ADE

表4 塞利尼索累及系統(tǒng)信號數(shù)與ADE 構(gòu)成比Table 4 ADE signal and SOC of selinexor

2.3 PT 信號分析

對塞利尼索信號發(fā)生頻次進行分析，排名前20位的PT 信號主要集中在全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)、胃腸系統(tǒng)疾病、代謝及營養(yǎng)類疾病等，前5 位PT 信號分別為惡心、疲勞、血小板減少、食欲減退和腹瀉。有3 種PT 在說明書中未被提及，分別是死亡、便秘和跌倒。以ROR 法對塞利尼索PT信號強度進行分析，信號強度排名前20 位的PT 信號主要集中在良惡性及性質(zhì)不明的腫瘤、胃腸系統(tǒng)疾病、代謝及營養(yǎng)類疾病等。前5 位PT 信號分別為神經(jīng)纖維肉瘤、瞼板腺功能障礙、膠質(zhì)母細胞瘤、高肌酐血癥和腎功能檢查異常，有7 個PT 在說明書種未被提及。該結(jié)果為進一步更新塞利尼索說明書中的ADE 提供參考，見表5。

表5 塞利尼索ADE 發(fā)生頻數(shù)和信號強度排名前20 位PTTable 5 Top 20 PT of selinexor ADE frequency and signal strength

2.4 嚴重ADE 信號分析

在4 991 例塞利尼索ADE 報告中，導(dǎo)致嚴重后果的有2 262 例（占45.32%），排前3 位的分別是延長住院時間（占55.04）、死亡（35.99%）和其他嚴重ADE（占8.97%）。經(jīng)過風險信號挖掘，導(dǎo)致嚴重ADE 的前5 位PT 分別是惡心（9.23%）、死亡（7.82%）、食欲減退（5.71%）、腹瀉（4.32%）和血小板減少癥（4.31%）。在已知年齡的嚴重ADE 報告中，患者年齡中位數(shù)為65 歲，65 歲以上患者有527 例（占55.28%）。上述結(jié)果提示在老年患者中應(yīng)及時采取有效預(yù)防措施，防止因惡心、食欲減退、腹瀉或血小板減少等導(dǎo)致嚴重ADE。

3 討論

3.1 塞利尼索ADE 人口學特征

本研究共檢索出4 991 份以塞利尼索為首要懷疑藥物的ADE 報告，雖然在已知性別的ADE 報告中，男性患者使用塞利尼索ADE 發(fā)生比例略高于女性（55.27%vs44.73%），但流行病學資料顯示[8]，多發(fā)性骨髓瘤男性發(fā)病率高于女性，該結(jié)果不能說明性別與ADE 發(fā)生之間的聯(lián)系，尚需設(shè)計嚴謹?shù)呐R床研究證實。在已知年齡信息的ADE 報告中，患者中位年齡為65 歲，平均年齡為63.63 歲，65 歲以上的患者占比51.37%，該結(jié)果提示老年患者使用塞利尼索的ADE 發(fā)生率可能較青壯年高，應(yīng)重點關(guān)注老年人群用藥安全。在ADE 上報國家中，上報例數(shù)最多的是美國（66.22%），這與該藥首先在美國上市有關(guān)。來自中國的ADE 報告僅占4.33%，鑒于塞利尼索在國內(nèi)上市不久，中國人群用藥后數(shù)據(jù)較為缺失，提示對我國人群用藥安全性分析時應(yīng)充分評估潛在風險。

3.2 常見ADE 信號分析

STORM 和MATCH 研究結(jié)果顯示[9-10]，塞利尼索常見ADE 為血小板減少、貧血、惡心嘔吐和腹瀉，其他ADE 包括體質(zhì)量下降、厭食、低鈉血癥和乏力。在本次研究中，共挖掘出118個塞利尼索ADE信號，發(fā)生頻率高的ADE 有惡心、疲勞、腹瀉、食欲減退、腹瀉和血小板減少等。ADE 主要集中在胃腸系統(tǒng)疾病、代謝及營養(yǎng)類疾病和各類檢查，與塞利尼索藥品說明書和既往文獻報道基本一致，說明本研究結(jié)果比較可靠。血小板減少、中性粒細胞減少和乏力是導(dǎo)致塞利尼索治療中斷的最常見的ADE[11]，尤其是與其他有骨髓抑制的藥物聯(lián)合使用時更應(yīng)注意。血小板減少是塞利尼索的主要血液學毒性，其通過抑制巨核細胞成熟階段的血小板生成素（TPO）信號傳導(dǎo)而抑制血小板的生成，對于本身血小板較低的人群使用塞利尼索更容易導(dǎo)致嚴重的出血事件，如顱內(nèi)出血、胃腸道出血等[12]。塞利尼索介導(dǎo)的血小板減少是可逆的，可通過TPO 激動劑艾曲泊帕或羅米司亭糾正血小板減少，在BOSTON 試驗中[13]，18%的血小板減少癥患者使用了TPO 藥物，顯著降低了因血小板減少而導(dǎo)致劑量調(diào)整或治療中斷的發(fā)生率。塞利尼索誘導(dǎo)的血小板減少存在劑量相關(guān)性，1 項觀察性研究結(jié)果表明，高劑量組（＞100 mg/2 周）29 d 內(nèi)血小板降低發(fā)生率顯著高于低劑量組（50～70 mg/2 周）[14]。塞利尼索上述典型ADE 多是可預(yù)見的，一般多出現(xiàn)于前2 個治療周期內(nèi)，隨著后續(xù)治療時間的延長，患者的耐受性也會逐步提高。塞利尼索另一常見ADE為胃腸道毒性，如惡心、嘔吐、腹瀉、厭食和食欲減退。胃腸道ADE 一般是通過中樞介導(dǎo)的，雖然很少導(dǎo)致嚴重ADE，但會限制塞利尼索的耐受性，預(yù)防性使用止吐藥有助于提高患者耐受性[15]。有文獻報道[16-17]，89%～100%接受塞利尼索治療的患者會使用止吐藥，許多患者可能會需要2種（14%～33%）甚至3 種（5%）止吐藥。對于惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，可在首劑前使用8 mg 昂丹司瓊或其他等效止吐藥。在BOSTON 研究中[13]，33%的患者在第1 個周期內(nèi)發(fā)生惡心嘔吐，但在后續(xù)治療中惡心嘔吐發(fā)生率降低50%，完成前2 個治療周期后，惡心嘔吐發(fā)生率低于10%。因此，在塞利尼索前2 個治療周期內(nèi)應(yīng)加強患者的藥學監(jiān)護，建議每周監(jiān)測血常規(guī)、血生化（電解質(zhì)）、體質(zhì)量等，嚴重情況下每周監(jiān)測2 次，避免因嚴重ADE 而中斷治療[18]。使用塞利尼索的患者出現(xiàn)厭食、食欲減退、體質(zhì)量下降和乏力等癥狀可能是多種因素引起的，除藥物本身的影響，放化療和惡心腫瘤本身也可能導(dǎo)致上述癥

狀的發(fā)生。

3.3 說明書未提及ADE 信號分析

本次研究共檢測出了53 個藥品說明書未收錄的ADE 信號，如神經(jīng)纖維肉瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、骨腫瘤等良惡性腫瘤。查閱相關(guān)資料，目前尚無使用塞利尼索增加相關(guān)腫瘤風險的報道，關(guān)于塞利尼索與增加腫瘤風險的聯(lián)系尚需進一步臨床研究。本研究還發(fā)現(xiàn)了高肌酐血癥、腎功能損傷等說明書未收錄的ADE 信號，在塞利尼索上市前臨床研究中就觀察到其可能導(dǎo)致腎損傷和電解質(zhì)紊亂[9-10,13]，塞利尼索導(dǎo)致腎損傷的機制目前尚不清楚，可能與患者本身惡性腫瘤有關(guān)，多發(fā)性骨髓瘤治療復(fù)雜，使用藥物眾多，腎功能異常究竟由藥物引起抑或是由惡性腫瘤進展導(dǎo)致尚無法確定。塞利尼索相關(guān)腎損傷一般是輕微的，很少導(dǎo)致嚴重后果，迄今為止只有1 例不可逆腎功能衰竭導(dǎo)致治療中斷的報道[9]。一般根據(jù)腎損傷嚴重程度進行門診液體復(fù)蘇或住院治療，臨床在使用塞利尼索過程中仍應(yīng)注意腎功能和電解質(zhì)的監(jiān)測。本次研究還發(fā)現(xiàn)了跌倒、嗜睡、便秘等說明書未提及的信號。據(jù)文獻報道，經(jīng)塞利尼索片治療的患者30%曾出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，包括暈厥、眩暈、精神狀態(tài)改變等，神經(jīng)毒性首次發(fā)病的中位時間為15 d[19-20]。塞利尼索相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒性可能與低鈉血癥、低血紅蛋白水平有關(guān)，建議及時調(diào)整水化狀態(tài)，監(jiān)控血紅蛋白水平，配合藥物治療，避免加劇眩暈或精神狀態(tài)的變化。目前尚未見塞利尼索致便秘的相關(guān)文獻報道，塞利尼索最常見ADE 為胃腸道毒性，一般導(dǎo)致嘔吐、腹瀉等，推測塞利尼索相關(guān)便秘可能是嚴重胃腸道功能紊亂所致，但尚需臨床研究進一步證實。

3.4 本研究局限性

本研究通過FAERS 數(shù)據(jù)庫進行真實世界下的用藥安全性分析，能有效解決臨床試驗樣本量小，觀察時間短等問題，但仍存在一定的局限性。首先，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)量巨大，覆蓋范圍廣，但是數(shù)據(jù)完整性差，存在部分數(shù)據(jù)漏報現(xiàn)象。由于無法獲得使用塞利尼索但未發(fā)生ADE 的患者數(shù)量，因此無法計算藥物整體ADE 發(fā)生率。其次，ROR 法和PRR 法作為計算工具，只能說明藥物與ADE 之間的聯(lián)系強度，無法直接表明兩者之間的因果關(guān)系，具體情況還需要結(jié)合既往文獻和臨床使用加以佐證。最后，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫報告基本來自歐美國家，因地域、種族與亞洲人群存在差異，故本研究結(jié)果不能完全正確反映中國人群用藥后的ADE 發(fā)生情況，應(yīng)盡快建立科學規(guī)范化的基于中國人群的ADE 數(shù)據(jù)庫，為正確評估中國藥品上市后藥品不良反應(yīng)，做好藥物安全警戒，促進合理用藥，提供真實世界的數(shù)據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突