劉會中，孫思怡，李黨召，張賽楠，孫世偉，何沐*

1.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院 藥劑科，北京 101200

2.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院 中醫(yī)科，北京 101200

3.北京市平谷區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 消化科，北京市 101200

4.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院 檢驗科，北京 101200

2 型糖尿病是糖尿病中最重要的類型之一，隨著飲食結構的改變，患病人數(shù)逐年增加，患病年齡逐年提前，已經(jīng)嚴重危害到患者的生命健康，臨床應及時治療[1]。現(xiàn)階段，藥物治療是該病的重要治療手段[2]。其中，恩格列凈在臨床上較為常用，不但能有效控制血糖，還能減輕高血糖對其他臟器造成的損傷[3]。但在部分患者的治療中，其效果并不理想，需要配合其他藥物治療。中醫(yī)學將2 型糖尿病納入“消渴”范疇，基本病因病機為陰津虧耗、燥熱偏盛、五臟虛弱，治宜補益腎陰之法。六味地黃丸是臨床常用的中成藥，有滋陰補腎、益氣降糖之效，適用于消渴等病證[4]。故而本研究將六味地黃丸與恩格列凈聯(lián)用治療2 型糖尿病。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2020 年3 月—2023 年2 月首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院（平谷醫(yī)院）收治的102 例2 型糖尿病患者作為研究對象，其中男61 例，女41 例；年齡36～75 歲，平均（55.26±10.37）歲；病程1～5 年，平均（3.14±1.02）；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19.3～30.5 kg/m2，平均（25.13±3.06）kg/m2。

納入標準：（1）符合2 型糖尿病診斷標準[5]；（2）無恩格列凈使用禁忌證；（3）年齡18～75 歲；（4）無糖尿病嚴重并發(fā)癥；（5）自愿簽訂知情同意書；（6）近3 個月無手術史。

排除標準：（1）1 型糖尿病；（2）存在糖尿病足、糖尿病腎病等糖尿病并發(fā)癥；（3）合并心肺肝腎等臟器功能不全；（4）對六味地黃丸中任何成分過敏；（5）伴有精神疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾?。唬?）有糖尿病家族史；（7）合并感染性疾病或惡性腫瘤；（8）妊娠或哺乳期女性；（9）患有其他代謝性疾病，如甲狀腺疾病、高尿酸血癥等。

1.2 藥物

六味地黃丸由吉林紅景藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格9 g/丸，產(chǎn)品批號1912241、2102093、2 204152；恩格列凈片由江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，規(guī)格10 mg/片，產(chǎn)品批號20200104、20210302、20220507。

1.3 分組和治療方法

將所有的研究對象按治療方法不同分為對照組和治療組，每組各51 例。其中對照組男29 例，女22 例；年齡36～73 歲，平均（54.84±10.15）歲；病程1～5 年，平均（3.01±0.94）年；BMI 19.7～30.5 kg/m2，平均（25.37±3.14）kg/m2。治療組男32例，女19 例；年齡37～75 歲，平均（55.56±10.62）歲；病程1～5 年，平均（3.27±1.10）年；BMI 19.3～30.1 kg/m2，平均（24.95±2.92）kg/m2。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

對照組口服恩格列凈片，10 mg/次，1 次/d。治療組在對照組治療基礎上口服六味地黃丸，1 丸/次，2 次/d。兩組療程均為12 周，治療期間配合控制體質(zhì)量、合理膳食等生活方式管理。

1.4 臨床療效判定標準[6]

顯效：空腹血糖（FPG）及餐后2 h 血糖（2 h PG）分別降至＜7.0 mmol/L、＜11.1 mmol/L，或FPG、2 h PG 下降＞40%；有效：FPG、2 h PG 下降＞20%但不及顯效標準；無效：FPG、2 h PG 無下降，或下降不及有效標準。

總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標

1.5.1 血糖指標 FPG、2 h PG 檢測方法為葡萄糖氧化酶法，檢測儀器為深圳邁瑞B(yǎng)S-350S 全自動生化分析儀。糖化血紅蛋白（HbA1c）的測定方法為高效液相色譜法，檢驗儀器為江蘇奧迪康AC6601糖化血紅蛋白分析儀。

1.5.2 胰島素指標 根據(jù)公式，計算患者胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、定量胰島素敏感性指數(shù)（QUICKI）。[7]。

HOMA-IR＝FPG×空腹胰島素/22.5，

QUICKI＝1/（Log FPG+Log 空腹胰島素）

1.5.3 生活質(zhì)量量表 治療前后運用2 型糖尿病患者生存質(zhì)量量表（DMQLS）評價患者生活質(zhì)量，包括疾病、生理、社會、心理、滿意度5 個維度共87 個條目，每個條目均使用5 級評分法賦予0～4 分，總分范圍0～348 分，分數(shù)越高提示生活質(zhì)量越低[8]。

1.5.4 實驗室指標 全血中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）的檢查儀器為日本NIHON KOHDEN 公司MEK-9100 血細胞分析儀；血清三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、載脂蛋白A1（ApoA1）檢查使用日本OLYMPUS 公司AU2700 型生化分析儀，TG、TC 檢驗方法為酶法，ApoA1 檢驗方法為免疫透射比濁法；攝食抑制因子-1（Nesfatin-1）使用美國THERMO FISHER 公司Varioskan LUX 全自動酶標儀檢測，檢驗方法為酶聯(lián)免疫法。治療前后采集患者空腹狀態(tài)下的肘靜脈血作為檢驗標本，常規(guī)消毒后用穿刺針在肘部靜脈叢處穿刺，抽取5 mL，置入真空采血管內(nèi)，以3 000 r/min 速率離心15 min 后分離血清進行檢驗。TG、TC 的試劑盒均購自上海康朗生物，ApoA1、Nesfatin-1 的試劑盒均購自武漢菲恩生物，操作均嚴格按說明書進行。

1.6 不良反應觀察

統(tǒng)計兩組患者中發(fā)生惡心、腹瀉、食欲不振等不良反應情況。

1.7 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 28.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料、計量資料分別以百分比、表示，分別行χ2、t檢驗。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是96.08%，較之對照組的82.35%顯著提高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組血糖指標比較

治療后，兩組FPG、2 h PG、HbA1c 較同組治療前均明顯下降（P＜0.05）；且治療后治療組FPG、2 h PG、HbA1c 低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血糖指標比較（）Table 2 Comparison on blood glucose indicators between two groups ()

表2 兩組血糖指標比較（）Table 2 Comparison on blood glucose indicators between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組HOMA-IR、QUICKI 和DMQLS 評分比較

治療后，兩組HOMA-IR 和DMQLS 評分較同組治療前均明顯下降，而QUICKI 較同組治療前均明顯上升（P＜0.05）；且治療后，治療組HOMA-IR和DMQLS 評分均低于對照組，QUICKI 高于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組HOMA-IR、QUICKI 和DMQLS 評分比較（）Table 3 Comparison on HOMA-IR,QUICKI,and DMQLS scores between two groups ()

表3 兩組HOMA-IR、QUICKI 和DMQLS 評分比較（）Table 3 Comparison on HOMA-IR,QUICKI,and DMQLS scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組全血NLR 和血清TG、TC、ApoA1、Nesfatin-1 水平比較

治療后，兩組全血NLR 和血清TG、TC、Nesfatin-1 水平較同組治療前均顯著下降，血清ApoA1 水平均顯著升高（P＜0.05）；且治療后，治療組全血NLR 和血清TG、TC、Nesfatin-1 水平均低于對照組，血清ApoA1 水平高于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組全血NLR 和血清TG、TC、ApoA1、Nesfatin-1 水平比較（）Table 4 Comparison on whole blood NLR and serum TG,TC,ApoA1,Nesfatin-1 levels between two groups ()

表4 兩組全血NLR 和血清TG、TC、ApoA1、Nesfatin-1 水平比較（）Table 4 Comparison on whole blood NLR and serum TG,TC,ApoA1,Nesfatin-1 levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應比較

對照組出現(xiàn)惡心、腹瀉各1 例，不良反應發(fā)生率3.92%；治療組發(fā)生惡心、腹瀉、食欲不振各1例，不良反應發(fā)生率5.88%，兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

2 型糖尿病是臨床十分常見的疾病，主要由于胰島素分泌不足或者功能缺陷導致的血糖水平持續(xù)升高，如果血糖長期得不到有效控制，容易造成脂類代謝紊亂、微血管及神經(jīng)病變，從而引發(fā)糖尿病足、視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病等并發(fā)癥，影響患者的身心健康，甚至縮短其壽命[9]。直到現(xiàn)在2 型糖尿病尚無法完全治愈，只能通過藥物達到控制患者血糖的目標。恩格列凈屬于一類鈉–葡萄糖協(xié)同轉運蛋白抑制劑，主要作用機制是減少腎小球的葡萄糖重吸收，降低腎糖閾，從而促進葡萄糖從尿液中排出，在臨床使用時不但能不依賴胰島素的調(diào)節(jié)，發(fā)揮出比較好的降糖效果，而且還具有減輕氧化應激反應、抑制炎癥反應等藥理作用，從而減少并發(fā)癥的發(fā)生風險，在臨床上的應用越來越廣泛[10]。雖然如此，但仍有部分2 型糖尿病患者的治療效果不盡如人意。隨著中醫(yī)藥研究的不斷深入，運用中西醫(yī)結合方案治療2 型糖尿病取得了顯著效果。

祖國傳統(tǒng)醫(yī)學認為，2 型糖尿病屬于“消渴”等范疇，病位在腎，病機為陰津虧耗、燥熱偏盛、五臟虛弱，故治宜補腎益精之法。六味地黃丸是滋陰補腎常用方劑，方中重用熟地黃為君藥，取其滋陰補腎、填精益髓之功效；臣藥是山萸肉和山藥，山萸肉可補養(yǎng)肝腎、澀精，山藥則具有補腎益精、健脾補肺之作用；熟地黃的用量是山萸肉和山藥之和，故全方以補益腎陰為主，此三種藥物稱為三補。佐藥中的牡丹皮可清瀉相火、制山萸肉之溫澀，澤瀉滲濕泄?jié)帷⒎朗斓攸S的滋膩戀邪，茯苓淡滲脾濕、助山藥之建運，稱為三瀉；六藥合用，三瀉三補，以補為主?，F(xiàn)代藥理研究表明，六味地黃丸具有清除自由基、保護血管內(nèi)皮、保護胰島β 細胞功能、改善胰島素抵抗、降低血糖、增加肝糖原含量、改善血脂等藥理作用，對2 型糖尿病的效果明顯[11-12]。左凱妮等[13]研究顯示，在降糖藥基礎上加用六味地黃丸治療2 型糖尿病雖導致了一定的成本增加，但療效亦隨之提高，且未見嚴重安全性問題。本研究顯示，治療組降糖總有效率為96.08%，顯著高于對照組的82.35%（P＜0.05），且治療后FPG、2 h PG、HbA1c、HOMA-IR 和DMQLS 評分均顯著低于對照組，QUICKI 顯著高于對照組（P＜0.05）；同時兩組不良反應均少而輕微。提示2 型糖尿病患者采取六味地黃丸與恩格列凈聯(lián)合治療可獲得良好的有效性和安全性，利于患者血糖的有效控制及胰島素抵抗、生活質(zhì)量的改善。

NLR 是一種潛在的炎癥指標，該指標的水平升高可代表體內(nèi)的炎癥狀態(tài)加重，使得免疫激活，導致胰島細胞炎癥的產(chǎn)生，最終造成胰島β 細胞的功能受損和胰島素分泌障礙[14]。此外，脂代謝紊亂是2 型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要因素，此類患者由于胰島素抵抗/缺乏導致機體對脂肪的分解作用削弱，游離脂肪酸增加，加之低密度脂蛋白水平及其對膽固醇的攝取能力降低，使高TG、TC 水平成為脂代謝紊亂的典型表現(xiàn)。其中TG 可產(chǎn)生游離脂肪酸引起脂肪異位沉積、增加肝臟糖原合成、影響葡萄糖利用與代謝、降低胰島素清除率及胰島素敏感性[15]。TC 通過抑制葡萄糖激活酶活性、阻斷胰島素胞吐過程及增加胰島β 細胞氧化應激等，引起胰島素分泌減少[16]。作為高密度脂蛋白膽固醇的主要載脂蛋白，ApoA1 是卵磷脂膽固醇?；D移酶的活化劑，有促進膽固醇運輸、抑制內(nèi)膜脂質(zhì)沉積和斑塊形成等作用，其水平下降可導致2 型糖尿病患者血管病變風險增加[17]。Nesfatin-1 能提高體內(nèi)脂肪的轉化率，促進胰島β 細胞分泌胰島素，且可作為代償因子，調(diào)節(jié)血糖素、胰島素等激素水平，緩解糖脂代謝紊亂，在2 型糖尿病患者體內(nèi)Nesfatin-1 水平異常升高是機體對胰島素抵抗、高血糖病理狀態(tài)所作出的一種代償性機制[18]。本研究治療組使用六味地黃丸聯(lián)合恩格列凈治療后全血NLR 和血清TG、TC、Nesfatin-1 水平均顯著低于對照組，血清ApoA1水平顯著高于對照組；提示六味地黃丸與恩格列凈聯(lián)合在抑制2 型糖尿病患者體內(nèi)炎癥反應、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂方面更具優(yōu)勢。

綜上所述，六味地黃丸聯(lián)合恩格列凈治療2 型糖尿病可取得較為滿意的效果，能有效降低機體炎癥水平，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，對患者血糖的控制能力及胰島功能、生活質(zhì)量的改善效果突出，值得臨床推廣應用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突