吳成芳，孫兵，蔣昌華，簡(jiǎn)萬均，舒艾婭，楊書恒

1.重慶大學(xué)附屬涪陵醫(yī)院 病理科，重慶 408000

2.重慶大學(xué)附屬涪陵醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 408000

3.重慶大學(xué)附屬涪陵醫(yī)院 肝膽外科，重慶 408000

膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的器官功能障礙綜合征，其病理生理機(jī)制主要是細(xì)胞因子和自身免疫系統(tǒng)在炎癥介導(dǎo)下的過度防御反應(yīng)。全球每年罹患膿毒癥患者達(dá)數(shù)百萬，病死率超過25%[1]。膿毒癥的診治重在及時(shí)，講究集束化治療，早期識(shí)別并及時(shí)干預(yù)對(duì)提高救治成功率、降低致殘率至關(guān)重要。抗菌治療是膿毒癥的核心治療內(nèi)容，也是去除膿毒癥病因的主要方法[2]。血必凈注射液作為中藥復(fù)方制劑能夠拮抗內(nèi)毒性和炎性介質(zhì)，改善微循環(huán)，在膿毒癥治療中應(yīng)用日益普遍[3]。1 項(xiàng)Meta 分析顯示，血必凈注射液聯(lián)合抗菌治療能強(qiáng)化抗炎效應(yīng)，減少器官功能障礙，逆轉(zhuǎn)膿毒癥病理生理過程，降低病死率[4]。但膿毒癥患者感染多重耐藥菌的比例高達(dá)64.88%，對(duì)目前常用的抗菌藥物耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻，導(dǎo)致抗菌治療難道增加[5]。多黏菌素E 是多肽類抗菌藥，但其腎臟毒性導(dǎo)致應(yīng)用受限。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)，部分泛耐藥菌對(duì)多黏菌素E 始終保持高敏感性，因而多黏菌素E 在抗菌治療中重新受到重視[6-7]。本研究考察血必凈注射液聯(lián)合多黏菌素E治療膿毒癥的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年3 月—2023 年2 月在重慶大學(xué)附屬涪陵醫(yī)院ICU 接受治療的104 例膿毒癥患者作為研究對(duì)象。其中男66 例，女38 例；年齡27～65歲，平均（44.47±8.28）歲；感染原因：肺部感染57 例，泌尿系感染27 例，創(chuàng)傷感染11 例，腹膜炎7 例，膽管炎2 例；序貫器官衰竭評(píng)估（SOFA）評(píng)分[8]4～10 分，中位得分6.00（6.00，7.00）分；基礎(chǔ)疾病包括高血壓22 例，糖尿病18 例，血脂異常36 例，冠心病13 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）首診膿毒癥患者；（3）年齡18～65 歲；（4）直系親屬知曉本研究?jī)?nèi)容，簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）自身免疫缺陷；（2）病毒感染引起的膿毒癥；（3）以往診斷為任何臟器功能衰竭；（4）長期服用免疫抑制劑、激素類藥物；（5）惡性腫瘤患者；（6）燒傷引起的感染；（7）原發(fā)性腎臟疾病，增加多黏菌素E 甲磺酸鈉的治療風(fēng)險(xiǎn)；（8）入組時(shí)診斷為腎損傷；（9）處于妊娠期的患者。

1.2 治療藥物

血必凈注射液購自天津紅日藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格10 mL/支，產(chǎn)品批號(hào)200812、220625；注射用多黏菌素E 甲磺酸鈉購自正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格150 mg（按多黏菌素E 計(jì)），產(chǎn)品批號(hào)200608、220314。

1.3 分組及治療方法

按隨機(jī)數(shù)字表法將104 例患者分為對(duì)照組和治療組，各52 例。對(duì)照組中男30 例，女22 例；年齡32～65 歲，平均（45.48±8.42）歲；感染原因：肺部感染30 例，泌尿系感染11 例，創(chuàng)傷感染5 例，腹膜炎4 例，膽管炎2 例；SOFA 評(píng)分4～10 分，中位得分6.00（6.00，8.00）分；基礎(chǔ)疾病包括高血壓10 例，糖尿病11 例，血脂異常20 例，冠心病6例。治療組中男36 例，女16 例；年齡27～57 歲，平均（43.46±8.09）歲；感染原因：肺部感染27 例，泌尿系感染16 例，創(chuàng)傷感染6 例，腹膜炎3 例；SOFA 評(píng)分4～9 分，中位得分6.00（6.00，7.00）分；基礎(chǔ)疾病包括高血壓12 例，糖尿病7 例，血脂異常16 例，冠心病7 例。兩組的一般臨床資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有臨床可比性。

兩組患者均進(jìn)行集束化治療，包括通氣治療、液體復(fù)蘇、抗菌治療、小劑量的連續(xù)性或間斷性鎮(zhèn)靜。根據(jù)患者病情、心腎功能、凝血功能選擇血管活性藥物、糖皮質(zhì)激素、抗凝治療和腎臟替代治療。對(duì)照組靜脈滴注血必凈注射液，100 mL 血必凈注射液溶入100 mL 0.9%氯化鈉注射液，3 次/d。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上靜脈注射注射用多黏菌素E甲磺酸鈉，2.5 mg/kg，分2～4 次給藥，最大劑量不超過5 mg/kg。治療期間若發(fā)生患者腎損傷，劑量減少為每日所需劑量一半，注射頻率為1 次/12 h。兩組均治療7～10 d。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]

治愈：全身癥狀消失，原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移性膿腫均治愈；好轉(zhuǎn)：全身癥狀改善，原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移性膿腫未治愈；無效：未達(dá)到以上治療標(biāo)準(zhǔn)者。

總有效率＝（治愈例數(shù)＋好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 病情程度 急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評(píng)分包括急性生理參數(shù)（APS）、慢性健康狀況（CHS）和年齡3 個(gè)部分組成，APS 由11 項(xiàng)生理參數(shù)組成，最高60 分，CHS 指患者進(jìn)入ICU 前3～6個(gè)月健康狀況，總計(jì)11 分，總分范圍為0～71 分，得分越高提示病情越嚴(yán)重[10]。SOFA 評(píng)分由呼吸、凝血、肝功能、腎功能、心血管、中樞神經(jīng)組成，每項(xiàng)由輕到重分別計(jì)0～4 分，總分24 分，得分越高提示膿毒癥越嚴(yán)重[8]。

1.5.2 血清炎癥因子 采集所有患者外周靜脈血6 mL，3 500 r/min 離心10 min，獲取血清，采用放射免疫法檢測(cè)患者血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平，采用膠體金比色法檢測(cè)血清降鈣素原（PCT）水平。

1.6 不良反應(yīng)觀察

統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間不良反應(yīng)，包括腎損傷、過敏反應(yīng)、嘔吐、肝毒性、神經(jīng)毒性。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

研究數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0 軟件處理，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，采用χ2檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料采用表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)以中位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用Wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率達(dá)到92.31%，對(duì)照組總有效率為76.92%，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacies between two groups

2.2 兩組病情程度比較

治療后，兩組APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA 評(píng)分均顯著降低（P＜0.05）；并且治療組APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA 評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組病情程度評(píng)分比較Table 2 Comparison on state of illness scores between two groups

2.3 兩組血清炎癥因子比較

治療后，兩組血清CRP、PCT、IL-6 水平均顯著降低（P＜0.05）；治療組血清炎癥因子水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清炎癥因子水平比較（）Table 3 Comparison on levels of serum inflammatory factors between two groups ()

表3 兩組血清炎癥因子水平比較（）Table 3 Comparison on levels of serum inflammatory factors between two groups ()

與同組治療前對(duì)比：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后對(duì)比：▲P＜0.05*P＜0.05 compared with same group before treatment;▲P＜0.05 compared with control group after treatment

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，治療組患者腎損傷例數(shù)高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組其他不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較Table 4 Comparison on adverse reaction between two groups

3 討論

在膿毒癥病理生理過程中，機(jī)體主要的免疫應(yīng)答反應(yīng)被巨噬細(xì)胞釋放的炎癥介質(zhì)，如CRP、IL-6、PCT 等激活，導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)失控，從而誘發(fā)炎癥風(fēng)暴，導(dǎo)致多器官功能障礙。細(xì)菌培養(yǎng)是診斷膿毒癥病因的主要方法，但由于細(xì)菌培養(yǎng)周期久，待結(jié)果明確后再根據(jù)藥敏試驗(yàn)進(jìn)行抗菌治療容易延誤治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致病情惡性發(fā)展。因此，為實(shí)現(xiàn)及時(shí)抗菌治療，臨床醫(yī)生通常在明確診斷膿毒癥后經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物。然而膿毒癥的致病菌種類繁多，隨著多重耐藥菌的出現(xiàn)，膿毒癥抗菌治療極其困難。有研究顯示，膿毒癥患者感染多重耐藥菌會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)毒素釋放增多，增加抗菌治療難度[11]。因此，如何選擇膿毒癥抗菌治療藥物仍需要大量證據(jù)支持。

抗菌肽是一種天然多肽，具有廣泛殺菌作用，能夠提高細(xì)胞膜通透性，擾亂細(xì)胞內(nèi)滲透壓平衡，促進(jìn)細(xì)胞崩解，從而發(fā)揮抗菌作用[12-13]。多黏菌素抗菌肽在直接殺菌效果方面不及常規(guī)藥物，但其起效快，且能拮抗多重耐藥菌，因而抗菌優(yōu)勢(shì)突出[14]。由于膿毒癥耐藥均數(shù)量的不斷增多，擁有廣譜抗菌活性、免疫調(diào)節(jié)作用的多黏菌素抗菌肽的優(yōu)勢(shì)顯而易見。劉立凡等[15]研究發(fā)現(xiàn)，多黏菌素抗菌肽能快速穿透細(xì)菌外膜，并且能輔助其他抗菌藥物穿透細(xì)胞外膜進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到強(qiáng)化抗菌效果。多黏菌素E 主要對(duì)革蘭陰性菌有效，對(duì)銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌的清除率高達(dá)42.6%～92.0%，治療有效率66.7%～76.0%，并且能顯著降低病死率[16]。鑒于膿毒癥患者以感染革蘭陰性菌為主，所以本研究在經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療時(shí)使用多黏菌素E。

多黏菌素E 通過競(jìng)爭(zhēng)性取代膜脂磷酸基團(tuán)上的二價(jià)離子，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞膜破壞，細(xì)胞內(nèi)容物滲出，并且在進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后也能影響核質(zhì)、核糖體功能，有助于抑制細(xì)菌繁殖[17]。白艷等[18]研究顯示，多黏菌素E 聯(lián)合米諾環(huán)素和磷霉素對(duì)多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌表現(xiàn)出協(xié)同抗菌效應(yīng)。?；艿萚19]研究數(shù)據(jù)顯示，多黏菌素E 聯(lián)合比阿培南能降低銅綠假單胞菌的最低抑菌濃度，協(xié)同作用為11.76%、部分協(xié)同為17.65%、相加作用為34.12%。本研究也證實(shí)多黏菌素E 在抗菌療效方面優(yōu)勢(shì)突出，研究中治療組的總有效率明顯高于對(duì)照組，提示多黏菌素E 在聯(lián)合常規(guī)抗生素方面的抗菌優(yōu)勢(shì)。

PCT、CRP 均是次級(jí)炎癥因子，本身不能直接啟動(dòng)膿毒癥反應(yīng)，但在膿毒癥病理過程中具有放大效應(yīng)。IL-6 作為膿毒癥病理生理反應(yīng)中最重要炎癥介質(zhì)之一，可在感染后迅速到達(dá)高峰，促使膿毒癥炎癥風(fēng)暴形成，故檢測(cè)其水平可預(yù)測(cè)膿毒癥的嚴(yán)重程度[20]。在本研究中，治療組患者在聯(lián)合多黏菌素E 治療后，血清CRP、PCT、IL-6 水平顯著降低，并且膿毒癥病情也得到明顯改善，說明在常規(guī)抗菌治療基礎(chǔ)上聯(lián)合多黏菌素E 能提高抗菌治療效果，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，抑制炎癥因子風(fēng)暴，阻斷膿毒癥患者的病理生理過程，提高救治成功率。

多黏菌素E 作為國內(nèi)首仿的多肽類抗菌藥物，之所以沒有得到廣泛使用，是因?yàn)樵撍幍哪I臟毒性嚴(yán)重。在不良反應(yīng)方面，本研究發(fā)現(xiàn)治療期間治療組腎損傷風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，提示多黏菌素E 對(duì)腎功能的影響得到證實(shí)。這是因?yàn)槎囵ぞ谽 經(jīng)腎臟代謝的同時(shí)會(huì)提高腎小管上皮細(xì)胞膜通透性，增加電解質(zhì)和水進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的機(jī)會(huì)，增加細(xì)胞腫脹和溶解的風(fēng)險(xiǎn)[21]。Ko 等[22]研究也發(fā)現(xiàn)，提高多黏菌素E 的劑量會(huì)導(dǎo)致60%的患者發(fā)生急性腎損傷。在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)從最小劑量開始，不可過度增加劑量。因此，本研究在治療時(shí)也以最小劑量使用。

綜上所述，血必凈注射液聯(lián)合注射用多黏菌素E 甲磺酸鈉治療膿毒癥能提高抗菌療效，可明顯改善病情，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，但在治療期間會(huì)增加腎損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，建議在治療過程中對(duì)患者進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突