吳小紅，顏海峰，古裕鳥(niǎo)

海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 兒科二區(qū)，海南 海口 570311

小兒輪狀病毒性腸炎是小兒腹瀉的常見(jiàn)病因，由輪狀病毒感染引起，2010—2014 年我國(guó)多地區(qū)門(mén)診患者中，輪狀病毒陽(yáng)性檢出率平均為12.9%[1]。小兒輪狀病毒性腸炎可通過(guò)糞、口傳播，潛伏期為2～4 d，病程一般為2 周左右，多發(fā)于秋冬季，臨床多表現(xiàn)為急性腹瀉、腹痛、發(fā)熱、嘔吐等，嚴(yán)重者可伴脫水、酸中毒等，甚至危及生命[2]。我國(guó)當(dāng)前感染輪狀病毒腸炎的嬰幼兒基數(shù)大，且囿于規(guī)范、有效的治療方案的缺失，嚴(yán)重威脅嬰幼兒的健康成長(zhǎng)[3]。因此，積極探索小兒輪狀病毒性腸炎規(guī)范、有效防治措施是兒科臨床亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

研究證實(shí)，輪狀病毒破壞腸道屏障，導(dǎo)致腸道菌群紊亂，激發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)小兒輪狀病毒性腸炎進(jìn)展[4]。腸炎寧顆粒是治療小兒輪狀病毒性腸炎的常用中成藥，可減少大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等有害菌數(shù)量，對(duì)于腸道菌群失調(diào)疾病，特別是小兒輪狀病毒性腸炎具有顯著的療效[5]。蒙脫石散直接作用于腸道黏膜，有效抑制病毒、炎癥等致病因子[6]。本研究針對(duì)在海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的130 例小兒輪狀病毒性腸炎患兒，觀察腸炎寧顆粒與蒙脫石散聯(lián)合使用對(duì)小兒輪狀病毒性腸炎炎癥因子、腸道菌群的影響，為探討該方案干預(yù)腸道菌群、抑制微炎癥、延緩小兒輪狀病毒性腸炎進(jìn)展提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2020 年3 月—2021 年7 月在海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的130 例小兒輪狀病毒性腸炎患兒。其中男77 例，女53 例；年齡6 個(gè)月～4 歲，平均（2.52±0.23）歲；病程1～4 d，平均（1.76±0.25）d。本研究通過(guò)海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審查（審批號(hào)HNYXY2020002）。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》中關(guān)于小兒輪狀病毒性腸炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，發(fā)病急，糞檢輪狀病毒陽(yáng)性；泄瀉，大便次數(shù)≥4 次/d；糞便稀色淡，呈蛋花樣或水樣便；可同時(shí)伴有發(fā)熱、嘔吐等。中醫(yī)符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中濕熱型泄瀉[8]，大便溏薄，輕重相間，夾有未消化物，面黃，舌質(zhì)黃，苔膩，脈弱，神倦納差。

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）患兒近1 個(gè)月內(nèi)未接受與研究相關(guān)的藥物治療；（2）患兒符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）患兒年齡在研究范圍內(nèi)；（4）患兒監(jiān)護(hù)人已簽訂知情同意書(shū)，并自愿參與本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他消化系統(tǒng)疾病者；（2）伴重度脫水、電解質(zhì)紊亂者；（3）近期服用抗病毒藥物治療的患兒；（4）存在其他腸炎病病癥患兒；（5）對(duì)本研究相關(guān)藥物過(guò)敏。

剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患兒；（2）患兒及其監(jiān)護(hù)人未遵行規(guī)定方案治療或自行退出者；（3）治療過(guò)程中出現(xiàn)危急重癥患兒。

1.2 藥物

腸炎寧顆粒治療購(gòu)自江西康恩貝天施康藥業(yè)有限公司，規(guī)格10 g/袋，產(chǎn)品批號(hào)17 030201；蒙脫石散購(gòu)自博福–益普生（天津）制藥有限公司，規(guī)格3 g/袋，產(chǎn)品批號(hào)220901、210603。

1.3 分組和治療方法

采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患兒隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組各65 例。對(duì)照組包括男40 例，女25 例，年齡范圍7 個(gè)月～4 歲，平均（2.48±0.35）歲，病程持續(xù)時(shí)間1～3 d，平均（2.17±0.36）d。治療組包括男37 例，女28 例，年齡范圍6 個(gè)月～4 歲，平均（2.55±0.32）歲；病程持續(xù)時(shí)間為1～4 d，平均（2.15±0.32）d。兩組患兒的一般資料對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

兩組患兒均給予相同的常規(guī)對(duì)癥治療，包括退熱、抗病毒、止吐以及維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡。對(duì)照組口服蒙脫石散，6 個(gè)月以下患兒每次1/3 袋，1～2 歲患兒每次2/3 袋，3 歲以上患兒每次1 袋，3 次/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服腸炎寧顆粒，6個(gè)月以下患兒每次1/3 袋，1～2 歲患兒每次2/3 袋，3 歲以上患兒每次1 袋，3 次/d。兩組患兒治療時(shí)間均為5 d。

1.4 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[9]

治愈：經(jīng)過(guò)5 d 的治療，患兒的排便頻率和性狀恢復(fù)正常，其他癥狀完全消失；有效：經(jīng)過(guò)5 d 的治療，患兒的排便頻率和性狀明顯減少，其他癥狀顯著改善；無(wú)效：經(jīng)過(guò)5 d 的治療，患兒的臨床癥狀未表現(xiàn)出改善跡象。

總有效率＝（治愈例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 主要癥狀改善時(shí)間 對(duì)比兩組患兒治療過(guò)程中的退熱時(shí)間、止瀉時(shí)間、止吐時(shí)間

1.5.2 中醫(yī)癥候評(píng)分 參考中醫(yī)證候評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分值統(tǒng)計(jì)[8-9]。觀察記錄兩組患兒治療前后的大便清稀、低熱、嘔吐、食欲不振、腹脹、口渴評(píng)分情況，0 分為無(wú)癥狀，2 分為輕度癥狀，4 分為中度癥狀，6 分為重度癥狀；次癥每項(xiàng)各3 分，“無(wú)”記為0 分，“輕度”記為1 分，“中度”記為2 分，“重度”記為3 分。中醫(yī)癥候評(píng)分的分值越高則表示臨床癥狀越嚴(yán)重。

1.5.3 血清炎癥因子 采集所有患兒治療前后空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min 離心10 min，分離血清，使用日立H7600 全自動(dòng)生化分析儀，按照雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平，所使用的試劑盒均購(gòu)自上海生工生物技術(shù)公司。

1.5.4 腸道菌群 將1 g 糞便放入無(wú)菌采集管中，加入5 mL 糞便稀釋液，振蕩混合后稀釋至8～10倍，接種于SS 瓊脂培養(yǎng)基中，37 ℃下使用GENbox厭氧培養(yǎng)系統(tǒng)培養(yǎng)36～48 h。通過(guò)菌落數(shù)＝（菌落數(shù)/涂布量）×稀釋倍數(shù)×稀釋液體積/質(zhì)量計(jì)算每克樣本內(nèi)的菌落數(shù)，結(jié)果以lg CFU/g 表示

1.6 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

觀察并記錄兩組患兒在觀察期間發(fā)生的不良反應(yīng)情況，包括便秘、惡心、皮疹、腹脹腹痛、頭痛等不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組患兒總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效的比較Table 1 Comparison on clinical efficacies between two groups

2.2 兩組主要癥狀改善時(shí)間比較

治療后，治療組患兒的退熱時(shí)間、止瀉時(shí)間、止吐時(shí)間明顯短于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組主要癥狀消失時(shí)間比較（）Table 2 Comparison on disappearance times of major symptoms between two groups ()

表2 兩組主要癥狀消失時(shí)間比較（）Table 2 Comparison on disappearance times of major symptoms between two groups ()

與對(duì)照組相比：*P＜0.05*P＜0.05 vs control group

2.3 兩組中醫(yī)癥候評(píng)分比較

治療后，兩組大便清稀、低熱、嘔吐、食欲不振、腹脹、口渴評(píng)分較治療前下降明顯（P＜0.05），且治療組中醫(yī)癥候評(píng)分降低更顯著（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組中醫(yī)癥候評(píng)分比較（，n=65）Table 3 Comparison on symptom score of traditional Chinese medicine between two groups (,n=65)

表3 兩組中醫(yī)癥候評(píng)分比較（，n=65）Table 3 Comparison on symptom score of traditional Chinese medicine between two groups (,n=65)

與同組治療前相比：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后相比：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組血清炎癥因子比較

治療后，兩組血清CRP、IL-6、TNF-α 水平均顯著降低（P＜0.05），治療組血清炎癥因子水平較對(duì)照組更低（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組血清CRP、IL-6、TNF-α 水平比較（）Table 4 Comparison on serum levels of CRP,IL-6,and TNF-α between two groups ()

表4 兩組血清CRP、IL-6、TNF-α 水平比較（）Table 4 Comparison on serum levels of CRP,IL-6,and TNF-α between two groups ()

與同組治療前相比：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后相比：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組腸道菌群比較

經(jīng)治療，兩組雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌較治療前顯著增加，大腸桿菌均顯著下降（P＜0.05），治療組雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌較對(duì)照組更高，大腸桿菌較對(duì)照組更低（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組腸道菌群比較（）Table 5 Comparison on intestinal microbiota between two groups ()

表5 兩組腸道菌群比較（）Table 5 Comparison on intestinal microbiota between two groups ()

與同組治療前相比：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后相比：▲P＜0.05*P＜0.05 vs same group before treatment;▲P＜0.05 vs control group after treatment

2.6 兩組不良反應(yīng)的比較

對(duì)照組便秘3 例、惡心2 例；治療組便秘2 例、惡心1 例、皮疹1 例。兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.69%、6.15%，無(wú)明顯差異。

3 討論

依據(jù)其臨床特征，小兒輪狀病毒性腸炎屬于中醫(yī)學(xué)“腹瀉”范疇。小兒臟腑發(fā)育未全，脾胃虛弱，健運(yùn)失調(diào)，遇濕邪困阻，發(fā)為腹瀉，脾胃不足為本，濕邪為標(biāo)[10]。腸炎寧顆粒組方為金毛耳草、地錦草、楓樹(shù)葉、樟樹(shù)根、香薷等，全方具有清熱祛濕、解毒行氣的功效，具有提高免疫、抑菌、抗病毒作用，同時(shí)還能改善腸道屏障功能作用[11]。蒙脫石散屬于硅酸鹽，具有吸附作用，縮短泄瀉時(shí)間，防止泄瀉的水分流失、內(nèi)環(huán)境紊亂，同時(shí)可增強(qiáng)腸道黏膜功能，抑制病菌繁殖，改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，是治療小兒輪狀病毒性腸炎的常用藥物[12-13]。

腸炎寧顆粒聯(lián)合雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌可改善患兒腹瀉的臨床癥狀，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，從而有效治療腹瀉[14]。小兒輪狀病毒性腸炎可上調(diào)TLR4水平，促進(jìn)炎性因子IL-6、TNF-α 大量釋放，而腸炎寧顆粒可抑制TLR4/MyD88/NF-κB 信號(hào)通路，從而抑制炎癥和輪狀病毒[4]。本研究結(jié)果顯示，治療組退熱時(shí)間、止瀉時(shí)間、止吐時(shí)間均短于對(duì)照組，中醫(yī)癥候大便清稀、低熱、嘔吐、食欲不振、腹脹、口渴評(píng)分低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），提示腸炎寧顆粒聯(lián)合蒙脫石散具有改善小兒輪狀病毒性腸炎臨床癥狀和中醫(yī)癥候、提高臨床療效的作用。

輪狀病毒侵襲腸道黏膜，致大量單核細(xì)胞浸潤(rùn)，產(chǎn)生促炎因子TNF-α，從而進(jìn)一步損傷機(jī)體[15]。IL-6 是多效性細(xì)胞因子，與腸道炎癥密切相關(guān)[16]。IL-6 與TNF-α 共同作用，增加血管通透性，破壞腸黏膜，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，是小兒輪狀病毒性腸炎重要的發(fā)病機(jī)制[17]。研究表明，CRP 在輪狀病毒感染后上升，是預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的關(guān)鍵指標(biāo)之一[18]。IL-8 可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)小腸上皮細(xì)胞，引發(fā)小腸上皮細(xì)胞壞死、脫落和吸收表面積減小，同時(shí)增加腸腔內(nèi)的滲透壓，從而影響水分吸收，最終導(dǎo)致稀水樣便的發(fā)生[19]。臨床研究證實(shí)，蒙脫石散可輔助治療放射性腸炎，減輕黏膜損傷，改善炎癥反應(yīng)[20]。本研究顯示，治療后，治療組血清炎癥因子IL-6、TNF-α、CRP 水平顯著低于對(duì)照組，提示腸炎寧顆粒聯(lián)合蒙脫石散可有效抑制小兒輪狀病毒性腸炎患兒炎癥。

研究表明，輪轉(zhuǎn)病毒感染腸道會(huì)損傷腸道黏膜，通透性增加，導(dǎo)致菌群失調(diào)，因此及時(shí)恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡是治療小兒輪狀病毒性腸炎的關(guān)鍵[21]。吲哚-3-乳酸是由雙歧桿菌產(chǎn)生的一種代謝物，可以通過(guò)抑制核因子-κB 信號(hào)通路來(lái)降低腸道上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[22]。嗜酸乳桿菌作為腸道益生菌可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)通路有效發(fā)揮抑炎作用[23]。大腸桿菌屬于條件致病菌，在腸道感染中，其數(shù)量的穩(wěn)定對(duì)于制約腸穩(wěn)態(tài)平衡有重要作用[24]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組腸道菌群均有改善，治療組患兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、大腸桿菌恢復(fù)優(yōu)于對(duì)照組，提示腸炎寧顆粒聯(lián)合蒙脫石散可有效調(diào)節(jié)小兒輪狀病毒性腸炎患兒腸道菌群。

綜述所述，腸炎寧顆粒聯(lián)合蒙脫石散可有效治療小兒輪狀病毒性腸炎，改善臨床癥狀和中醫(yī)癥候，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道菌群、抑制炎癥等有關(guān)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突