楊麗君 李琪 李洋 張巧梅 李曉彤 史麗娜 李玉伶 馬宏文

造血干細(xì)胞移植（HSCT）是迄今為止唯一被證實(shí)的干細(xì)胞臨床應(yīng)用方法，可用于治療血液腫瘤[1-2]。在患者接受HSCT 之前，必須進(jìn)行一個(gè)高劑量化療的預(yù)處理措施，盡管預(yù)處理措施在不斷的完善，但仍然會(huì)發(fā)生一些影響患者生活質(zhì)量的不良事件[3]。其中，口腔黏膜炎（OM）是HSCT 治療過(guò)程中的一種常見(jiàn)的不良反應(yīng)[4]，其發(fā)生率可高達(dá)47%～100%[5]。OM 可導(dǎo)致患者口腔黏膜的紅斑和潰瘍，引起嚴(yán)重疼痛、營(yíng)養(yǎng)不良、住院時(shí)間延長(zhǎng)和血流感染[6-8]。已有研究者[9-12]為預(yù)防患者發(fā)生OM嘗試不同干預(yù)措施，其中包括冷凍療法，該治療方法是在化療給藥之前或期間將任何形式的冰（冰片、冰塊或冰水）放入口腔，誘導(dǎo)口腔局部低溫，使口腔黏膜血管收縮、血液灌注減少，從而降低口腔黏膜中循環(huán)的細(xì)胞毒性物質(zhì)濃度[13]?？鐕?guó)癌癥支持護(hù)理協(xié)會(huì)/國(guó)際口腔腫瘤學(xué)會(huì)（MASCC/ISOO）指南推薦使用基礎(chǔ)口腔護(hù)理、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子、抗菌劑、麻醉劑、止痛劑、激光療法、冷凍療法等措施來(lái)預(yù)防OM[14]。然而，目前沒(méi)有高質(zhì)量的證據(jù)支持這些措施，指南的支持也不明確。因此，本研究旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法對(duì)OM發(fā)生率、Ⅲ～Ⅳ級(jí)OM 發(fā)生率、腸外營(yíng)養(yǎng)使用天數(shù)、抗生素使用率和平均住院天數(shù)的有效性，為在該患者人群中使用冷凍療法提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象：診斷為血液腫瘤；預(yù)處理方案包括接受大劑量化療或全身放射治療；預(yù)處理后接受HSCT（包括異體移植或自體移植）治療；年齡和性別不受限制；試驗(yàn)組接受冷凍療法，包括使用冰片、冰塊或冰水等，對(duì)照組接受常規(guī)口腔護(hù)理或生理鹽水漱口；結(jié)局指標(biāo)包括OM 發(fā)生率、Ⅲ～Ⅳ級(jí)OM 發(fā)生率、腸外營(yíng)養(yǎng)使用天數(shù)、抗生素使用率和平均住院天數(shù)；研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：研究數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法提取數(shù)據(jù)；結(jié)局指標(biāo)與本研究目的不一致；無(wú)法獲取全文的研究；研究類(lèi)型為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)冷凍療法在預(yù)防HSCT 患者OM 中應(yīng)用效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。英文檢索詞包括：Cryotherapy，Cryotherapies，Cold Therapy，Cold Therapies，Therapies、Cold，F(xiàn)rozen，Ice compress，Ice therapy，cooling，Stomatitis，Stomatitides，Oral Mucositis，Oromucositis，Oromucositides，Mucositis、Oral，mycosis，Mycotic，Stem Cell Transplantation，Blood stem cell Transplantation，Hematopoietic stem cell Transplantation，Bone marrow Transplantation。中文檢索詞包括：冷凍療法、冷療法、冰療法、冰塊、低溫、冰敷、冷卻、口腔冷療、口腔炎、口腔潰瘍、口腔黏膜炎、口腔黏膜潰瘍、口腔感染、干細(xì)胞移植、干細(xì)胞治療、造血干細(xì)胞移植、骨髓移植、神經(jīng)干細(xì)胞移植、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、牙髓干細(xì)胞、粒細(xì)胞集落刺激因子。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由兩名接受循證方法培訓(xùn)的研究者按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)和資料提取并交叉核對(duì)。如有分歧，則通過(guò)討論達(dá)成一致或第三方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)，首先閱讀文題，排除不相關(guān)文獻(xiàn)，再進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)摘要和全文以確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：納入文獻(xiàn)的基本信息（研究題目、第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家等）；研究對(duì)象的基本情況，如樣本量、年齡等；試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)措施；關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配方案隱藏、研究對(duì)象及實(shí)施者的盲法、研究結(jié)果測(cè)量者的盲法、數(shù)據(jù)結(jié)果的完整性、選擇性報(bào)告及其他偏倚來(lái)源7 個(gè)條目。研究者對(duì)每個(gè)條目的評(píng)估包括“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”和“不清楚”。若研究完全符合以上標(biāo)準(zhǔn)，則發(fā)生偏倚的可能性最小，質(zhì)量為A 級(jí)；若部分滿(mǎn)足，則發(fā)生偏倚的可能性為中度，質(zhì)量為B 級(jí)；若完全滿(mǎn)足，發(fā)生偏倚的可能性高，質(zhì)量為C 級(jí)。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法

本研究使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta 分析，首先采用Q 檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若無(wú)異質(zhì)性（P≥0.1 和I2≤50%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若有異質(zhì)性（P＜0.1 和I2＞50%），選用亞組分析或敏感性分析，尋找異質(zhì)性的原因，無(wú)法消除異質(zhì)性的文獻(xiàn)采用隨機(jī)效應(yīng)模型。本研究中連續(xù)變量使用加權(quán)均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，二分類(lèi)變量使用優(yōu)勢(shì)比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共獲得文獻(xiàn)472 篇。去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余301 篇，閱讀題目和摘要后，排除不相關(guān)文獻(xiàn)252 篇余49 篇，進(jìn)一步閱讀全文后，排除與結(jié)局指標(biāo)不一致、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)和研究方法不吻合文獻(xiàn)39 篇，最終納入10 篇文獻(xiàn)，共647 例患者。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的10 篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入647 例患者，其中試驗(yàn)組330 例，對(duì)照組317 例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。本研究中納入的10 篇文獻(xiàn)，方法學(xué)質(zhì)量等級(jí)較好，均為B 級(jí)，對(duì)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

圖2 文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法對(duì)OM 發(fā)生率、Ⅲ～Ⅳ級(jí)OM 發(fā)生率的影響 7 篇研究[15-16,18-20,23-24]合并探討冷血液腫瘤患者在HSCT 前冷凍療法對(duì)OM 發(fā)生率的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示存在異質(zhì)性（P=0.01，I2=63%），經(jīng)敏感性分析排除Lu和Toro 的研究后，各研究間異質(zhì)性較小（P=0.19，I2=35%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，兩組OM發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），試驗(yàn)組OM 發(fā)生率低于對(duì)照組（OR=0.21，95%CI：0.11～0.41），見(jiàn)圖3。

圖3 血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法對(duì)OM 發(fā)生率的影響

9 篇研究[15-20,22-24]合并探討，血液腫瘤患者接受HSCT 前冷凍療法對(duì)Ⅲ～Ⅳ級(jí)OM 發(fā)生率的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示存在異質(zhì)性（P=0.002，I2=69%），經(jīng)敏感性分析排除Lilleby、Marches 和Toro 的研究后，各研究間異質(zhì)性較?。≒=0.15，I2=41%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，兩組Ⅲ～Ⅳ級(jí)OM 發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），試驗(yàn)組Ⅲ～Ⅳ級(jí)OM 發(fā)生率低于對(duì)照組（OR=0.59，95%CI：0.38～0.90），見(jiàn)圖4。

圖4 血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法對(duì)Ⅲ～Ⅳ級(jí)OM 發(fā)生率的影響

2.3.2 血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法對(duì)抗生素使用率的影響 3 篇研究[15,20,22]合并探討血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法對(duì)抗生素使用率的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示納入研究無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.17，I2=43%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，兩組抗生素使用率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖5。

圖5 血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法對(duì)抗生素使用率的影響

2.3.3 血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法對(duì)平均住院天數(shù)的影響 5 篇研究[15,18,20-22]合并探討血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法對(duì)平均住院天數(shù)的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示納入研究存在異質(zhì)性（P=0.0005，I2=80%），經(jīng)敏感性分析排除Svanberg 研究后，各研究間異質(zhì)性較?。≒=0.22，I2=33%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，兩組平均住院天數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖6。

圖6 血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法對(duì)平均住院天數(shù)的影響

2.3.4 血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法對(duì)腸外營(yíng)養(yǎng)使用天數(shù)的影響 4 篇研究[15-18,22]合并探討血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法對(duì)腸外營(yíng)養(yǎng)使用天數(shù)的影響，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示納入研究無(wú)明顯異質(zhì)性（P=0.18，I2=39%），經(jīng)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，兩組腸外營(yíng)養(yǎng)使用天數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），試驗(yàn)組患者腸外營(yíng)養(yǎng)使用天數(shù)小于對(duì)照組（MD=-1.60，95%CI：-2.35～-0.85），見(jiàn)圖7。

圖7 血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法對(duì)腸外營(yíng)養(yǎng)使用天數(shù)的影響

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估

采用漏斗圖評(píng)估HSCT 患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)OM 發(fā)生率發(fā)表偏倚情況，其結(jié)果顯示，漏斗圖基本對(duì)稱(chēng)且所有研究都未超出95%可信區(qū)間，表明本研究發(fā)表偏倚可能性較小。

3 討論

3.1 在血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法可有效降低OM 發(fā)生率和Ⅲ～Ⅳ級(jí)OM 發(fā)生率

在血液腫瘤患者進(jìn)行HSCT 前，往往需接受高劑量化療預(yù)處理措施，約80%患者出現(xiàn)口腔黏膜炎等副作用[25]。在患者輸注化療藥物時(shí)，指導(dǎo)患者口含冰塊、冰淇淋、冰棒或用冷水沖洗口腔可降低患者OM 發(fā)生率，其作用機(jī)制是冷凍療法可引起血管收縮，降低口腔黏膜組織溫度，減少基底層的代謝活性，使口腔中上皮細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性制劑敏感性降低[26]。既往口腔冷凍療法的研究存在一個(gè)潛在弱點(diǎn)，即研究設(shè)計(jì)中使用雙盲和安慰劑對(duì)照組的研究設(shè)計(jì)較少。盡管存在這一局限性，仍有多項(xiàng)原始研究結(jié)果顯示，冷凍療法可降低血液腫瘤患者HSCT前OM 發(fā)生率和Ⅲ～Ⅳ級(jí)OM 發(fā)生率[20,23-24]，與本Meta 分析結(jié)果相一致；僅有少數(shù)研究表明冷凍療法不能降低OM 發(fā)生率和Ⅲ～Ⅳ級(jí)OM 發(fā)生率[15,17]。探究其原因，首先，可能與研究樣本量受限有關(guān)，無(wú)法充分保證統(tǒng)計(jì)效能，其次，部分研究納入兒童血液腫瘤患者，該研究人群干預(yù)依從性較差，對(duì)口含冰塊耐受低。在未來(lái)研究中，研究者應(yīng)擴(kuò)大樣本量，特別是兒童血液腫瘤患者。同時(shí)，構(gòu)建提高兒童血液腫瘤患者冷凍療法依從性的干預(yù)方案，以提高其依從性，降低OM發(fā)生率和Ⅲ～Ⅳ級(jí)OM發(fā)生率。

3.2 在血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法對(duì)抗生素使用率影響尚不明確

本研究結(jié)果顯示， 冷凍療法在血液腫瘤 患 者HSCT 前 抗 生 素 使 用 率（OR=0.56，95%CI:0.30～1.03，Z=1.86，P＞0.05）差 異 無(wú) 統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義，這與Marchesi 等[20]研究結(jié)果相一致，其原因可能與多種因素有關(guān)，比如化療藥物的給藥方式或化療藥物血漿濃度峰值不同。本研究納入的研究中涉及高劑量的美法蘭化療方案，美法蘭屬于血漿半衰期較短的化療藥物，已有研究證明[15]冷凍療法可以降低接受美法蘭化療方案的血液腫瘤患者抗生素使用率，但本研究納入了不同的化療藥物。Gori 等[16]研究指出，一般使用冷凍療法時(shí)間為6 h，但臨床中使用的化療藥物（如甲氨蝶呤）細(xì)胞清除時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2 周，這使患者發(fā)生延遲毒性，冷凍療法將不能減少OM 的發(fā)生，從而不能降低抗生素使用率。由于本研究?jī)H納入3 篇文獻(xiàn)探討冷凍療法對(duì)血液腫瘤患者HSCT 前抗生素使用率的影響，共182例患者，樣本量較少且代表性較差，其效果有待進(jìn)一步考究。未來(lái)研究，應(yīng)根據(jù)患者化療藥物半衰期，制訂個(gè)性化冷凍療法干預(yù)方案，將口腔冷凍療法的時(shí)間對(duì)應(yīng)于藥物半衰期，提高該干預(yù)方法的效果。

3.3 在血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法對(duì)平均住院天數(shù)的影響有待進(jìn)一步考究

本研究結(jié)果顯示，冷凍療法在減少血液腫瘤患者接受HSCT 前平均住院天數(shù)中（MD=-1.00，95%CI:-2.08～0.08，Z=1.82，P＞0.05）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。住院時(shí)間指的是患者住院的平均天數(shù)，通常用來(lái)衡量醫(yī)院的工作效率和醫(yī)療質(zhì)量，是工作質(zhì)量增強(qiáng)的可能目標(biāo)[27]。然而，OM 會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生嚴(yán)重疼痛，這可能影響患者整體生活質(zhì)量[28]，如住院時(shí)間延長(zhǎng)[29-30]。2021 年癌癥口腔黏膜炎臨床實(shí)踐指南指出[31]，冷凍療法主要用于減少短期化療方案導(dǎo)致的重度OM 的發(fā)生，對(duì)縮短患者平均住院天數(shù)、發(fā)熱等作用較小。未來(lái)研究中，可將冷凍療法與其他干預(yù)措施相結(jié)合，通過(guò)提高患者生活質(zhì)量，來(lái)縮短患者平均住院天數(shù)。

3.4 在血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法可縮短腸外營(yíng)養(yǎng)使用天數(shù)

血液腫瘤患者在輸注化療藥物期間會(huì)出現(xiàn)吞咽困難和無(wú)法進(jìn)食的問(wèn)題，可能損害患者的整體營(yíng)養(yǎng)狀況，往往需要為患者提供腸外營(yíng)養(yǎng)[29,32-33]。有研究表明[34]，腸外營(yíng)養(yǎng)可增加患者感染和并發(fā)癥發(fā)生率，降低患者血清白蛋白，不能滿(mǎn)足患者營(yíng)養(yǎng)需求。本研究結(jié)果表明，在血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法可縮短腸外營(yíng)養(yǎng)使用天數(shù)，這與Baysal、Svanberg、Lilleby 等[15,18,22]研究 結(jié) 果相 一致。但Kamsv?g 等[17]研究結(jié)果表明，在血液腫瘤患者HSCT前冷凍療法對(duì)腸外營(yíng)養(yǎng)使用天數(shù)無(wú)顯著影響。究其原因，可能因?yàn)榛颊哌M(jìn)行口腔冷凍療法30 min或更長(zhǎng)時(shí)間時(shí)會(huì)引起身體不適，對(duì)口含冰塊或冰片產(chǎn)生條件性厭惡，從而導(dǎo)致依從性下降，不能降低重度OM 發(fā)生率，最終導(dǎo)致腸外營(yíng)養(yǎng)使用天數(shù)增加。由此可見(jiàn)，冷凍療法對(duì)患者腸外營(yíng)養(yǎng)使用天數(shù)的干預(yù)效果受患者依從性影響。因此，臨床中在使用冷凍療法前應(yīng)充分考慮患者干預(yù)依從性，可將兒童血液腫瘤患者的冰塊更換成冰棍，縮短冷凍療法的時(shí)間，僅在藥物分布階段使用，既能提高患者依從性，還能減少窒息發(fā)生。

4 小結(jié)

本研究納入10 篇隨機(jī)對(duì)照研究，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了在血液腫瘤患者HSCT 前冷凍療法對(duì)OM 發(fā)生率、Ⅲ～Ⅳ級(jí)OM 發(fā)生率、腸外營(yíng)養(yǎng)使用天數(shù)、抗生素使用率和減少平均住院天數(shù)的影響。研究結(jié)果表明，冷凍療法可降低OM 發(fā)生率和Ⅲ～Ⅳ級(jí)OM 發(fā)生率，縮短腸外營(yíng)養(yǎng)使用天數(shù)，對(duì)平均住院天數(shù)和抗生素使用率的影響需進(jìn)一步論證。本研究納入文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究結(jié)果具有一定參考價(jià)值，但也存在一定不足，納入的研究質(zhì)量中等；部分研究樣本量較?。挥捎诩{入研究較少，無(wú)法進(jìn)行亞組分析，降低研究結(jié)果可信度。冷凍療法是一種便利、安全的干預(yù)措施，但臨床中并未廣泛使用，未來(lái)研究者可探究其原因，開(kāi)展高質(zhì)量研究。