朱旭，耿凱龍，陸儉*

（1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，江蘇蘇州 215008；2.蘇州大學(xué)蘇州醫(yī)學(xué)院，江蘇蘇州 215104）

骨巨細(xì)胞瘤是一種常見的交界性腫瘤，在全球范圍內(nèi)約占原發(fā)性骨腫瘤的5%，在中國更為常見，約占原發(fā)性骨腫瘤的24%［1，2］。其臨床主要表現(xiàn)為疼痛、腫脹、活動障礙、病理性骨折等［3］。骨巨細(xì)胞瘤腫瘤組織質(zhì)軟易破碎，手術(shù)治療作為目前的主要治療手段存在術(shù)中出血多、視野模糊、腫瘤組織殘留多、刮除不徹底、易復(fù)發(fā)等風(fēng)險。然而非手術(shù)治療方案有限，地舒單抗作為一種新型的治療藥物，從骨巨細(xì)胞瘤的主要發(fā)生機(jī)制出發(fā)特異性阻斷RANK 配體（receptor activator of nuclear factor-κb ligand, RANKL），可抑制RANKL 過度表達(dá)引起的腫瘤生長和骨質(zhì)破壞［4］。本研究介紹了聯(lián)合地舒單抗手術(shù)治療難治性骨巨細(xì)胞瘤的相關(guān)病例，分析地舒單抗新輔助治療的相關(guān)療效，并為難治性骨巨細(xì)胞瘤的臨床治療提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料

回顧性分析2020 年9 月—2022 年9 月本科收治的12 例難治性骨巨細(xì)胞瘤患者的臨床資料，患者治療前均經(jīng)病理證實為骨巨細(xì)胞瘤，有可測量的腫瘤病灶，用藥后接受手術(shù)治療。均無未規(guī)律注射地舒單抗注射液的患者及Campanacci 分級I、II 級的輕度患者，無妊娠患者。其中男6 例，女6 例，平均年齡（42.5±15.5）歲。發(fā)生部位：肱骨近端1 例，肱骨遠(yuǎn)端1 例，股骨近端2 例，股骨遠(yuǎn)端5 例，脛骨近端1例，恥骨、坐骨2 例，本研究已通過本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 用藥方案與手術(shù)方法

病理穿刺證實為骨巨細(xì)胞瘤后，經(jīng)評估符合用藥標(biāo)準(zhǔn)的患者，手術(shù)治療前每周皮下注射地舒單抗注射液120 mg，持續(xù)4 周，復(fù)查DR、CT 影像學(xué)檢查，評估骨巨細(xì)胞瘤病灶大小、硬化情況以及手術(shù)相關(guān)風(fēng)險。

麻醉成功后，擺放體位，暴露手術(shù)區(qū)域，常規(guī)消毒鋪巾，粘貼抗菌薄膜。取手術(shù)部位相應(yīng)切口，依次切開皮膚、皮下組織、深筋膜層，于肌間隙入路，顯露骨面，克氏針定位確定腫瘤位置，做合適大小骨窗，使用刮匙徹底刮除腫瘤組織，直至周圍均為正常骨質(zhì)。取95%酒精、蒸餾水反復(fù)浸泡，大量生理鹽水沖洗處理瘤壁。缺損處置入聚甲基丙烯酸甲酯（骨水泥）、自體骨或同種異體骨，并予以鋼板內(nèi)固定保護(hù)修復(fù)骨缺損。沖洗切口止血、清點(diǎn)器械敷料無誤，逐層縫合切口。術(shù)后每4 周皮下注射一次地舒單抗注射液120 mg，持續(xù)用藥1 年后調(diào)整頻率為12 周1次，長期用藥。

1.3 評價指標(biāo)

記錄圍手術(shù)期資料，包括術(shù)中所見、腫瘤資料、手術(shù)時間、切口長度、術(shù)中失血量、術(shù)中并發(fā)癥、切口愈合、住院時間及主動活動時間。采用視覺疼痛模擬（visual analogue scale, VAS）、健康調(diào)查簡表（the Medical Outcomes Study Health Survey Short Form-36 Item,SF-36）評分評價臨床療效。行影像學(xué)檢查，記錄用藥前后腫瘤最大直徑，評估用藥前后腫瘤中心及邊緣硬化情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 軟件分析。計量數(shù)據(jù)以±s表示，資料呈正態(tài)分布時，采用單因素方差分析，資料呈非正態(tài)分布時，采用秩和檢驗。等級資料采用Kendall檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床結(jié)果

所有患者均順利完成手術(shù)，術(shù)中無神經(jīng)、血管損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。手術(shù)時間平均（188.4±40.7）min，術(shù)中出血量平均（500.4±116.6）ml，切口長度平均（15.2±2.3）cm，主動活動時間平均（4.4±0.9）d，住院時間平均（11.9±4.7）d，術(shù)中見腫瘤組織病灶內(nèi)新生骨增多，骨性間隔增加，新生血管減少，腫瘤組織纖維化變韌呈灰白色，邊界清晰，組織學(xué)特征顯示骨巨細(xì)胞瘤地舒單抗治療后改變，纖維組織源性腫瘤伴周邊反應(yīng)性成骨，局部可見少量破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞（圖1）。患者切口均甲級愈合，無出血、感染、壞死等情況發(fā)生。

圖1 患者，男，28 歲。1a～1c: 用藥前DR 及CT 顯示股骨近端骨骺區(qū)溶骨性泡沫樣病變，皮質(zhì)骨變薄，邊緣無硬化；1d～1f: 地舒單抗注射4 周后顯示病變周圍的外周骨硬化伴新皮質(zhì)形成，腫瘤病灶縮小，散在成骨性改變；1g: 用藥后可見腫瘤組織纖維化變韌，邊界清晰；1h: 用藥后組織學(xué)特征顯示局部少量破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞。Figure 1.A 28-year-old male patient. 1a～1c:Before medication,DR And CT showed osteolytic foam-like lesions in the epiphyseal region of proximal femur,cortical bone thinning,and no hardening at the edges.1d～1f:After 4 weeks of denosumab injection,peripheral osteosclerosis with neocortex formation,tumor lesion shrinkage,and scattered osteogenic changes were shown. 1g:After medication,the tumor tissue was fibrotic and toughened,with clear boundaries.1h:Histological features after denosumab treatment showed a small number of local osteoclast-like multinucleated giant cells.

所有患者均獲隨訪，隨訪時間平均（11.5±6.3）個月。完全負(fù)重活動時間平均（87.1±12.7）d。與用藥前相比，用藥后、術(shù)后3 個月及末次隨訪時，VAS評分顯著下降（P＜0.05），SF-36 評分顯著增加（P＜0.05），見表1。至末次隨訪時，患者癥狀恢復(fù)良好，均未出現(xiàn)低血鈣、下頜骨壞死、病理性骨折等并發(fā)癥及腫瘤復(fù)發(fā)情況。

表1 12 例患者臨床和影像資料比較Table 1 Comparison of clinical and imaging data in the 12 patients

2.2 影像評估

用藥4 周后復(fù)查DR、CT 顯示病變周圍的外周骨硬化伴骨皮質(zhì)形成，腫瘤病灶縮小，病灶中心出現(xiàn)散在成骨性改變（圖1），腫瘤明顯縮小，病灶最大直徑顯著減?。≒＜0.05），見表1。CT 檢查具有以Hounsfield 單位量化病變密度的優(yōu)勢，這是硬化程度的直接指標(biāo)［5］。用藥后腫瘤邊緣及中心出現(xiàn)明顯新生骨質(zhì)硬化。病灶邊緣及中心CT 值均顯著增加（P＜0.05）。典型病例見圖1。

3 討 論

1987 年，Campanacci 根據(jù)骨巨細(xì)胞瘤放射學(xué)特點(diǎn)，將其分為I、II、III 級，指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇適當(dāng)?shù)氖中g(shù)方式［6］。目前病灶刮除術(shù)是最常見的手術(shù)方式，旨在切除腫瘤的同時盡可能地保留正常骨骼，以保證術(shù)后良好的功能康復(fù)［2，6，7］。但對于手術(shù)難以完全切除、Campanacci III 級、突破皮質(zhì)及軟組織包塊較大的難治性骨巨細(xì)胞瘤而言，單純手術(shù)治療具有一定的局限性。

骨巨細(xì)胞瘤由表達(dá)RANKL 的基質(zhì)細(xì)胞和表達(dá)核因子κ-β （RANK） 受體激活劑的破骨細(xì)胞組成［8，9］。2013 年美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)地舒單抗作為骨巨細(xì)胞瘤的靶向藥物［10］。地舒單抗通過將腫瘤的微環(huán)境從溶骨狀態(tài)逆轉(zhuǎn)為骨形成，使病變從侵襲性降低到活動性或潛伏性，從而達(dá)到降級效果。Rutkowski［11］對222 例患者術(shù)前進(jìn)行地舒單抗治療后，38%實現(xiàn)了手術(shù)降級，其中32 例進(jìn)行了保肢手術(shù)，其他原定瘤段切除加關(guān)節(jié)置換的患者，實現(xiàn)降級進(jìn)行了保留關(guān)節(jié)的病灶刮除術(shù)。術(shù)中徹底刮除腫瘤組織對于降低術(shù)后復(fù)發(fā)率最為關(guān)鍵［2］。然而，隨著治療時間的延長，過度的外周骨形成和病灶硬化，可能使病灶刮除和完整切除更具挑戰(zhàn)性［9］。本研究術(shù)前每周注射地舒單抗120 mg，用藥4 周，病變周圍及病灶內(nèi)可見有明確的骨硬化并伴有新皮質(zhì)形成。楊勇昆等［12］亦證實，地舒單抗用藥，1 個月即可顯著降低骨巨細(xì)胞瘤血運(yùn)，提高手術(shù)安全性，同時避免腫瘤包殼過度硬化、增厚導(dǎo)致的病灶刮除困難。筆者推薦術(shù)前每周注射地舒單抗120 mg，持續(xù)4 周。此外，病灶刮除術(shù)后殘留的硬化骨可能含有腫瘤基質(zhì)細(xì)胞，在停止地舒單抗治療后，這些細(xì)胞可能變得活躍并表達(dá)RANKL，從而導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)［13］。為此，筆者建議術(shù)后每4 周注射地舒單抗120 mg，降低復(fù)發(fā)率。但同時因劑量累積所引起的不良反應(yīng)需引起重視，文獻(xiàn)建議注射1 年后，調(diào)整用藥頻率為12 周1 次，其目的在于保持療效、降低復(fù)發(fā)率的同時，最大程度地避免因劑量累積導(dǎo)致的下頜骨壞死、低鈣血癥等不良反應(yīng)［14］。

因此，地舒單抗可作為一種新輔助治療手段來達(dá)到外科降級，促進(jìn)腫瘤病灶徹底刮除，在降低復(fù)發(fā)率的同時，最大程度保留正常骨骼結(jié)構(gòu)，以滿足術(shù)后功能康復(fù)。