王鈔崎，秦泗河，王棟，張永紅*

（1.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院骨科，山西太原 030001；2.國家康復(fù)輔具研究中心附屬康復(fù)醫(yī)院骨科，北京 100176）

低磷性佝僂?。╤ypophosphatemic rickets, HR）是一組累及全身多系統(tǒng)的遺傳性疾病，需要多學(xué)科聯(lián)合診治，其典型表現(xiàn)之一為下肢畸形，常見膝內(nèi)翻和膝外翻。下肢畸形嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，盡早診斷對于預(yù)防和改善下肢畸形極為重要?；颊呙鞔_診斷為HR 后，早期合理的藥物治療可以緩解下肢畸形癥狀，延緩疾病進(jìn)展，即使藥物不能完全治愈，也為手術(shù)治療創(chuàng)造了有利條件，并促進(jìn)術(shù)后康復(fù)。手術(shù)治療具有多種方式，各種術(shù)式各有利弊，需要嚴(yán)格掌握手術(shù)的適應(yīng)證與禁忌證，了解手術(shù)可能出現(xiàn)的并發(fā)癥及處理方法。在進(jìn)行矯正之前應(yīng)對畸形情況進(jìn)行系統(tǒng)分析，由于HR 患者個(gè)體差異較大，每位患者都需進(jìn)行個(gè)性化診療，結(jié)合患者自身情況作出科學(xué)決策。

1 低磷性佝僂病肢體畸形概述

HR 是參與調(diào)節(jié)腎臟磷酸鹽重吸收的基因發(fā)生突變引起的，分為成纖維細(xì)胞生長因子23（fibroblast growth factor 23,FGF23）水平升高引起的佝僂病伴腎小管磷酸鹽消耗，以及原發(fā)性腎小管磷酸鹽消耗引起的佝僂病兩大類［1，2］。FGF23 是參與調(diào)節(jié)磷和維生素D 的重要物質(zhì)，活性FGF23 可以與腎小管上的受體結(jié)合，減少腎小管對磷的重吸收，引起低磷血癥［3］。丹麥的流行病學(xué)研究顯示每10 萬名0～0.9 歲兒童中有3.9 例HR 患者，而每10 萬名0～14.9 歲兒童中有4.8 例患者［4］。國內(nèi)暫無HR 流行病學(xué)的相關(guān)研究。

HR 所致骨骼畸形常是多平面的，具有多個(gè)甚至無限個(gè)成角旋轉(zhuǎn)中心（center of rotation of angulation,CORA），在冠狀面和矢狀面與下肢正常機(jī)械軸具有較大的失代償性偏差。為了治療這種復(fù)雜畸形，手術(shù)通常需多處截骨，以重建正常的解剖軸和機(jī)械軸。HR 所致肢體畸形常發(fā)生在下肢，以雙側(cè)小腿內(nèi)翻畸形（O 型腿）最為常見，治療以矯正畸形、恢復(fù)下肢力線、改善下肢功能、提高生活質(zhì)量為目的。通常對患者進(jìn)行體格檢查和站立位下肢全長正側(cè)位X 線片檢查［5］，通過對下肢機(jī)械軸與解剖軸進(jìn)行分析，測量并計(jì)算機(jī)械軸偏向、關(guān)節(jié)線相交角、脛骨近端內(nèi)側(cè)角、股骨遠(yuǎn)端外側(cè)角等，找到成角旋轉(zhuǎn)中心，以規(guī)劃手術(shù)方案。X 線檢查因技術(shù)限制，只能展示一個(gè)平面內(nèi)的畸形情況，而HR 引起的下肢畸形常是多平面的，存在多個(gè)CORA，常規(guī)的X 線檢查不能完全滿足臨床需求，因此有醫(yī)生建議使用磁共振成像來評估HR 患者的復(fù)雜畸形［6］。磁共振成像相較于X 線，對患者沒有輻射，且可以在三維空間中準(zhǔn)確評估脛骨股骨扭轉(zhuǎn)等復(fù)雜畸形，但檢查費(fèi)用昂貴。

2 藥物治療

目前主流的藥物治療方案是磷酸鹽和活性維生素D 這一傳統(tǒng)組合。藥物治療應(yīng)從初次診斷開始，至少持續(xù)到青春期結(jié)束，即生長停止之后。除非患者的癥狀極輕微，否則均建議藥物治療持續(xù)到成年。充分的藥物治療已被證實(shí)可以減輕畸形程度，增加身高，藥物治療的效果并不一致，有些患者藥物治療效果明顯優(yōu)于其他患者，總之，更早的藥物干預(yù)對患者有利。

2.1 磷酸鹽與活性維生素D

兒童：口服磷酸鹽和活性維生素D 已被證實(shí)對兒童患者身材矮小、脊柱彎曲和牙齒畸形癥狀有益。目前尚無磷酸鹽最佳服用劑量的共識，Carpenter等［7］建議每天分2～3 次服用20～30 ng/kg 的骨化三醇，同時(shí)分3～5 次服用20～40 mg/kg 的元素磷。每天多次服用藥物可以使血清中磷酸鹽和維生素D 水平保持穩(wěn)定，更有利于骨礦化，還減少了胃腸道副作用的發(fā)生。治療方案應(yīng)根據(jù)治療結(jié)果而不是血清磷酸鹽水平調(diào)整，通過記錄身高增長速度、評估骨骼畸形的改善情況和X 線的骨愈合證據(jù)指導(dǎo)治療，并結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查以避免并發(fā)癥的發(fā)生。磷酸鹽與活性維生素D 的常見并發(fā)癥是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，即使磷酸鹽水平正常也可能發(fā)生，其他并發(fā)癥包括高鈣尿癥、高鈣血癥和腎鈣質(zhì)沉著癥。

成人：建議對具有骨痛、隱匿性骨折和骨愈合不良等癥狀的成人患者進(jìn)行藥物治療，并進(jìn)行相應(yīng)的效果評價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測。對接受骨科手術(shù)的成人患者進(jìn)行藥物治療可以減少骨愈合所需的時(shí)間，降低假體松動的風(fēng)險(xiǎn)。成人建議劑量為0.5～0.75 mg/d 的骨化三醇，每天分2 次服用，以及750～1 000 mg/d 的元素磷，每天分3～4 次服用，這種治療對牙齒疾病、附著點(diǎn)病、關(guān)節(jié)炎和脊柱后縱韌帶骨化無效。

2.2 布羅索尤單抗

2018 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了布羅索尤單抗（Burosumab）作為1 歲以上兒童及成人X 連鎖顯性低磷性佝僂?。╔-linked hypophosphatemic rickets,XLH）患者的新型藥物，它是一種人源性單克隆抗體，可以與FGF23 結(jié)合并抑制其功能，糾正低磷血癥。Linglart等［8］報(bào)道了布羅索尤單抗治療的良好結(jié)果，但該研究僅通過放射學(xué)總體印象變化（RGI-C）進(jìn)行分析，沒有對畸形情況進(jìn)行詳細(xì)分析，且由于X 線檢查的限制，不能說明三維空間中畸形的矯正情況。Gabriel等在Linglart 等［6］研究的基礎(chǔ)上，通過MRI 和步態(tài)分析對布羅索尤單抗治療效果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)布羅索尤單抗并未改善股骨扭轉(zhuǎn)畸形，而MAD 平均僅變化了3.9 mm，改善并不明顯，而且有患者出現(xiàn)了新的膝外翻畸形以及畸形反彈的情況。布羅索尤單抗在臨床中的應(yīng)用時(shí)間尚短，其對肢體畸形的影響還需長時(shí)間的隨訪觀察。

3 手術(shù)治療

HR 相對罕見，對于肢體畸形的患者，尚無標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案或?qū)＜夜沧R。一般來說，兒童患者主要采用藥物治療［9］，只有在藥物治療不成功后才考慮手術(shù)，特別是6 歲以下兒童，即使畸形嚴(yán)重也建議先藥物治療。通常在手術(shù)前給予至少1 年的藥物治療，以改善畸形情況和相關(guān)的生化指標(biāo)，幫助術(shù)后骨愈合［10，11］。為防止術(shù)后維生素D 中毒，一般在術(shù)后給予常規(guī)劑量一半的磷酸鹽和活性維生素D 1 周，然后在患兒能夠下地活動后增加至全劑量［12］。若畸形程度較輕，對于骨骺未閉且具有生長潛力的患兒可以選擇半骨骺阻滯術(shù)矯正，對于骨骺已閉的患兒則可以選用髓內(nèi)釘即時(shí)矯正或Ilizarov 技術(shù)逐漸矯正。若畸形程度較重，建議使用Ilizarov 技術(shù)逐漸矯正畸形，骨骺未閉且具有生長潛力的患兒可以先行半骨骺阻滯術(shù)，改善畸形情況，若矯形失敗或殘留畸形，可再使用Ilizarov 技術(shù)矯正。

3.1 輕度畸形矯正手術(shù)

3.1.1 6 歲至骨骺接近閉合前的兒童

對于HR 兒童患者（骺板未閉合且未接近閉合），半骨骺阻滯術(shù)是矯正膝內(nèi)翻及膝外翻的首要選擇［13，14］。Eyres 等［15］于1978—1986 年在6 例HR 患兒（10～16 歲，平均13 歲）中嘗試實(shí)施了4 例骨骺阻滯術(shù)以矯正下肢畸形，但最終全部畸形復(fù)發(fā)，且1例因骨不愈合、2 例因新發(fā)畸形導(dǎo)致了更復(fù)雜的畸形。經(jīng)過多年的臨床探索，2008 年Stevens 等［16］對半骨骺阻滯術(shù)治療佝僂病患兒下肢畸形的病例進(jìn)行回顧分析，認(rèn)為對于骺板未閉合的患兒，半骨骺阻滯術(shù)是首選的外科治療方法，通過在骺板某一側(cè)安裝阻滯鋼板螺釘，阻止該側(cè)的骨生長，而另一側(cè)骨正常生長，起到矯正畸形的作用，當(dāng)畸形矯正后移除阻滯鋼板螺釘，骺板整體可以繼續(xù)生長。半骨骺阻滯術(shù)操作簡單，不需要石膏固定和休息，但需要在矯正過程中以及取出鋼板后對患者進(jìn)行頻繁的影像學(xué)監(jiān)測，防止過度矯正或畸形反彈。Horn 等［17］研究發(fā)現(xiàn)半骨骺阻滯術(shù)對于骨發(fā)育潛力大于3 年的患者有更好的效果，矯正外翻畸形比矯正內(nèi)翻畸形更成功。董軼非等［18］和房鳳嶺等［19］在2014 年對半骨骺阻滯術(shù)治療HR 所致下肢畸形進(jìn)行了研究，分別有15 例和17 例患兒得到了矯正，各有2 例患兒畸形矯正不充分。鄧書貞等［20］的研究中包含11 例HR 患者，共有21 處膝關(guān)節(jié)畸形接受手術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)時(shí)年齡、手術(shù)前肢體畸形嚴(yán)重程度是影響療效的關(guān)鍵因素，并發(fā)癥及畸形復(fù)發(fā)與患者的病理狀態(tài)持續(xù)存在相關(guān)，術(shù)后需密切隨訪。張濤等［21］對半骨骺阻滯術(shù)治療無效的原因進(jìn)行了探究，發(fā)現(xiàn)與骺板的生長能力和生長潛力、畸形程度、畸形部位有關(guān)，在進(jìn)行半骨骺阻滯術(shù)前需對這些方面進(jìn)行評估。

3.1.2 骺板閉合或接近閉合的兒童與成人

對于骺板已經(jīng)閉合或者接近閉合的患者，截骨固定是矯正輕度畸形的合適選擇，可以同時(shí)對雙下肢進(jìn)行矯形，更利于術(shù)后快速康復(fù)［5］。有研究發(fā)現(xiàn)接受截骨手術(shù)矯正畸形的HR 患兒，相較于接受藥物治療者，肢體畸形得到了明顯改善［22］。Eguchi 等［23］介紹了一種斜行脛骨截骨技術(shù)，可以同時(shí)矯正內(nèi)翻和旋轉(zhuǎn)畸形，并應(yīng)用于2 例HR 患兒，均取得了不錯(cuò)的療效。1991 年Ferris 等［24］對19 例HR 患者進(jìn)行回顧性分析，認(rèn)為任何年齡的HR 嚴(yán)重畸形都應(yīng)進(jìn)行截骨矯形，而干骺端截骨更適用于骨發(fā)育成熟或接近成熟的患者。研究證實(shí)治療肢體畸形常用的截骨方式在HR患者中同樣適用［25，26］。內(nèi)固定是最早使用的固定方式，雖然可以矯正畸形，但也易出現(xiàn)并發(fā)癥，Rubinovitch 等［27］對10 例HR 患者進(jìn)行了44 例手術(shù)，平均隨訪51 個(gè)月，畸形復(fù)發(fā)率為27%，并有1 例患者出現(xiàn)了骨筋膜室綜合征。Eyres 等［15］使用髓內(nèi)釘、鋼板和石膏對截骨患者進(jìn)行肢體固定，最終得出結(jié)論，對于骨發(fā)育成熟的HR 患者，需要使用能夠覆蓋骨骼全長的剛性固定方式來維持穩(wěn)定。與鋼板相比較，髓內(nèi)釘在矯正股骨畸形時(shí)更便捷，并且能夠減少復(fù)發(fā)，允許患者更早活動［28］。魯明等［29］使用多段截骨后帶鎖髓內(nèi)釘固定的方法治療大齡HR 兒童下肢畸形，優(yōu)良率達(dá)到了80%。

目前常用的截骨術(shù)分為楔形截骨術(shù)和穹頂樣截骨，楔形截骨又分為開放楔形截骨和閉合楔形截骨。開放楔形截骨會出現(xiàn)楔形骨缺損，骨長度取決于凸側(cè)骨的長度；閉合楔形截骨會去掉部分骨質(zhì)，骨長度取決于凹側(cè)骨的長度。穹頂樣截骨雖然截骨端接觸面大，不出現(xiàn)骨缺損和骨丟失，但其技術(shù)難度較大，且不易同時(shí)矯正旋轉(zhuǎn)畸形。HR 患者的脛骨常為多平面畸形，故需多處截骨，為防止骨筋膜室綜合征，應(yīng)切開深筋膜，并在截骨的每個(gè)切口放置引流條。腓骨無明顯外觀畸形時(shí)，通常在下1/3 進(jìn)行截骨，技術(shù)要求低且創(chuàng)傷??；而當(dāng)畸形明顯時(shí)，則需在畸形平面進(jìn)行截骨。進(jìn)行腓骨近端截骨時(shí)，應(yīng)暴露腓總神經(jīng)，避免術(shù)中或術(shù)后牽拉損傷。股骨及脛腓骨輕度畸形可通過手術(shù)即時(shí)矯正，也可以逐步矯正。HR 患者的股骨畸形常為內(nèi)翻和前弓畸形，由于大腿軟組織較厚，對于可以一期矯正的輕度股骨畸形患者，常使用髓內(nèi)針或鋼板內(nèi)固定而非外固定，因?yàn)榇笸燃∪廨^多，外固定架固定容易發(fā)生針道反應(yīng)。秦泗河［5］介紹成人重度膝內(nèi)翻畸形，股骨外翻截骨后用鋼板內(nèi)固定，脛骨、腓骨2 處截骨穿針安裝Ilizarov 外固定器，術(shù)后調(diào)控至下肢機(jī)械軸恢復(fù)，可以較好矯正畸形，恢復(fù)接近正常人步態(tài)（圖1）。

圖1 患者，女，25 歲。1a, 1b: 站立呈現(xiàn)“O”型腿，非負(fù)重位雙下肢重度內(nèi)翻畸形；1c: X 線片示雙下肢骨弧狀彎曲；1d,1e: 術(shù)前測量雙側(cè)股骨、脛腓骨畸形成角旋轉(zhuǎn)中心，確定截骨位置；1f, 1g: 股骨外翻截骨后鋼板內(nèi)固定，脛骨截骨后安裝環(huán)形外固定架；1h: 右腿術(shù)后28 個(gè)月復(fù)查，股骨、脛腓骨截骨處骨愈合，雙下肢負(fù)重力線恢復(fù)，患者步態(tài)接近常人。

3.2 重度畸形矯正手術(shù)

對于下肢嚴(yán)重畸形的兒童和成人患者，擁有多個(gè)CORA，常規(guī)的內(nèi)固定方式需要更多的置入物以及多次手術(shù)，且內(nèi)固定即時(shí)矯正畸形有導(dǎo)致神經(jīng)、血管等軟組織并發(fā)癥的可能，使用Ilizarov 技術(shù)逐步矯正畸形可避免神經(jīng)血管的牽拉損傷。在患者雙下肢嚴(yán)重畸形的情況下，建議先恢復(fù)下肢力線，對股骨和脛腓骨同期截骨矯形［5，30］。

1994 年，Stanitski 等［31］首次使用Ilizarov 技術(shù)治療與HR 相關(guān)的畸形，在治療的8 例代謝性骨病患者中有5 例XLH 患者，環(huán)形外固定的固定時(shí)間平均為12 周，在僅1 年的隨訪中并發(fā)癥是2 例患者出現(xiàn)針道感染和輕度平移畸形。2002 年，Choi 等［32］使用Ilizarov 技術(shù)治療12 例骨發(fā)育不成熟和2 例骨發(fā)育成熟的XLH 患者，大多數(shù)患者既進(jìn)行了畸形矯正，又進(jìn)行了肢體延長，平均隨訪5 年，除1 例患者效果不佳重新手術(shù)外，其余患者畸形都得到了矯正。研究還發(fā)現(xiàn)延長骨段的愈合率與血磷水平相關(guān)，如果血磷水平低于2.5 mg/dl，則不應(yīng)進(jìn)行延長，而高于2.5 mg/dl的血磷不影響延長效果。

秦泗河團(tuán)隊(duì)通過Ilizarov 技術(shù)治療75 例HR 所致肢體畸形患者，取得了很好的療效［33］。2006 年，Song 等［34］報(bào)道9 例兒童的18 節(jié)骨段和11 例成人的37 節(jié)骨段的手術(shù)，其中28 節(jié)骨段進(jìn)行了畸形矯正和骨延長，27 節(jié)骨段僅進(jìn)行了畸形矯正，兩組手術(shù)使用了多種固定方法，包括環(huán)形外固定、單邊外固定、髓內(nèi)釘，以及外固定和髓內(nèi)釘?shù)穆?lián)合/接替使用。一些研究由于治療方法多樣，很難直接得出關(guān)于最佳治療方式的確切結(jié)論［35～38］。Popkov 等［38］建議使用環(huán)形外固定聯(lián)合髓內(nèi)釘來縮短固定時(shí)間，即畸形矯正后去除外固定裝置，用髓內(nèi)釘固定來減少帶架時(shí)間，防止針道感染等并發(fā)癥的發(fā)生。也建議兒童患者在外固定器治療期間或之后使用髓內(nèi)釘。Birke 等［39］聯(lián)合使用Fassier-Duval 可延長髓內(nèi)釘與Ilizarov 環(huán)形外固定治療HR，6 例中有3 例發(fā)生了并發(fā)癥，1 例需要再次手術(shù)，他們認(rèn)為環(huán)形外固定可以進(jìn)一步增強(qiáng)穩(wěn)定性，促進(jìn)骨愈合。有研究對半骨骺阻滯術(shù)失敗而骨骺未閉的患者，使用泰勒空間支架最終矯正了畸形［17］。Ilizarov 技術(shù)重點(diǎn)在于緩慢矯正畸形，畸形點(diǎn)楔形截骨，截骨后使用固定，不僅允許患者早期行走，而且可以矯正涉及多平面的復(fù)雜畸形及嚴(yán)重畸形，對血管神經(jīng)的損傷也較小。在術(shù)前對患者肢體周長和長度進(jìn)行測量，提前組裝環(huán)形外固定架可以減少手術(shù)時(shí)間。環(huán)形外固定架的學(xué)習(xí)曲線較長，對術(shù)者有較高的要求，術(shù)前計(jì)劃、術(shù)中操作以及術(shù)后管理直接影響了Ilizarov 技術(shù)的效果。

4 小結(jié)與展望

由于HR 較為罕見，常被誤診或處置不當(dāng)。藥物是治療的基石，磷酸鹽和活性維生素D 被廣泛應(yīng)用，在治療肢體畸形方面起到了一定的積極效果，是治療的關(guān)鍵，并影響手術(shù)治療的效果。同時(shí)個(gè)性化治療、規(guī)律隨訪、指標(biāo)監(jiān)測以及多學(xué)科會診也很重要。對于患有HR 的兒童和成人，仔細(xì)的手術(shù)規(guī)劃和嚴(yán)格的手術(shù)操作可以達(dá)到矯正復(fù)雜的多平面骨畸形的目的。半骨骺阻滯術(shù)適用于骨骺未閉患兒，截骨矯形術(shù)適用于骨骺閉合或接近閉合的患者。截骨后的固定方式多種多樣，鋼板固定操作簡單，但可能會在鋼板周圍的應(yīng)力區(qū)域發(fā)生新的畸形或骨折。髓內(nèi)釘適用于軟組織攣縮不重、畸形較輕、可以急性畸形矯正的成人或骨骺已閉的兒童患者，可以降低術(shù)后骨折和畸形的發(fā)生率，但存在骨愈合不良的問題。外固定能夠提供更好的骨愈合環(huán)境，特別是使用Ilizarov 技術(shù)的環(huán)形外固定系統(tǒng)，是矯正嚴(yán)重復(fù)雜畸形的首選。對于半骨骺阻滯術(shù)和截骨內(nèi)固定術(shù)失敗的患者，Ilizarov 技術(shù)是有效的治療手段。本研究的局限性：絕大多數(shù)研究為回顧性分析，納入病例數(shù)量很少，使得研究結(jié)果的誤差較大。需有更大樣本量的研究探究該疾病治療的最佳方案。