王 丹,張紅蕾,李 威

(1.山東中醫(yī)藥大學,山東 濟南 250355;2.山東省淄博市中醫(yī)醫(yī)院,山東 淄博 255000)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)是寄生在胃中的一種有害菌,屬于革蘭氏陰性菌。近年來隨著生活水平及醫(yī)療水平的提高,我國Hp的感染率呈下降趨勢,主要通過家庭內傳播[1]。Hp 可導致多個系統(tǒng)發(fā)病,對胃黏膜造成損傷而出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀更為多見,如胃脘部疼痛、噯氣、反酸、食欲不振等。幾乎所有的Hp感染者均存在不同程度的胃黏膜炎癥,而根除Hp可延緩炎癥向胃黏膜炎癥、萎縮、腸上皮化生甚至上皮內瘤變發(fā)展的進程,以及降低胃癌的發(fā)生率,也可減少其他系統(tǒng)疾病的發(fā)生風險,因此根除Hp 有益[2]。目前根除Hp通常采用四聯(lián)療法(兩種抗生素+1種質子泵抑制藥+1種鉍劑),療程通常為10 d或14 d[1]。近年來,Hp的根除率有所下降,補救治療Hp受到重視。中醫(yī)認為,Hp 感染為正虛邪實病證。黃連素是從黃連等中藥中提取的成分,可作為初次根除Hp失敗的補救療法。筆者通過查閱近年資料,對黃連素聯(lián)合三聯(lián)或四聯(lián)療法補救治療Hp根除失敗的研究進展進行綜述。

1 對黃連素的認識

1.1 西醫(yī)角度 研究發(fā)現(xiàn),黃連中的有效成分黃連素能通過抑制Hp的生長和呼吸,抑制葡萄糖及糖代謝中間產(chǎn)物的氧化過程,特別是脫氧反應,從而殺滅Hp[3]。與大黃素、黃芩苷和五味子比較,黃連素對多重耐藥性Hp菌株的最低抑菌濃度最低,為12.5 mg/m L[4]。陳寧南等[5]研究發(fā)現(xiàn),Hp 可抑制人胃黏膜上皮細胞(GES-1)活力,增加GES-1細胞內Bax蛋白水平,降低Bcl-2蛋白水平,而黃連素可逆轉Hp對GES-1細胞上述蛋白水平的影響,表明黃連素可減輕Hp 誘導的GES-1細胞損傷,其機制可能與ERK1/2 通路有關。田華等[6]探討黃連素抗Hp相關胃炎胃黏膜損傷、保護胃黏膜的作用機制,發(fā)現(xiàn)黃連素能明顯抑制Hp相關胃炎大鼠NOX2、NOX4、iNOS水平和ph-ERK1/2的表達,升高超氧化物歧化酶(SOD)的表達,抑制Hp引起的氧化應激對胃黏膜的損傷,說明黃連素可能是通過ROS/ERK1/2通路抗Hp相關胃炎胃黏膜損傷,保護胃黏膜。郭穎媛等[7]發(fā)現(xiàn)黃連素可降低胃黏膜上皮細胞中白細胞介素(IL)-1β、IL-8、IL-4及IL-10等炎癥因子水平及胃黏膜上皮細胞的凋亡率,抑制炎性反應,升高胃黏膜上皮細胞成活率,減輕Hp對胃黏膜上皮細胞的損害。郭麗坤等[8]發(fā)現(xiàn)黃連素可減輕Hp所致胃炎模型大鼠胃黏膜炎癥,降低γ干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死細胞α(TNF-α)、IL-2等基因的mRNA 和蛋白水平。盧燕君等[9]研究發(fā)現(xiàn),黃連素可降低Hp感染小鼠的TNF-α、IL-6、IL-8、環(huán)氧化酶2(COX-2)水平,下調CagA mRNA、NF-κB p65 mRNA、NF-κB p50 mRNA 的表達,且高劑量黃連素的上述作用更顯著,表明黃連素能抑制Hp陽性胃黏膜組織炎癥,減輕炎性損傷。也有臨床報道顯示,黃連素的使用劑量過大,會使血藥濃度過高,導致手指、足趾疼痛,這可能與神經(jīng)末梢損害有關;黃連素也可能引起固定性藥疹[10]。因此,雖然黃連素的臨床療效隨劑量的增加而增強,但也不建議劑量隨意加大,應按《中華人民共和國藥典》規(guī)定的劑量使用。

1.2 中醫(yī)角度 黃連素,又稱小檗堿,是從黃連等中藥中提取的一種季銨生物堿,具有較強的抑菌作用。黃連性苦寒,歸脾胃、肝膽、大腸、心經(jīng),《神農(nóng)本草經(jīng)百種錄》記載:“凡藥能祛濕者必增熱,能除熱者必不能祛濕,唯黃連能以苦燥濕,以寒除熱,一舉而兩得焉?！秉S連具有清熱燥濕、瀉火解毒等功效。

2 Hp根除失敗的原因

2.1 西醫(yī)角度 Hp感染對人體有極大危害,尤其是消化系統(tǒng)及口腔?！兜?次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》提出,根除Hp可顯著改善胃黏膜炎性反應,延緩或阻止胃黏膜萎縮、腸化生的發(fā)生發(fā)展,部分逆轉萎縮,但難以逆轉腸化生[11]。因此,根除Hp 十分必要。判斷Hp 感染的治療效果應依據(jù)Hp 根除率,并非清除率。Hp根除是指治療結束后的1 個月內,Hp無生長[12]。辜雷等[13]發(fā)現(xiàn)根除Hp失敗的原因很多,主要有患者依從性差、Hp相關因素(Hp對抗生素耐藥、Hp基因型及毒力因子、Hp類球形變、Hp感染部位、Hp載量)、宿主相關因素(疾病狀態(tài)、免疫狀態(tài)、口腔Hp感染及吸煙飲酒、肥胖、飲食不規(guī)律)及環(huán)境因素等。

葉峰等[14]分析Hp根除失敗患者的耐藥情況,得出Hp培養(yǎng)陽性的患者中甲硝唑與克拉霉素耐藥菌株率為47.06%,甲硝唑和左氧氟沙星耐藥菌株率為47.06%,表明抗生素耐藥是根除Hp 失敗的主要原因。蘇海水[15]研究Hp根除效果的影響因素,認為Hp根除失敗與治療次數(shù)、四聯(lián)療法、應用質子泵抑制劑、治療療程及應用氟喹諾酮類藥物等因素有關,治療次數(shù)越多則根除率越低,四聯(lián)療法和質子泵抑制劑能提高Hp根除率,四聯(lián)療法療程為兩周時Hp根除率較高,氟喹諾酮類藥物與抗酸藥物聯(lián)合使用時,可阻礙喹諾酮類藥物吸收,降低治療效果,且胃腸道不良反應較明顯。

2.2 中醫(yī)角度 Hp感染可導致胃脹、胃痛、噯氣、反酸、惡心嘔吐等癥狀,屬于中醫(yī)“胃痞”“胃痛”“嘔吐”等范疇。中醫(yī)認為,Hp感染病因病機為正氣不足、感受外邪,為正虛邪實證。李培彩等[16]通過檢索、分析中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普中文期刊服務平臺2005—2015年有關Hp感染相關疾病的中醫(yī)證候研究的文獻,得出Hp感染相關疾病的常見證候是脾胃濕熱證(28.4%)、肝胃不和證(27.3%)、脾胃虛弱證(22.6%)。宋琳琳等[17]研究Hp根除效果與中醫(yī)證型的相關性,發(fā)現(xiàn)不同中醫(yī)證型Hp根除率從高到低分別為脾胃濕熱證(84.6%)、肝胃郁熱證(84.0%)、肝氣犯胃證(79.7%)、胃絡瘀血證(63.3%)、胃陰虧虛證(60.4%)、寒熱夾雜證(60.0%)、脾胃虛寒證(58.2%)。Hp根除失敗后,由于Hp長期存在于體內,聯(lián)合藥物的影響,使脾胃更加虛弱,脾虛不能化濕,邪氣郁久化熱,濕熱留戀,導致出現(xiàn)更加復雜的病理變化,故Hp根除失敗是以脾胃虛弱為病理基礎,加之濕熱為患。

3 Hp根除失敗的補救措施

目前可采用序貫療法、中醫(yī)藥聯(lián)合等多種方法補救治療Hp根除失敗。益生菌可降低Hp根除過程中的不良反應,但暫不建議常規(guī)應用以提高根除率[2]?？股氐膽每赡芴岣逪p 菌體球形變率,導致Hp對抗生素的敏感性降低,而其恢復正常需要4周左右,因此兩次治療間隔時間越長,Hp根除率越高,建議初次治療與補救治療以間隔6個月以上為宜[2]。

3.1 西醫(yī)補救療法 序貫療法是一種通過改變傳統(tǒng)抗生素的應用順序以提高Hp根除率的方法,最早由意大利學者DEFRANCESCO 提出,后經(jīng)VAIRA 進一步簡化,演變成為現(xiàn)在廣泛使用的10 d 序貫療法[18]。張瀚文等[19]分析10 d序貫療法聯(lián)合健康教育治療Hp感染根除失敗患者的療效,前5 d口服奧美拉唑、阿莫西林,后5 d口服奧美拉唑、替硝唑、克拉霉素,同時對患者進行健康教育及隨訪,結果顯示總有效率為97.9%,說明序貫療法能使血藥濃度大于最低抑菌濃度,提高Hp根除率,可作為根除Hp失敗的補救療法。另外,雖然現(xiàn)在對益生菌能否提高Hp根除率及如何服用存在爭議,但有研究表明,益生菌聯(lián)合四聯(lián)療法作為補救治療有效[20]。益生菌具有促進人體消化吸收、提高機體免疫力及維持腸道微生態(tài)平衡等作用,將其作為根除Hp的補救療法,可在輔助提高抗生素藥效的同時,降低抗菌藥物的不良反應,使患者胃腸道微生態(tài)保持平衡[20]。趙明星等[21]研究不同干預時機下復方嗜酸乳桿菌片聯(lián)合四聯(lián)療法在根除Hp失敗補救治療中的應用,發(fā)現(xiàn)復方嗜酸乳桿菌片聯(lián)合四聯(lián)療法可提高首次根除Hp失敗患者Hp根除率,改善患者臨床癥狀,降低總體不良反應發(fā)生率,但不同干預時機下復方嗜酸乳桿菌片對Hp根除率無明顯影響。金雷等[22]評價艾普拉唑四聯(lián)療法聯(lián)合雙歧桿菌在Hp補救方案中的療效,發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌能提高補救治療方案的Hp根除率,減少藥物不良反應,提高患者治療依從性,補救方案中在四聯(lián)療法前服用雙歧桿菌28 d是最優(yōu)選擇。

3.2 中醫(yī)補救療法 許多中藥具有抗菌作用,如黃芩、桔梗、薄荷等,可輔助補救治療Hp根除失敗,提高根除率,也可減少治療過程中的不良反應,改善患者癥狀。常見的中醫(yī)補救治療Hp根除失敗的方法為中藥方劑聯(lián)合三聯(lián)或四聯(lián)療法。鄭宇芪[23]分析三黃瀉心湯加味聯(lián)合四聯(lián)療法治療Hp根除失敗患者的療效,對照組給予四聯(lián)療法,治療組在其基礎上聯(lián)合三黃瀉心湯加味,結果顯示,治療組可改善患者的臨床癥狀,提高Hp根除率。

4 黃連素補救治療Hp根除失敗

Hp根除失敗以脾胃虛弱為病理基礎,但仍有濕、熱等病理因素,應以祛邪為主要目標。周嘉培等[24]基于數(shù)據(jù)挖掘分析中藥復方輔助補救治療Hp根除失敗的用藥規(guī)律,發(fā)現(xiàn)中藥使用頻次較高的為甘草(39次)、半夏(37次)、黃連(37次)、白術(35次),常用方劑為半夏瀉心湯(含黃連),可見黃連常用于補救治療Hp根除失敗。黃連可清熱燥濕,補救治療Hp根除失敗不僅可提高根除率,還可緩解患者的臨床癥狀。

黃連素具有抗Hp作用,黃連素聯(lián)合應用四聯(lián)療法可提高Hp根除率。如李仕宇等[25]分析黃連素輔助根除Hp感染的有效性及安全性,發(fā)現(xiàn)黃連素聯(lián)合三聯(lián)或四聯(lián)療法有利于提高Hp感染的根除率,且能減少不良反應,安全性較高。

黃連素亦可作為根除Hp失敗的補救治療措施。丁武等[26]分析復方黃連素在Hp感染復治中的療效,治療組應用復方黃連素四聯(lián)根除方案(復方黃連素、雷貝拉唑、四環(huán)素、呋喃唑酮),對照組采用膠體果膠鉍四聯(lián)根除方案(膠體果膠鉍膠囊、雷貝拉唑、四環(huán)素、呋喃唑酮),療程均為14 d,結果顯示,治療組和對照組的總有效率分別為78.5%與76.9%,表明復方黃連素四聯(lián)方案在Hp感染復治中有效,且兩組患者不良反應差異無統(tǒng)計學意義。張迪等[27]分析黃連素四聯(lián)方案補救治療Hp感染的有效性和安全性,黃連素組應用埃索美拉唑鎂、膠體酒石酸鉍、阿莫西林、黃連素治療,四環(huán)素組應用埃索美拉唑鎂、膠體酒石酸鉍、四環(huán)素、呋喃唑酮治療,療程均為14 d,結果顯示,黃連素組Hp根除率意向性分析(ITT分析)和遵循研究方案分析(PP分析)分別為76.9%和84.7%,且不良反應較少,安全性高,故認為黃連素四聯(lián)療法是安全有效的二次根除治療方案。

5 討論

Hp是寄生于胃內的有害菌,大多通過口-口傳播,Hp長期存在對胃黏膜有極大的危害,可引起心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等多個系統(tǒng)疾病。從西醫(yī)角度看,目前根除Hp常用四聯(lián)療法,但由于抗生素的廣泛使用使Hp產(chǎn)生耐藥性、抗生素不良反應造成患者依從性差,以及Hp基因型、球形變化等多種因素,導致Hp根除率下降,常用的補救療法為更換抗生素、序貫療法、聯(lián)合益生菌等,具體效果因人而異。

從中醫(yī)角度看,Hp根除失敗是由脾胃虛弱兼有濕、熱而致,治療以祛邪為主。從中藥黃連等藥物中提取的黃連素具有清熱化濕、殺菌解毒功效,可通過抑制影響Hp感染的炎癥因子,抑制炎性反應,減少胃黏膜上皮細胞凋亡,從而起到殺菌作用,但具體機制尚不十分明確。雖然黃連素的治療效果隨劑量的增加而增強,但增大劑量可能也會導致Hp對其耐藥并產(chǎn)生不良反應。黃連素可聯(lián)合三聯(lián)或四聯(lián)療法補救治療Hp根除失敗,但不同時機、不同藥量的情況下,應用黃連素的效果如何,暫不明確。補救治療Hp根除失敗的方法尚且有限,應加大相關研究。