彭憲釵,譚書卓,陳紅月,馬 玲

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院,河北 石家莊 050000)

隨著20世紀(jì)70年代末全世界首例“試管嬰兒”出生至今,體外受精-胚胎移植技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)經(jīng)歷了四十余年,在這項(xiàng)技術(shù)的日臻成熟的條件下,不孕患者的良性妊娠結(jié)局有了較大幅度的提升,但是部分患者仍存在多次接受優(yōu)質(zhì)胚胎移植術(shù)后不能夠獲得臨床妊娠或者妊娠結(jié)局不良的現(xiàn)象[1-5]。臨床學(xué)者相關(guān)研究表明:體外受精-胚胎移植最終能夠獲得成功的關(guān)鍵在于能否有優(yōu)質(zhì)的胚胎、較好的子宮內(nèi)環(huán)境以及胚胎移植過(guò)程中的技術(shù)操作是否得當(dāng)[3]。在對(duì)不孕患者進(jìn)行胚胎移植操作過(guò)程中,移植導(dǎo)管進(jìn)入體內(nèi)可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激性子宮收縮,子宮內(nèi)膜異常蠕動(dòng)波頻發(fā),最終導(dǎo)致患者的子宮內(nèi)膜容受性相對(duì)較差,著床結(jié)局不佳。阿托西班是產(chǎn)科常用的宮縮抑制劑,其屬于特異性地結(jié)合縮宮素受體的藥物,能夠通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性占用縮宮素在子宮肌層、胎膜上的結(jié)合位點(diǎn),從而降低子宮肌層內(nèi)鈣離子水平,抑制細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子的釋放,阻斷鈣離子內(nèi)流,最大限度降低縮宮素的功效[6-7],改善子宮內(nèi)環(huán)境,在晚期先兆流產(chǎn)以及先兆早產(chǎn)的保胎治療中發(fā)揮重要作用。目前關(guān)于阿托西班在輔助生殖領(lǐng)域中能夠發(fā)揮多少功效臨床上尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和指南、共識(shí)。本研究探討了阿托西班能否在胚胎移植過(guò)程中同樣發(fā)揮穩(wěn)定子宮內(nèi)膜,為受精卵著床創(chuàng)造優(yōu)質(zhì)子宮內(nèi)環(huán)境的作用,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者月經(jīng)周期正常,并且能夠正常排卵;②患者年齡35～40歲;③患者對(duì)本次研究涉及療法表示理解,并且均為首次接受體外受精-胚胎移植技術(shù)操作;④患者精神正常,能夠正確理解醫(yī)生及技師的治療和操作。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①提供卵子或精子者任何一方目前處于泌尿系統(tǒng)感染急性期;②提供卵子或精子者任何一方存在吸煙、酗酒等不良嗜好;③患者存在不同程度的精神障礙或嚴(yán)重肝腎功能不全等疾病;④子宮內(nèi)環(huán)境很差、不能實(shí)現(xiàn)正常生理功能者;⑤之前接受過(guò)體外受精-胚胎移植技術(shù)操作者。

1.3一般資料 選取2019年4月—2020年4月來(lái)河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科就診并且接受體外受精-胚胎移植的高齡不孕患者150例,患者均經(jīng)過(guò)移植前宣教,按照患者就診奇偶順序分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各75例。2組患者年齡、不孕年限分布、不孕原因分布情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》及相關(guān)倫理要求。

表1 2組接受體外受精-胚胎移植的高齡不孕患者一般資料比較

1.4治療方法 對(duì)照組患者于月經(jīng)第2天開(kāi)始控制性超促排卵,采用重組FSH(普麗康,德國(guó)默克公司)聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素HMG(達(dá)必佳,德國(guó)輝凌公司)促卵泡發(fā)育,當(dāng)檢測(cè)到卵泡平均直徑≥14 mm或LH水平為10 IU/L時(shí),每天皮下注射拮抗劑(思則凱,瑞士默克公司)0.25 mg。試驗(yàn)組患者使用同樣的促排卵方案,同時(shí)于移植前30 min內(nèi)靜脈推注醋酸阿托西班注射液(海南中和藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20133112)6.75 mg/0.9 mL。

1.5觀察指標(biāo) ①在入院時(shí)及移植后第3天對(duì)2組患者進(jìn)行子宮彩色多普勒超聲檢測(cè),記錄子宮內(nèi)膜厚度、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)及子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)。②在胚胎移植前1 d和胚胎移植術(shù)后第3天對(duì)2組患者進(jìn)行子宮彩色多普勒超聲檢測(cè)移植管內(nèi)子宮內(nèi)膜分泌物,使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白血病抑制因子(LIF)水平。③所有患者在胚胎移植后5～7 d使用采血方式檢測(cè)絨毛膜促性腺激素(HCG)水平來(lái)判斷受精卵著床情況。在移植后28 d行陰道B超檢測(cè),若見(jiàn)胚芽、孕囊、胎心表示臨床妊娠,并對(duì)2組患者進(jìn)行持續(xù)、規(guī)律隨訪,記錄2組患者早期流產(chǎn)和異位妊娠發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.12組患者子宮內(nèi)膜厚度、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)及阻力指數(shù)比較 2組患者入院時(shí)子宮內(nèi)膜厚度、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)及阻力指數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。移植后第3天,試驗(yàn)組患者子宮內(nèi)膜厚度明顯高于對(duì)照組,子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)明顯低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組接受體外受精-胚胎移植的高齡不孕患者子宮內(nèi)膜厚度、子宮動(dòng)脈搏動(dòng)及阻力指數(shù)比較

2.22組患者子宮內(nèi)膜分泌物中VEGF、IL-1β及LIF水平比較 2組患者入院時(shí)子宮內(nèi)膜分泌物中VEGF、IL-1β及LIF水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。移植后第3天,試驗(yàn)組患者VEGF、IL-1β及LIF水平均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組接受體外受精-胚胎移植的高齡不孕患者子宮內(nèi)膜分泌物中VEGF、IL-1β及LIF水平比較

2.32組患者胚胎著床率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率和異位妊娠率比較 試驗(yàn)組患者的胚胎著床率、臨床妊娠率略高于對(duì)照組,早期流產(chǎn)率和異位妊娠率略低于對(duì)照組,但組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組接受體外受精-胚胎移植的高齡不孕患者隨訪妊娠結(jié)局比較 例(%)

3 討 論

近年來(lái),隨著人們生育年齡的后移以及社會(huì)、工作環(huán)境等壓力較大,不孕不育的患者數(shù)量也逐年攀升。為了解決這一社會(huì)性難題,輔助生殖技術(shù)也在不斷發(fā)展進(jìn)步,且在治療不孕不育的過(guò)程中發(fā)揮的重要作用也逐年突顯。但是臨床上觀測(cè)到部分患者仍然需要經(jīng)歷多次治療方可取得滿意效果或者收獲滿意臨床結(jié)局[8],反復(fù)實(shí)施胚胎移植過(guò)程不僅給患者經(jīng)濟(jì)、生理方面帶來(lái)影響,還對(duì)患者的心理造成巨大負(fù)擔(dān),無(wú)形之中承擔(dān)著巨大的社會(huì)壓力。

胚胎移植是指將胚胎在體外進(jìn)行培養(yǎng),在一定成熟度情況下將胚胎送入女性宮腔中,使胚胎附著于子宮內(nèi)膜上皮表面并且逐漸侵入、包埋在子宮內(nèi)膜深層。胚胎移植成功率與子宮容受性、胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)環(huán)境、不良生活方式、情緒心理波動(dòng)等均有關(guān)。其中子宮內(nèi)膜容受性是影響胚胎移植成功與否的關(guān)鍵性因素,子宮的收縮行為影響著內(nèi)膜容受性,適當(dāng)?shù)氖湛s行為有助于受精卵著床和胚胎發(fā)育,但是子宮的過(guò)度收縮/異常收縮則會(huì)導(dǎo)致異位妊娠或者胎盤植入失敗,最終導(dǎo)致不良結(jié)局[9-10]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),在體外受精-胚胎移植日前后24 h內(nèi),患者子宮收縮頻率明顯加快,并且持續(xù)時(shí)間均有增加的現(xiàn)象;患者子宮除了收縮強(qiáng)度和收縮頻率增加以外,子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波在胚胎移植日前后24 h內(nèi),波形出現(xiàn)的頻率和波形也更加復(fù)雜;而未出現(xiàn)明顯宮縮的患者,其臨床妊娠成功比率明顯優(yōu)于出現(xiàn)明顯宮縮患者[11]。此外,胚胎移植過(guò)程中對(duì)宮頸帶來(lái)的刺激性操作也能夠造成子宮興奮性增高。綜上研究可以得出結(jié)論:適度地抑制胚胎移植時(shí)期的宮縮可能是一項(xiàng)潛在能夠獲得良好妊娠結(jié)局的重要手段。近年來(lái),有學(xué)者嘗試使用孕酮、環(huán)氧和酶抑制劑等藥物措施來(lái)緩解宮縮現(xiàn)象的發(fā)生,還有學(xué)者嘗試使用軟管在超聲介導(dǎo)下實(shí)施胚胎移植,以減少因外界刺激造成的宮縮現(xiàn)象,但研究結(jié)局都不甚理想。阿托西班在輔助生殖助孕過(guò)程中雖然不是常規(guī)使用的藥物,但是其在治療先兆早產(chǎn)以及保胎、延長(zhǎng)妊娠時(shí)間方面的療效已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可[12-14]。阿托西班因其特異性抑制宮縮功能,在輔助生殖過(guò)程,尤其是在胚胎移植過(guò)程中的應(yīng)用越來(lái)越得到臨床醫(yī)師的青睞。

VEGF又稱血管通透因子,廣泛分布于心臟、肝臟、脾臟以及腦組織和細(xì)胞中。LIF在單核細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞以及胸腺上皮細(xì)胞中均有表達(dá),其具有多種生物學(xué)功能,最主要的是能夠維持胚胎干細(xì)胞未分化狀態(tài),其缺乏是導(dǎo)致早期妊娠失敗的主要原因[15]。本研究結(jié)果顯示,試驗(yàn)組VEGF、IL-1β、LIF水平明顯高于對(duì)照組,提示阿托西班能夠通過(guò)促進(jìn)子宮內(nèi)膜毛細(xì)血管生長(zhǎng),增加血管通透性,進(jìn)而為受精卵著床創(chuàng)造良好子宮內(nèi)環(huán)境,且能夠促使機(jī)體發(fā)揮局部免疫調(diào)節(jié)機(jī)制和提高LIF水平而維持胚胎干細(xì)胞未分化狀態(tài),最終產(chǎn)生良好的妊娠結(jié)局。

子宮是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的場(chǎng)所,而子宮內(nèi)膜則為受精卵著床、發(fā)育提供了寶貴培養(yǎng)基,子宮動(dòng)脈和其分支為胚胎發(fā)育提供血液和養(yǎng)分供給。如果子宮動(dòng)脈血供異常或者動(dòng)脈阻力過(guò)大都會(huì)對(duì)胎兒發(fā)育造成影響。在臨床上醫(yī)師通常通過(guò)檢測(cè)子宮動(dòng)脈血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化來(lái)評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性是否良好。子宮動(dòng)脈的搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)越低,說(shuō)明子宮的血液供應(yīng)和灌注情況越好,受精卵種植和胚胎著床率也就越高;搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)越高,越易發(fā)生胎兒停育、胎兒發(fā)育遲緩甚至死胎等嚴(yán)重不良事件。臨床對(duì)存在子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)過(guò)高孕婦一般給予阿司匹林口服或者肝素鈉注射,但是上述兩種藥物不提倡在孕晚期應(yīng)用,否則會(huì)導(dǎo)致子宮松弛而致使胎兒娩出困難。阿托西班是一種特異性縮宮素受體拮抗劑,用藥安全性高,能夠顯著緩解不同時(shí)期孕婦早期宮縮現(xiàn)象。本研究結(jié)果表明,試驗(yàn)組子宮動(dòng)脈的阻力指數(shù)相較于對(duì)照組明顯降低,說(shuō)明阿托西班可明顯改善患者子宮的血液供應(yīng)和灌注情況,為受精卵著床提供了良好的環(huán)境。

本研究隨訪結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者的胚胎著床率、臨床妊娠率略高于對(duì)照組,早期流產(chǎn)率和異位妊娠率較低、雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是已顯示出阿托西班有促進(jìn)受精卵成功著床,提高臨床妊娠率和降低早期流產(chǎn)率、異位妊娠率的趨勢(shì)。

綜上所述,阿托西班能夠有效改善高齡不孕者胚胎移植結(jié)局,其可能通過(guò)促進(jìn)子宮內(nèi)膜毛細(xì)血管生長(zhǎng),增加血管通透性,進(jìn)而為受精卵著床創(chuàng)造良好子宮內(nèi)環(huán)境,調(diào)節(jié)局部免疫和維持胚胎干細(xì)胞未分化狀態(tài)以及提高患者的子宮血液供應(yīng)和灌注情況而發(fā)揮作用。本研究創(chuàng)新性將阿托西班應(yīng)用于胚胎移植過(guò)程孕婦子宮內(nèi)環(huán)境的調(diào)節(jié),豐富了今后開(kāi)展常規(guī)阿托西班輔助提高胚胎移植胚胎成功率的臨床研究數(shù)據(jù)庫(kù),但阿托西班在輔助生殖領(lǐng)域的應(yīng)用時(shí)間相對(duì)較短,藥物不良反應(yīng)、實(shí)際臨床效用等還有待大量研究探討。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。