王 敏,張 婷,邱洋佳,唐金模,詹瀟瀟,鄒丹容,陸菁菁,黃源鵬

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門醫(yī)院,福建 廈門 361000;2. 福建中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,福建 福州 350100;3. 福建省亞熱帶植物研究所,福建 廈門 361000)

肥胖大流行已從西方世界蔓延到乙型肝炎流行地區(qū),導(dǎo)致慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)人群中脂肪肝的患病率迅速增高[1],且乙型肝炎病毒致肝脂肪變性的幾種潛在分子途徑已被確定[2-4]。CHB患者中非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liverdisease,NAFLD)的患病率為18%～40%[5-7]。研究表明,CHB合并NAFLD患者抗病毒治療病毒學(xué)應(yīng)答率顯著低于單純CHB患者;此外,并發(fā)脂肪肝可獨(dú)立增加乙型肝炎病毒相關(guān)的肝細(xì)胞癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。目前,中醫(yī)方面尚未對(duì)該復(fù)合疾病的辨證分型形成標(biāo)準(zhǔn)的辨證指南或?qū)＜夜沧R(shí),本研究將CHB合并NAFLD癥狀辨證定量化,以四診資料為依據(jù),得出證素積分,選取肝臟病變程度金標(biāo)準(zhǔn)[9],研究該復(fù)合疾病患者中醫(yī)證素特點(diǎn)及其與肝組織病理的關(guān)系,進(jìn)一步闡明中醫(yī)證素的科學(xué)內(nèi)涵,為中西醫(yī)結(jié)合治療本病奠定研究基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1CHB 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[10],滿足以下條件:①血清HBsAg陽性,血清HBeAg陰性或陽性;②血清HBV DNA定量陽性;③ALT持續(xù)或反復(fù)異常,或肝組織病理提示明顯炎癥壞死和(或)纖維化(≥G2/S2)。

1.1.2NAFLD 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[11],滿足以下條件:①無過量飲酒史(飲酒折合乙醇量男性<30 g/d,女性<20 g/d),排除自身免疫性疾病、應(yīng)用藥物、甲狀腺功能減退等其他可引起脂肪肝的特殊情況;②肝組織病理提示肝臟脂肪變性或影像學(xué)診斷脂肪肝且無其他原因可供解釋。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①同時(shí)符合CHB及NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～65歲;③入組前6個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行保肝降酶、抗乙型肝炎病毒治療及其他中醫(yī)藥等治療;④愿意參加本課題研究且簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并CHB以外的其他病毒性肝炎者,藥物性肝損傷、中毒性肝炎和自身免疫性肝病者;②伴全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病者;③合并嚴(yán)重的心腦血管、肺、腎、胃腸道及精神系統(tǒng)等疾病者;④妊娠或哺乳期婦女;⑤病情嚴(yán)重,如肝硬化失代償期、肝癌、肝性腦病、肝內(nèi)其他占位病變等;⑥合并精神疾患不能合作和(或)不愿意參與問卷調(diào)查者;⑦因語言不通等因素而影響資料收集者。

1.4研究對(duì)象 納入2020年7月—2021年11廈門市中醫(yī)院肝病中心收治的320例CHB合并NAFLD初診患者,本研究通過廈門市中醫(yī)院臨床倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2021-X057-01)。

1.5觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.5.1一般情況 記錄患者的性別、年齡、病程、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)(BMI)。

1.5.2肝穿刺活檢 患者入組后2周內(nèi)行肝穿刺活檢。在彩色超聲引導(dǎo)下,通過彈射式組織活檢槍取1.0～1.5 cm大小肝組織,取出后立即經(jīng)4%甲醛固定、常規(guī)脫水、浸蠟包埋,切片,每片厚度為4 μm。依次進(jìn)行HE常規(guī)染色、網(wǎng)狀纖維染色。肝組織炎癥活動(dòng)度分級(jí)(G0～G4)和纖維化分期(S0～S4)參照2000年《病毒性肝炎防治方案》[12]制定的標(biāo)準(zhǔn)。

1.5.3四診信息 根據(jù)《證素辨證學(xué)》[13]及福建中醫(yī)藥大學(xué)開發(fā)的“中醫(yī)健康狀態(tài)辨識(shí)系統(tǒng)”,結(jié)合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[14]對(duì)癥狀輕、中、重程度的定義,制作四診采集表。由2名中醫(yī)主治醫(yī)師進(jìn)行采集,若意見不統(tǒng)一,則中醫(yī)副主任醫(yī)師介入判定,而后將所有病例的四診情況錄入中醫(yī)健康狀態(tài)辨識(shí)系統(tǒng)。

1.5.4證素診斷標(biāo)準(zhǔn) 運(yùn)用福建中醫(yī)藥大學(xué)“中醫(yī)健康狀態(tài)辨識(shí)系統(tǒng)”進(jìn)行證素積分計(jì)算,該系統(tǒng)根據(jù)《證素辨證量表》對(duì)屬于辨證要素的貢獻(xiàn)度進(jìn)行累積相加,所得貢獻(xiàn)度之和作為該證素的積分,積分參考標(biāo)準(zhǔn):積分≥70分為該證素診斷成立。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 本研究320例CHB合并NAFLD初治患者中男279例(87.2%),女41例(12.8%);青年(18～44歲)240例(75.0%)、中年(45～59歲)78例(24.4%)、老年(≥60歲)2例(0.6%);超重人群(BMI 24.0～27.9 kg/m2)155例(48.4%),標(biāo)準(zhǔn)人群(BMI 18.5～23.9 kg/m2)93例(29.1%),肥胖人群(BMI≥28 kg/m2)72例(22.5%)。肝組織炎癥分級(jí):G1 50例(15.6%),G2 216例(67.5%),G3 47例(14.7%),G4 7例(2.2%);肝組織纖維化分期:S0 10例(3.1%),S1 250例(78.1%),S2 36例(11.3%),S3 13例(4.1%),S4 11例(3.4%)。

2.2四診信息頻次 剔除出現(xiàn)頻率小于10%的癥狀。以倦怠乏力(86.3%)、形體肥胖(50.0%)、口干(65.0%)、大便黏膩(25.0%)、嗜食肥甘厚味(23.4%)多見,舌紅(49.1%)、苔膩(40.3%)、脈弦(93.4%)為主要舌脈。見表1。

表1 320例慢性乙型肝炎并非酒精性脂肪性肝病患者四診信息頻次

2.3證素分布 選取證素積分≥70分且頻率≥10%的證素。按頻率高低,病性證素依次是濕、痰、熱、氣滯、血瘀、氣虛、陰虛,病位證素為肝、膽、脾。采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)中的成對(duì)比較,病性證素中以濕為對(duì)照,痰、熱、氣滯、血瘀、氣虛、陰虛與濕之間的積分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05);病位證素以肝為對(duì)照,脾與肝積分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 320例慢性乙型肝炎并非酒精性脂肪性肝病患者證素積分情況

2.4中醫(yī)證素與肝組織病理關(guān)系 經(jīng)t檢驗(yàn)或Wilcoxon Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn),證素?zé)?、氣虛、脾積分在不同肝組織炎癥分級(jí)中差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),見表3。證素濕、熱、氣虛、血瘀、肝、脾積分在不同肝纖維化分期中差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05),見表4。

表3 慢性乙型肝炎并非酒精性脂肪性肝病患者中醫(yī)證素積分與肝組織炎癥分級(jí)關(guān)系

表4 慢性乙型肝炎并非酒精性脂肪性肝病患者中醫(yī)證素積分與肝組織纖維化分期關(guān)系

3 討 論

CHB和NAFLD是全球發(fā)病率較高的慢性肝病,隨著乙型肝炎病毒感染最常見地區(qū)NAFLD的流行迅速增加,大量人群可能有患兩種肝病的風(fēng)險(xiǎn),這可能導(dǎo)致對(duì)肝癌、肝硬化和死亡風(fēng)險(xiǎn)的協(xié)同效應(yīng)[1]。

中醫(yī)學(xué)將CHB合并NAFLD歸于“肝痞”“脅痛”“積聚”“肝著”“肝癖”及“肥氣”等疾病范疇,病因乃外感疫毒或伏邪傷肝,病機(jī)多為肝、脾、腎三臟受損,濕、痰、瘀等病理產(chǎn)物蓄積體內(nèi),膠著于肝,病性虛實(shí)夾雜[15],病位在肝、脾或及腎。辨證是中醫(yī)診治的基礎(chǔ),如何對(duì)其進(jìn)行準(zhǔn)確辨證是目前臨床亟待解決的問題,而證素是把中醫(yī)辨證客觀化,實(shí)現(xiàn)每個(gè)證素診斷計(jì)量化,準(zhǔn)確反映臨床證候的主次輕重、兼夾錯(cuò)雜關(guān)系,尤其對(duì)于CHB合并NAFLD相兼疾病,采用證素辨證方法更能把握疾病的本質(zhì)。

本研究中CHB合并NAFLD男性患者比例(87.2%)明顯高于女性患者(12.8%),與目前其他研究一致[16],可能原因與男性吸煙、應(yīng)酬、飲食不規(guī)律等不良生活習(xí)慣多于女性有關(guān)[17]。近期一項(xiàng)國(guó)外研究顯示,肥胖是與CHB隊(duì)列中嚴(yán)重脂肪變性相關(guān)的重要獨(dú)立因素[18]。筆者發(fā)現(xiàn)CHB合并NAFLD患者中,超重人群占48.4%,肥胖人群占22.5%,BMI仍是CHB合并NAFLD的重要因素,減重是降低NAFLD發(fā)生率的重要手段。本研究觀察的臨床癥狀以倦怠乏力、形體肥胖、口干、大便黏膩、嗜食肥甘厚味、肝區(qū)不適、舌紅、苔膩、脈弦等多見,這與呂鵬等[19]觀察該類人群得到的臨床表現(xiàn)類似。

研究CHB或NAFLD單一疾病中醫(yī)證素的文獻(xiàn)為數(shù)不多[20-21],尚無CHB合并NAFLD大樣本的證素研究。本研究中主要病性證素為濕、痰、熱、氣滯、血瘀、氣虛、陰虛,病位證素為脾、肝、膽,且不同證素的積分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,病性證素前三位是濕、痰、熱,病位證素首先是脾,再者是肝,與本次觀察的主要臨床癥狀基本相吻合。本課題前期研究顯示,單一證素較少,以多個(gè)證素組合為主,病變復(fù)雜,且隨著疾病進(jìn)展,表現(xiàn)出多種證素組成的復(fù)合證候。

抗乙型肝炎病毒治療仍是CHB的首選治療措施,對(duì)于肝功能正常,HBV DNA陽性,無肝硬化、肝癌家族史患者,唯有通過肝組織活檢才能更準(zhǔn)確地指導(dǎo)患者臨床用藥。再者,無論是哪種抗病毒方案,成人免疫耐受期患者的病毒學(xué)應(yīng)答和血清學(xué)應(yīng)答療效均不滿意[22],尤其是NAFLD的HBeAg陽性患者,雖然ALT輕度異常(這種情況臨床并不少見),亦不能輕易地歸為免疫清除期,需肝穿病理為協(xié)助診斷、指導(dǎo)治療提供客觀依據(jù)。本次納入CHB并NAFLD患者肝組織病理特點(diǎn)以G2為主占67.5%,纖維化程度以S1最多占78.1%,肝硬化占3.4%,總體以輕度慢性肝炎居多,NAFLD患者更易出現(xiàn)肝功能異常,因早期就診、治療關(guān)口前移,故而大部分臨床患者以輕度慢性肝炎為主。

CHB并NAFLD患者中醫(yī)證素與肝組織病理存在相關(guān)性。證素?zé)?、氣虛、脾積分在不同肝組織炎癥分級(jí)中有差異,證素濕、熱、氣虛、血瘀、肝、脾積分在不同肝纖維化分期中有差異,初步提示肝臟不同炎癥分級(jí)和纖維化分期中部分證素嚴(yán)重程度不一樣。證素濕、熱、氣虛、血瘀、肝、脾與肝組織病理改變存在一定關(guān)系,與閩南地區(qū)臨床大部分情況基本相符,患者肝組織炎癥程度重,熱像愈加明顯,纖維化程度重,濕熱明顯,脾胃虛損,血瘀表現(xiàn)明顯,病位在肝脾。隨著人們生活水平提高,就診關(guān)口前移,本次診斷腎的證素不多,大部分患者病情較輕。

綜上所述,CHB并NAFLD主要病性證素為濕、痰、熱,病位證素為脾、肝、膽,中醫(yī)證素與肝組織病理存在一定相關(guān)性,初步證實(shí)了本病中醫(yī)病因病機(jī)分析的科學(xué)性。從統(tǒng)計(jì)結(jié)果看,與肝組織病理相關(guān)的證素并不多,且無法精確的反映疾病進(jìn)展的分級(jí)程度,可能由于本次入組的大部分患者普遍病情程度輕,差異不顯著有關(guān)。本研究屬于橫斷面研究,存在對(duì)證素與肝組織病理之間因果關(guān)系論證的局限性。今后對(duì)CHB并NAFLD這類多種病并存的疾病要進(jìn)行更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹嗅t(yī)證素研究,為中醫(yī)臨床辨證提供更多辨證思路。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。