楊小鳳,丁 欣

(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科,江蘇 蘇州 215000)

近幾十年來,圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展大大提高了早產(chǎn)兒存活率,但隨之帶來的早產(chǎn)兒相關(guān)并發(fā)癥如支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(retinopathy of prematurity,ROP)、壞死性小腸結(jié)腸炎等發(fā)生率也在增高。支氣管肺發(fā)育不良是與吸氧、機(jī)械通氣等因素相關(guān)的早產(chǎn)兒慢性肺部疾病,病理改變?yōu)榉闻菁胺窝馨l(fā)育受阻、肺部損傷、肺纖維化、局部的過度通氣和肺不張。BPD與早產(chǎn)兒病死率、遠(yuǎn)期的呼吸系統(tǒng)合并癥息息相關(guān)。ROP是一種多因素綜合作用的、發(fā)生在早產(chǎn)兒和低出生體重兒中的視網(wǎng)膜血管增生性疾病,可致嚴(yán)重的視力損傷。對于ROP發(fā)生的臨床危險(xiǎn)因素國內(nèi)外研究已較多,早產(chǎn)、低出生體重、機(jī)械通氣和生后早期不合理的氧療等是目前公認(rèn)ROP發(fā)生的高危因素[1]。研究顯示BPD與ROP的發(fā)病機(jī)制有相似之處,血管因子如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)等,以及氧自由基、炎癥因等因素均參與兩種疾病的發(fā)生發(fā)展[2]。另有研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒BPD與ROP的發(fā)生相關(guān)[3],但目前了解BPD患兒合并ROP危險(xiǎn)因素的相關(guān)文獻(xiàn)較少。本研究旨在通過對BPD患兒的臨床資料分析,了解BPD患兒發(fā)生ROP的臨床特征,以進(jìn)一步探討B(tài)PD合并ROP的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2016年1月至2021年12月于蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科住院治療、出生胎齡(gestational age,GA)<32周并診斷為BPD的早產(chǎn)兒為研究對象。排除標(biāo)準(zhǔn):①資料不完整;②代謝性疾病,遺傳性疾病,有嚴(yán)重先天性心臟病、先天性膈疝、先天性胸廓畸形、氣胸、肺出血、先天性肺發(fā)育異常等需長期依賴氧從而影響B(tài)PD診斷的疾病,有視網(wǎng)膜腫瘤、非ROP的眼科疾病等影響ROP診斷的疾病;③未完善ROP篩查者,如在ROP篩查完善前死亡,或自動(dòng)出院并缺乏后續(xù)ROP篩查資料。所有研究對象的監(jiān)護(hù)人均知情同意自愿參與研究。

1.2 診斷與分組

納入病例采用2000年6月美國國立兒童健康和人類發(fā)展研究所(National Institute of Child Health and Human Development,NICHD)提出的BPD診斷和分度標(biāo)準(zhǔn):胎齡<32周,氧療超過28天,根據(jù)矯正胎齡36周或出院時(shí)所需的吸入氧濃度(fraction of inspiration O2,FiO2)分為輕度(未吸氧)、中度(FiO2<30%)及重度(FiO2≥30%或機(jī)械通氣)。

參照2005年《國際ROP分類》的ROP診斷和分期標(biāo)準(zhǔn),完成ROP篩查。按照我國衛(wèi)生部規(guī)定首次眼底篩查為生后第4周或糾正胎齡32周。眼底篩查間隔時(shí)間由前一次篩查結(jié)果而定。根據(jù)篩查結(jié)果分為ROP組(n=60)和對照組(n=170)。ROP組為ROP篩查在1區(qū)任意病變、2區(qū)和3區(qū)2期及以上病變患兒,對照組包括ROP陰性及ROP篩查為2區(qū)和3區(qū)1期病變患兒,具體見圖1。

1.3 觀察指標(biāo)

收集所有研究對象的臨床資料,新生兒疾病診斷參照第5版《實(shí)用新生兒學(xué)》[4]。比較ROP組與對照組各項(xiàng)資料,包括胎齡、出生體重、性別、是否單胎、患兒母親妊娠年齡、是否自然受孕、分娩方式、胎膜早破>18h、宮內(nèi)窘迫、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、產(chǎn)前激素、是否為小于胎齡兒、1min和5 min Apgar評分、肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant,PS)應(yīng)用、生后靜脈激素應(yīng)用、咖啡因使用、侵入性有創(chuàng)呼吸機(jī)使用時(shí)間、持續(xù)吸氧時(shí)間、早期輸注紅細(xì)胞(生后10天內(nèi))[5]、28天內(nèi)輸紅細(xì)胞次數(shù),以及新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)、血流動(dòng)力學(xué)改變的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus with hemodynamic significance,hsPDA)、敗血癥、顱內(nèi)出血、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis of,NEC)、腦白質(zhì)軟化和肝內(nèi)膽汁淤積等疾病發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒基本情況比較

本研究230例BPD早產(chǎn)兒輕度、中度、重度分別為108、81、41例;納入病人胎齡為25周至31+6周,出生體重640～2 000g;男性136名,女性94名。ROP組患兒胎齡、出生體重低于對照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為-5.100、-3.743,P<0.001),兩組在性別構(gòu)成比上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患兒基本情況比較

2.2 兩組患兒臨床資料比較

ROP組吸氧時(shí)間、早期輸血(生后10天內(nèi))比例及28天內(nèi)輸血次數(shù)高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2/Z值分別為-2.745、25.336、-5.899,P<0.05);其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患兒臨床資料比較 [M(Q1～Q3),n(%)]

2.3 多因素Logistic回歸分析BPD早產(chǎn)兒發(fā)生ROP的影響因素

以BPD患兒是否發(fā)生2期及以上ROP作為因變量,以單因素分析篩查出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素作為自變量,模型1包括胎齡、出生體重、吸氧時(shí)間、早期是否輸血(生后10天內(nèi)),模型2包括胎齡、出生體重、吸氧時(shí)間、生后28天內(nèi)輸血次數(shù),分別構(gòu)建多因素Logistic回歸模型。結(jié)果顯示生后早期輸血、生后28天輸血次數(shù)多是BPD早產(chǎn)兒發(fā)生2期及以上ROP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其OR值及95%CI分別為4.371(1.981～7.757)、3.563(2.032～6.246);胎齡是BPD早產(chǎn)兒發(fā)生ROP的保護(hù)因素,模型1及模型2的OR值及95%CI分別為0.715(0.541～0.946)、0.717(0.538～0.956),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 BPD早產(chǎn)兒發(fā)生ROP的多因素Logistic回歸模型

2.4 BPD嚴(yán)重程度與輸血、ROP的關(guān)聯(lián)分析

將BPD的嚴(yán)重程度與生后早期是否輸血、28天輸血次數(shù)進(jìn)行比較分析,結(jié)果顯示生后早期輸血、28天內(nèi)輸血次數(shù)越多,BPD越嚴(yán)重(χ2值分別為10.100、24.763,P<0.05),見表4。另外,比較ROP組及對照組患BPD的嚴(yán)重程度,結(jié)果顯示BPD重度組中患ROP的比例較高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.993,P<0.05),見表5。

表4 BPD嚴(yán)重程度與輸血的關(guān)聯(lián)分析 [M(Q1～Q3),n(%)]

表5 BPD嚴(yán)重程度與ROP的關(guān)聯(lián)分析 [n(%)]

3 討論

本研究單因素分析提示出生體重低、胎齡小、吸氧時(shí)間長、早期輸血是BPD患兒發(fā)生ROP的危險(xiǎn)因素,而多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)胎齡小、生后早期輸血、輸血次數(shù)多為ROP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.1 出生體重、胎齡與BPD患兒并發(fā)ROP的關(guān)系

以往研究結(jié)果顯示出生體重及胎齡與BPD、ROP的發(fā)生顯著負(fù)相關(guān)[6-9]。我們的研究顯示在BPD患兒中胎齡小、出生體重低為BPD患兒ROP發(fā)生的危險(xiǎn)因素,與李麗麗等[10]研究結(jié)果不同的是,本研究多因素分析后發(fā)現(xiàn)胎齡小為獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而出生體重并非為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這是因?yàn)镽OP是在視網(wǎng)膜發(fā)育不成熟及生后一些綜合因素共同作用下發(fā)生,胎齡越小胎兒期視網(wǎng)膜血管發(fā)育越不成熟,眼底未完全血管化,早產(chǎn)后患兒自身合成血管生成因子如VEGF、IGF-1、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)不足,同時(shí)在生后早期高氧、感染及炎癥等因素刺激下,上述因子合成進(jìn)一步減少,因而視網(wǎng)膜血管生成受到阻滯;而后期因?yàn)槲胙鯘舛认鄬ο陆怠⒀装Y控制等原因,血管生成因子合成增多,血管增生紊亂,因而發(fā)生ROP的風(fēng)險(xiǎn)越大。一些足月兒盡管體重很小,但視網(wǎng)膜已發(fā)育成熟,所以發(fā)生ROP風(fēng)險(xiǎn)低。多數(shù)國家地區(qū)對于早產(chǎn)兒是否需要行ROP篩查,胎齡是最重要的判定標(biāo)準(zhǔn)之一。早產(chǎn)兒胎齡越小,肺發(fā)育越不成熟,對相關(guān)血管生長因子的變化、吸氧機(jī)械通氣帶來的損傷更加敏感,從而更易出現(xiàn)肺部發(fā)育異常,導(dǎo)致更嚴(yán)重的BPD發(fā)生,因此胎齡小的BPD患兒往往肺部損傷嚴(yán)重,氧需較高,炎癥介質(zhì)產(chǎn)生多,血管生成異常明顯,從而更易發(fā)生ROP。

3.2 輸血與BPD患兒并發(fā)ROP的關(guān)系

有研究提示貧血、輸血是BPD、ROP的危險(xiǎn)因素[8,11-12]。以往研究集中在早產(chǎn)兒中輸血對ROP的影響[13],而BPD患兒早期輸血對發(fā)生ROP影響的研究較少。Lust等[5]研究發(fā)現(xiàn)胎齡≤32周或出生體重≤1 500g早產(chǎn)兒生后10天內(nèi)輸血與嚴(yán)重需干預(yù)的ROP發(fā)生密切相關(guān),因此我們將BPD患兒生后10天內(nèi)是否輸血與ROP進(jìn)行了分析,結(jié)果提示生后10天內(nèi)輸血與BPD的嚴(yán)重程度相關(guān),同時(shí)為BPD患兒發(fā)生2期及以上ROP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外,我們將BPD患兒在新生兒期即生后28天內(nèi)輸血次數(shù)進(jìn)行了分析,同樣地發(fā)現(xiàn)生后28天內(nèi)輸血次數(shù)多是BPD患兒發(fā)生2期及以上ROP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并與BPD的嚴(yán)重程度相關(guān)。考慮原因?yàn)樵缙谪氀l(fā)生時(shí),胎兒血紅蛋白低,輸血時(shí)則輸注成人血紅蛋白,而研究顯示胎兒血紅蛋白為ROP發(fā)生的保護(hù)因子,成人血紅蛋白則為ROP發(fā)生的危險(xiǎn)因子[14];另外貧血時(shí)患兒視網(wǎng)膜處于缺氧狀態(tài),輸注紅細(xì)胞使視網(wǎng)膜從缺氧狀態(tài)快速成為氧充足,從而氧自由基損傷可導(dǎo)致發(fā)生ROP的風(fēng)險(xiǎn)增大[15],因此貧血、輸血為BPD患兒發(fā)生ROP的危險(xiǎn)因素。

3.3 吸氧與BPD患兒并發(fā)ROP的關(guān)系

研究認(rèn)為BPD是由于早產(chǎn)兒肺部發(fā)育不成熟,在氧氣吸入、機(jī)械通氣等外在因素作用下所致的肺部結(jié)構(gòu)破壞、炎癥損傷[16]。同時(shí)吸氧在以往的研究中被認(rèn)為是影響ROP發(fā)生的重要因素[17-18],本研究結(jié)果也顯示吸氧時(shí)間長是BPD早產(chǎn)兒ROP發(fā)生的危險(xiǎn)因素。這是因?yàn)樵绠a(chǎn)后相對高氧環(huán)境致一系列血管生成因子如VEGF、EPO產(chǎn)生受到抑制,從而視網(wǎng)膜血管不發(fā)育甚至萎縮[19];另一方面是因?yàn)檠鯕猱a(chǎn)生的氧自由基損傷致視網(wǎng)膜發(fā)育受阻。因而吸氧時(shí)間長、吸氧濃度高的中重度BPD更易合并ROP,然而我們在多因素回歸分析后卻未發(fā)現(xiàn)吸氧為獨(dú)立危險(xiǎn)因素,可能與樣本量較少及人群選擇等有關(guān)。

3.4 BPD嚴(yán)重程度與輸血、ROP的關(guān)系

本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)輸血與BPD嚴(yán)重程度密切相關(guān),這是因?yàn)槭紫蓉氀獙?dǎo)致機(jī)體缺氧,引起肺部功能障礙;其次輸血為缺血后再灌注,可誘發(fā)機(jī)體的炎癥反應(yīng),致炎癥因子產(chǎn)生[20];此外輸血致鐵過量從而產(chǎn)生氧自由基,進(jìn)而導(dǎo)致肺發(fā)育異常,加速BPD發(fā)生。同時(shí)早期輸血提示患兒一般情況欠佳,可能合并感染等情況,因而早期輸血、輸血次數(shù)多的患兒發(fā)生嚴(yán)重BPD的可能性更高。

本研究結(jié)果顯示BPD患兒中隨著BPD的程度加重,發(fā)生ROP的風(fēng)險(xiǎn)增高,這與既往李麗麗等[10]、Jensen等[21 ]研究結(jié)果類似?？紤]原因一方面為BPD嚴(yán)重患兒本身吸氧時(shí)間長,體內(nèi)氧自由基產(chǎn)生多,血管因子生長紊亂明顯;另一方面,BPD嚴(yán)重患兒往往存在胎齡體重小、貧血、感染等情況。因而預(yù)防早產(chǎn)、減少吸氧時(shí)間、防治感染及預(yù)防貧血等可降低BPD并發(fā)ROP的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述BPD患兒胎齡小、體重輕、吸氧時(shí)間長易并發(fā)ROP,另外,如存在早期輸血、生后28天內(nèi)輸血次數(shù)多也需警惕嚴(yán)重BPD及ROP的發(fā)生,及時(shí)行眼底篩查,及早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)ROP,減少ROP帶來的后遺癥。由于本研究為單中心研究,樣本量少,研究結(jié)果可能存在偏倚,有待于未來開展多中心、大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。