戚振倫,羅雅琴,2,朱佳宇,劉朝霞,2

1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250014; 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250014

多發(fā)性骨髓瘤是第二大常見的血液系統(tǒng)腫瘤,特征為骨髓中克隆性漿細(xì)胞的異常增殖,發(fā)病以老年患者居多,目前,我國多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率趨于上升。多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生與進(jìn)行性免疫失調(diào)有關(guān),其特征在于免疫細(xì)胞功能下降以及介導(dǎo)免疫逃逸的腫瘤微環(huán)境。多發(fā)性骨髓瘤疾病進(jìn)展以及治療抵抗受到腫瘤微環(huán)境的影響,腫瘤微環(huán)境促進(jìn)了骨髓瘤細(xì)胞的生存和增殖,同時(shí)可以使多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞能夠逃脫免疫監(jiān)督機(jī)制。近年來,隨著對(duì)各種誘發(fā)骨髓瘤細(xì)胞作用機(jī)制的認(rèn)知,靶向治療多發(fā)性骨髓瘤得到飛速發(fā)展。盡管蛋白酶體抑制劑(PI)、免疫調(diào)節(jié)劑(IMiDs)和靶向藥物等新藥的運(yùn)用以及自體造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用等改善了多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后,但絕大部分患者面臨耐藥或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[1]。多發(fā)性骨髓瘤初診時(shí)多表現(xiàn)為貧血、蛋白尿、骨痛等[2]。中醫(yī)認(rèn)為,多發(fā)性骨髓瘤起病多因腎虛血瘀,通常使用補(bǔ)腎活血化瘀的治療法則。近年來研究表明,中西醫(yī)結(jié)合治療多發(fā)性骨髓瘤療效顯著,同時(shí)可以明顯減輕化療引起的不良反應(yīng)。

研究證實(shí),中藥可通過免疫系統(tǒng)的多層面調(diào)節(jié)患者腫瘤微環(huán)境[3]。中藥提取物、中藥復(fù)方除了具有腫瘤殺傷的作用,還可以通過調(diào)控免疫細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子濃度、調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)等多途徑調(diào)節(jié)免疫功能,從而發(fā)揮中藥抗腫瘤活性[4]。結(jié)合導(dǎo)師多年臨證經(jīng)驗(yàn),多發(fā)性骨髓瘤骨髓微環(huán)境失調(diào)與中醫(yī)陰陽失調(diào)關(guān)系密切,故筆者基于陰陽角度探討多發(fā)性骨髓瘤腫瘤微環(huán)境。

1 多發(fā)性骨髓瘤腫瘤微環(huán)境

多發(fā)性骨髓瘤從發(fā)生到發(fā)展為活動(dòng)性骨髓瘤是由多種因素導(dǎo)致的。研究表明,在發(fā)展至活動(dòng)性骨髓瘤之前,所有多發(fā)性骨髓瘤病例均出現(xiàn)前體狀態(tài),稱為意義不明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)和冒煙型多發(fā)性骨髓瘤[5-6]。腫瘤細(xì)胞具有特殊的能力,可以長時(shí)間處于休眠狀態(tài),當(dāng)正常免疫監(jiān)督功能減弱或出現(xiàn)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)的信號(hào)時(shí),腫瘤細(xì)胞會(huì)失調(diào)控的惡性增生[7]。2002年Schreiber等提出了腫瘤免疫編輯學(xué)說,該學(xué)說認(rèn)為,如果免疫系統(tǒng)不能夠根除功能失調(diào)的細(xì)胞或組織,慢性的免疫監(jiān)督最終會(huì)導(dǎo)致免疫重塑,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸,促進(jìn)腫瘤的疾病進(jìn)展[8]。

1.1 多發(fā)性骨髓瘤腫瘤微環(huán)境的形成多發(fā)性骨髓瘤的特征是骨髓中腫瘤漿細(xì)胞的克隆擴(kuò)增,其疾病進(jìn)展與多種因素有關(guān),其中主要是骨髓免疫微環(huán)境的變化。越來越多的證據(jù)表明,控制多發(fā)性骨髓瘤免疫微環(huán)境的破壞最終導(dǎo)致免疫監(jiān)督的逃逸和對(duì)免疫效應(yīng)功能的抵抗,從而導(dǎo)致骨髓瘤的發(fā)展[9]。

骨髓瘤漿細(xì)胞通過適應(yīng)骨髓的免疫微環(huán)境,逐漸發(fā)生遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)改變,促進(jìn)其免疫逃逸。同時(shí)免疫環(huán)境中的細(xì)胞和非細(xì)胞因子,特別是骨髓微環(huán)境中的免疫細(xì)胞如T細(xì)胞、NK細(xì)胞、促炎巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等,隨著骨髓瘤細(xì)胞對(duì)骨髓免疫環(huán)境的適應(yīng),這些細(xì)胞逐漸失去對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)督、殺傷作用。而隨著疾病的進(jìn)展,免疫細(xì)胞逐漸失去正常免疫功能,失去殺傷功能并形成幫助骨髓瘤細(xì)胞免疫逃逸的腫瘤微環(huán)境[10-12]。Liu等[13]研究表明,在動(dòng)物模型中,免疫檢查點(diǎn)TIGIT與CD155結(jié)合激活后磷酸化,并結(jié)合胞質(zhì)適配器Grb2以招募SHIP1,導(dǎo)致NK細(xì)胞中的抑制性信號(hào)傳導(dǎo),以減弱NK細(xì)胞的免疫功能。此外,Li等[14]的研究同樣證明,TIGIT與CD155結(jié)合參與抑制了NK細(xì)胞活性。同時(shí)Yu[15]發(fā)現(xiàn),在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,樹突狀細(xì)胞表面CD155受體可介導(dǎo)殘性樹突狀細(xì)胞,導(dǎo)致NK細(xì)胞中的抑制性信號(hào)傳導(dǎo),以減弱NK細(xì)胞的免疫功能。

1.2 多發(fā)性骨髓瘤腫瘤微環(huán)境現(xiàn)代治療策略Guillerey等[16]發(fā)現(xiàn),T細(xì)胞和NK細(xì)胞與CD226結(jié)合,釋放γ干擾素和穿孔素來殺傷骨髓瘤細(xì)胞,這些研究表明了CD155和CD226在調(diào)節(jié)免疫方面可能是一對(duì)功能相反的配體。

在多發(fā)性骨髓瘤早期階段,免疫監(jiān)督處于清除、平衡階段,但隨著的疾病的發(fā)展,記憶T細(xì)胞逐漸衰老、耗竭,各種免疫抑制分子逐漸發(fā)揮作用,免疫監(jiān)督進(jìn)入逃逸階段。多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓微環(huán)境中的PD-1、TIGIT等抑制性受體表達(dá)增高,而NK細(xì)胞活性受到抑制,提示它們可能參與了多發(fā)性骨髓瘤的免疫逃逸,同時(shí)可能是免疫治療的潛在標(biāo)靶。

目前的免疫療法為多發(fā)性骨髓瘤的治療提供了新的前景,針對(duì)腫瘤微環(huán)境的靶向治療飛速發(fā)展?？钩绦蛐运劳鍪荏w1(programmed death-1,PD-1)單克隆抗體作為近期進(jìn)展明顯的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被用于治療多發(fā)性骨髓瘤,PD-1單抗的聯(lián)合方案治療多發(fā)性骨髓瘤具有臨床獲益,但單用PD-1單克隆抗體對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的療效欠佳[17]。腫瘤微環(huán)境在多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要,恢復(fù)免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài),增強(qiáng)抗骨髓瘤免疫應(yīng)答,應(yīng)該是治愈多發(fā)性骨髓瘤的重要環(huán)節(jié)。

2 多發(fā)性骨髓瘤免疫微環(huán)境與陰陽理論

陰陽是對(duì)自然界某些相互關(guān)聯(lián)的事物或現(xiàn)象相對(duì)立雙方屬性的概括。古代哲學(xué)家把矛盾運(yùn)動(dòng)中的事物概括為“陰”“陽”兩個(gè)對(duì)立的范疇,并以雙方變化的原理來說明物質(zhì)世界的運(yùn)動(dòng)、變化。中醫(yī)學(xué)以陰陽理論來解釋人體生命與健康現(xiàn)象,指導(dǎo)診察、防治疾病。陰陽雙方存在互根互用、對(duì)立制約的關(guān)系,雙方處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài),而雙方平衡關(guān)系一旦被打破,就會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

《素問·上古天真論》曰:“上古之人,其知道者,法于陰陽,和于術(shù)數(shù)……而盡終其天年,度百歲乃去”?！端貑枴に臍庹{(diào)神大論》曰:“夫四時(shí)陰陽者,萬物之根本也,所以圣人春夏養(yǎng)陽,秋冬養(yǎng)陰……故與萬物沉浮于生長之門。”就養(yǎng)生保健來說,需順應(yīng)自然界的陰陽變化,使陰平陽秘,精神乃治。而疾病狀態(tài)下則為“陰陽離決,精氣乃絕”的陰陽平衡被打破的失衡狀態(tài),《素問·生氣通天論》曰:“陰不勝其陽,則脈流薄疾,并乃狂。陽不勝其陰,則五臟氣爭(zhēng),九竅不通?！薄端貑枴り庩枒?yīng)象大論》曰:“陰陽者,天地之道也,萬物之綱紀(jì),變化之父母,生殺之本始,神明之府也……故積陽為天,積陰為地。陰靜陽躁,陽生陰長,陽殺陰藏。陽化氣,陰成形……此陰陽反作,病之逆從也?！标庩柕南L和平衡是天地萬物的至理,多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生是由人體陰陽消長和平衡的失調(diào)所致。結(jié)合該病研究現(xiàn)狀以及導(dǎo)師經(jīng)驗(yàn),該病治療應(yīng)以溫補(bǔ)腎陽、補(bǔ)益氣血、化瘀通絡(luò)為原則,這也符合本研究骨髓微環(huán)境“陰陽失衡”的觀點(diǎn)。

2.1 免疫微環(huán)境與陰陽對(duì)立《素問·陰陽別論》曰:“陰陽者,數(shù)之可十,推之可百,數(shù)之可千,推之可萬……萬物方生,未出地者,命曰陰處,名曰陰中之陰;則出地者,命曰陰中之陽……陰陽之變,其在人者,亦數(shù)之可數(shù)?！本腿梭w陰陽而言,體表為陽,內(nèi)臟為陰;就內(nèi)臟而言,六腑屬陽,五臟為陰;就五臟而言,心肺在上屬陽,肝腎在下屬陰;就腎而言,腎所藏之 “精”為陰,腎的 “命門之火”屬陽。而就免疫微環(huán)境而言,隨出生形成,保持穩(wěn)定而處于生理狀態(tài)屬“陰陽平衡”。隨著多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生發(fā)展,免疫細(xì)胞清除惡性細(xì)胞功能減退,殺傷功能下降導(dǎo)致“陽虛”;免疫抑制細(xì)胞抑制正常免疫,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸,使增殖增加導(dǎo)致“陰勝”。

根據(jù)病程,可以將多發(fā)性骨髓瘤骨髓微環(huán)境大致分為三個(gè)階段:微環(huán)境陰陽平衡(正邪斗爭(zhēng))階段、微環(huán)境陽虛陰盛(發(fā)病)階段、微環(huán)境陰竭陽亡(死亡)階段。多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病是一個(gè)累及多基因、多階段、多步驟的過程,在多發(fā)性骨髓瘤活動(dòng)的前期階段存在著基因表達(dá)譜、細(xì)胞遺傳學(xué)異常以及表觀遺傳學(xué)的漸變。除了存在這些缺陷之外,更為重要的是,多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞正在促進(jìn)免疫抑制的腫瘤微環(huán)境形成,幫助多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸,此階段我們定義為微環(huán)境陰陽平衡(正邪斗爭(zhēng))階段。在此階段,陰陽平衡可成功激活免疫系統(tǒng),使癌細(xì)胞在此階段被識(shí)別、清除。《素問·評(píng)熱病論》云:“邪之所湊,其氣必虛,陰虛者陽必湊之”,隨著免疫細(xì)胞的耗竭和活性抑制,逐漸形成腫瘤微環(huán)境,進(jìn)入微環(huán)境陽虛陰盛階段。在此階段表現(xiàn)為陽虛(免疫功能減退),陰盛(免疫抑制增強(qiáng)、免疫逃逸),免疫失衡轉(zhuǎn)向免疫逃逸,致使骨髓瘤細(xì)胞成功躲避免疫系統(tǒng)的識(shí)別清除,由此不斷發(fā)展,最終進(jìn)入多發(fā)性骨髓瘤活動(dòng)狀態(tài)。隨著疾病病程的進(jìn)展,逐步走向微環(huán)境陰竭陽亡(死亡)階段,正如《儒門事親》云:“人有兩死,而無兩生……陰氣前絕,陽氣后竭,其人死?！笨梢?維持骨髓瘤患者免疫系統(tǒng)的陰陽平衡是治療的關(guān)鍵。

2.2 免疫微環(huán)境與陰陽轉(zhuǎn)化研究發(fā)現(xiàn),陰陽理論與免疫微環(huán)境關(guān)系密切,p53“雙刃劍”現(xiàn)象和 c-myc 悖論從陰陽相互轉(zhuǎn)化的理論中可以得到很好的解釋,反映腫瘤的生物學(xué)本質(zhì)處于動(dòng)態(tài)非平衡狀態(tài)[18]。宇宙萬物皆含有陰陽兩種屬性成分,陰陽互根互用、互化互藏。陽涵陰,陰寓陽。事物的陰陽屬性是其所涵陰陽成分之比例中較大的成分決定的,較小的成分雖不代表事物的屬性,但有重要的調(diào)控作用。

在生理狀態(tài)下,免疫細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞的刺激下產(chǎn)生免疫應(yīng)答,抵御腫瘤的形成,具有保護(hù)機(jī)體的功能而屬于“陽”。伴隨著分子和細(xì)胞遺傳學(xué)的改變(基因異位、擴(kuò)增,超二倍體等),異常漿細(xì)胞的生長潛力獲得增強(qiáng),同時(shí)伴隨正常免疫能力受到抑制(腫瘤抑制因子TP53等活性喪失),將疾病從MGUS階段驅(qū)動(dòng)到骨髓瘤狀態(tài)。與其他癌癥相似,多發(fā)性骨髓瘤的進(jìn)展是由其抑制和逃避宿主免疫系統(tǒng)的能力輔助的,在病理狀態(tài)下,免疫抑制細(xì)胞具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃逸的功能而屬于“陰”。多發(fā)性骨髓瘤骨髓微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞數(shù)量增加,抗腫瘤免疫細(xì)胞減少和失活,程序化細(xì)胞死亡配體和受體過表達(dá),促進(jìn)骨髓微環(huán)境中的免疫耐受,從而促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞生長和增殖。

對(duì)于骨髓瘤骨髓微環(huán)境病機(jī)的陰陽,《素問·陰陽應(yīng)象大論》云:“重陰必陽,重陽必陰”。在MGUS階段,屬于“陽”的巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞識(shí)別骨髓瘤細(xì)胞,通過非特異性免疫與特異性免疫直接或間接地殺滅腫瘤細(xì)胞。伴隨著疾病的進(jìn)展,巨噬細(xì)胞逐漸被激活的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-associated macrophages,TAM)替代。除此之外,髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)惡性積累、破骨細(xì)胞異常激活、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T cells,Treg)免疫抑制誘導(dǎo)、樹突狀細(xì)胞(DC)分化異常、NK細(xì)胞的數(shù)量及功能異常等介導(dǎo)骨髓微環(huán)境逐漸向“陰”的方向轉(zhuǎn)化。

3 以調(diào)整陰陽平衡治療多發(fā)性骨髓瘤

“善診者,察色按脈,先別陰陽”,多發(fā)性骨髓瘤初診時(shí)多表現(xiàn)為貧血、蛋白尿、骨痛等,整體表現(xiàn)出虛的表象。究其本質(zhì),本于正常免疫功能受損,骨髓瘤細(xì)胞惡性增生所致,該病整體上處于陰陽失衡偏陽虛陰盛的狀態(tài)。對(duì)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療思路,或側(cè)重于對(duì)惡性細(xì)胞的消滅,或側(cè)重于對(duì)異常免疫的過度抑制。在此過程中,機(jī)體的免疫系統(tǒng)會(huì)受到進(jìn)一步損害,從而加劇了整體的不平衡狀態(tài),類似治療在短期內(nèi)取得良好的療效,但長期結(jié)局往往不盡人意。因此,在多發(fā)性骨髓瘤的病程中需要及時(shí)正確地治療干預(yù),或運(yùn)用藥物化療、或運(yùn)用中醫(yī)藥治療等,使“陰平陽秘”,最終使骨髓微環(huán)境重新恢復(fù)至陰陽動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)。

3.1 中醫(yī)復(fù)方調(diào)節(jié)多發(fā)性骨髓瘤免疫微環(huán)境研究根據(jù)多發(fā)性骨髓瘤臨床治療及研究報(bào)道[19]可以發(fā)現(xiàn),該病中醫(yī)證候以腎虛(腎陽虛)血瘀為主,臨床上多體現(xiàn)虛、瘀、毒等“陰”性病機(jī),總體呈現(xiàn)陽虛陰盛表現(xiàn)。腫瘤微環(huán)境的“陰陽失衡”對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生、進(jìn)展起重要作用。近年來針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的免疫療法正在探索之中,大量研究表明,中醫(yī)藥可以調(diào)節(jié)多發(fā)性骨髓瘤患者的免疫功能,緩解疾病。

中醫(yī)認(rèn)為,多發(fā)性骨髓瘤為本虛標(biāo)實(shí)之證,以腎虛為本,瘀阻為標(biāo)。機(jī)體陰陽失調(diào),陽氣不足,無力溫運(yùn)氣血,致寒凝血瘀,瘀血日久,導(dǎo)致新血不生,可見“貧血”;腎陽虛衰,精髓失養(yǎng),水液不化,痰濁內(nèi)生,痰瘀互結(jié)、脈絡(luò)痹阻,則“不通則痛”;正氣虧虛、邪滯經(jīng)絡(luò),經(jīng)絡(luò)不通,則“手足麻木”。田智萍等[20]以補(bǔ)腎益氣、活血化瘀為原則,自擬扶正培元方配合改良VAD(長春新堿+阿霉素+地塞米松)化療方案對(duì)比單純VAD方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效,研究結(jié)果顯示,中藥組具有良好的免疫調(diào)控功能,可有效調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群,使血清IL-2、γ-干擾素水平提高,IL-4、IL-I0水平降低,促進(jìn)Thl/Th2比例恢復(fù)平衡,改善骨髓瘤腫瘤微環(huán)境,抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖,進(jìn)而發(fā)揮較強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)。此外,肖匯穎等[21]以溫陽活血為原則,擬方活血逐瘀方配合改良PD(硼替佐米+地塞米松)方案治療多發(fā)性骨髓瘤,研究顯示,使用活血逐瘀方治療后,患者中醫(yī)證候評(píng)分顯著降低,中藥組能更有效地調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例,改善機(jī)體的免疫功能,以促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

3.2 中藥調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境研究腫瘤的病機(jī)多為 “毒盛”,常使用寒涼攻毒之藥。臨床發(fā)現(xiàn),腫瘤的發(fā)生離不開免疫微環(huán)境的失衡,而腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性細(xì)胞可由免疫細(xì)胞“陰陽轉(zhuǎn)化”而來,本質(zhì)上為陽虛陰盛。治療當(dāng)重在燮理陰陽,以溫陽為主,逆轉(zhuǎn)其免疫抑制能力,恢復(fù)免疫功能為機(jī)體所用,攻殺之劑雖可短期見效,實(shí)則時(shí)刻耗傷人體正氣。

溫補(bǔ)陽氣可激活正性免疫,促進(jìn)腫瘤微環(huán)境“陰陽”轉(zhuǎn)化,改善骨髓瘤患者腫瘤微環(huán)境,如補(bǔ)氣溫陽藥黃芪及其提取物黃芪多糖可以促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖,同時(shí)抑制IL-1β和IL-6的分泌,從而破壞骨髓微環(huán)境的完整性,增強(qiáng)對(duì)骨髓瘤細(xì)胞的殺傷,同時(shí)抑制其生長[22]。黃芪甲苷可以通過抑制吲哚胺-2、3-雙加氧酶的表達(dá)阻滯CTLA-4及PD-1/PD-L1,抑制腫瘤免疫逃逸,正如《本草經(jīng)解》言:“人身之虛,萬有不齊,不外乎氣血兩端。黃芪氣味甘溫,溫之以氣,所以補(bǔ)形不足也;補(bǔ)之以味,所以益精不足也”。此外,冬蟲夏草提取物蟲草素能夠降低腫瘤相關(guān)PD-1蛋白表達(dá),增強(qiáng)PI3K/AKT信號(hào)通路相關(guān)蛋白的表達(dá)且促進(jìn)IL-2、IFN-γ的表達(dá),增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

4 討論

多發(fā)性骨髓瘤作為常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一,幾乎所有患者最終都會(huì)復(fù)發(fā),單純的西藥化療對(duì)于長期生存達(dá)不到理想效果。目前興起的免疫療法為其治療提供了新的前景,而寄予厚望的PD-1抑制劑在臨床試驗(yàn)中療效不佳,這可能與腫瘤微環(huán)境T細(xì)胞抑制劑受體表達(dá)模式的異質(zhì)性和多重性有關(guān),臨床需要應(yīng)用聯(lián)合免疫治療?；谀[瘤微環(huán)境中免疫檢查點(diǎn)分子的多樣性,對(duì)于免疫的聯(lián)合阻斷策略以及其對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的療效有待進(jìn)一步評(píng)估。中醫(yī)陰陽學(xué)說是用于闡釋人體的生命活動(dòng),指導(dǎo)疾病的診斷及其防治的一種標(biāo)準(zhǔn)?！瓣柛陉?陰根于陽”,陰陽是一種相輔相成、相互依存的關(guān)系,臨床治療需“謹(jǐn)察陰陽所在而調(diào)之,以平為期”。在多發(fā)性骨髓瘤的治療方面,應(yīng)重視將腫瘤微環(huán)境恢復(fù)到陰陽平衡的狀態(tài)。臨床已經(jīng)證明,調(diào)理“陰陽平衡”對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤患者免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用,但具體中醫(yī)藥如何參與調(diào)節(jié),通過何種途徑,“陰平陽秘”的平衡點(diǎn)在哪里,仍需進(jìn)一步深入研究。