張慶林 侯 麗 劉麗星 李 淏 常金圓 馮 利

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京,100007; 2 國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院,北京,100021)

癌性骨痛(Cancer-induced Bone Pain,CIBP)是指原發(fā)性骨腫瘤或腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛,是一種機(jī)制復(fù)雜且又獨特的慢性疼痛,主要表現(xiàn)為軀體痛及神經(jīng)痛,以持續(xù)性鈍痛和爆發(fā)性痛為其特點[1]。它不僅是晚期癌癥患者常見的并發(fā)癥,也是導(dǎo)致患者生命質(zhì)量下降、喪失治療信心的重要原因[2]。目前,針對CIBP的治療方法包括阿片類在內(nèi)的“三階梯”止痛、雙膦酸鹽藥物治療和放療等,但是這些方法大多不能完全緩解CIBP,而且經(jīng)常會引起惡心、嘔吐、便秘等不良反應(yīng),因此臨床中經(jīng)常需要采用綜合治療控制疼痛[3]。近年來,中醫(yī)藥以其個體化、多效應(yīng)、多靶點、低毒性等優(yōu)勢,在CIBP綜合治療中發(fā)揮了重要作用[4-6]。中西醫(yī)結(jié)合治療CIBP的治療模式在提高止痛療效、減輕不良反應(yīng)、改善生命質(zhì)量等方面表現(xiàn)出顯著的臨床獲益。然而,目前醫(yī)師治療CIBP的方藥不盡相同。本研究借助數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)篩選經(jīng)臨床隨機(jī)對照試驗證實有效的中藥復(fù)方,分析其組方用藥規(guī)律,探討中醫(yī)藥治療CIBP的常用中藥及藥物組合,為后期核心藥物藥理研究、核心藥對療效及機(jī)制研究奠定基礎(chǔ),同時為臨床用藥及新藥開發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 本研究處方數(shù)據(jù)來源于國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine Database,CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database,CSPD)及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database,CCD)收錄的CIBP中醫(yī)藥治療相關(guān)臨床隨機(jī)對照研究文獻(xiàn),檢索方式:以(“骨癌痛”O(jiān)R“癌性疼痛”O(jiān)R“骨轉(zhuǎn)移疼痛”O(jiān)R“腫瘤相關(guān)性疼痛”O(jiān)R“瘤性疼痛”O(jiān)R“腫瘤疼痛”)AND(“中醫(yī)”O(jiān)R“中藥”O(jiān)R“中醫(yī)藥”O(jiān)R“中草藥”O(jiān)R“中西醫(yī)”)AND(“臨床研究”O(jiān)R“臨床觀察”O(jiān)R“隨機(jī)對照”)為檢索策略,采用主題詞檢索或關(guān)鍵詞檢索,同時根據(jù)既往已發(fā)表相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)進(jìn)行補充檢索,檢索時間自建庫至2021年12月31日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)研究對象為明確診斷的原發(fā)性骨腫瘤或腫瘤骨轉(zhuǎn)移同時伴疼痛者;2)研究文獻(xiàn)類型為采用中醫(yī)藥治療為主可合并西醫(yī)“三階梯”止痛或者雙膦酸鹽類治療方案的隨機(jī)對照試驗;3)中醫(yī)藥辨證治療療效確切者:疼痛緩解率、卡諾夫斯凱計分、臨床療效評價三者中至少有一項明顯優(yōu)于對照組(P<0.05);4)文獻(xiàn)記載處方包括口服中藥湯劑和中成藥;5)同一文獻(xiàn)中與證型相應(yīng)的方藥只納入基本方。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)無具體藥物組成的中藥復(fù)方;2)單味中藥或藥物組成僅為中藥提取物;3)相同藥物組成僅納入1次。

1.4 數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建和中藥名稱的規(guī)范

1.4.1 數(shù)據(jù)庫的建立 通過Microsoft Excel 2016建立CIBP中藥復(fù)方數(shù)據(jù)庫,錄入信息包括中藥復(fù)方名稱、功效主治、藥味組成、劑型、性味、歸經(jīng)等。

1.4.2 中藥名稱的規(guī)范 依據(jù)2020年版《中華人民共和國藥典(一部)》[7]及“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[8]對處方中出現(xiàn)的中藥名稱、藥性、藥味進(jìn)行規(guī)范。如將同藥異名的仙靈脾規(guī)范為淫羊藿,山萸肉規(guī)范為山茱萸,北芪規(guī)范為黃芪;炮制方法不同的如炒山楂、焦山楂、生山楂均統(tǒng)一為山楂。把藥性味微辛、微甘、微苦、微寒、微溫等統(tǒng)一為辛、甘、苦、寒、溫。

1.5 統(tǒng)計分析 采用Microsoft Excel 2016對中藥組成、功效、性味歸經(jīng)進(jìn)行描述性統(tǒng)計。應(yīng)用SPSS Modeler18.0軟件Apriori算法對高頻藥物進(jìn)行鏈接強度和關(guān)聯(lián)分析,設(shè)置支持度≥25%,置信度≥60%,提升度>1,最大前項數(shù)為2[9-10],并通過Sytoscape 3.9.0構(gòu)建對關(guān)聯(lián)分析結(jié)果進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)可視化;運用SPSS Statistics 26.0采用Pearson相關(guān)系數(shù)和組間聯(lián)接的方法對33味高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次、功效統(tǒng)計 初篩相關(guān)文獻(xiàn)368篇,按照納排標(biāo)準(zhǔn),最終62項隨機(jī)對照試驗研究進(jìn)入本次分析,共4 863例患者,其中觀察組2 413例,對照組2 450例。累計應(yīng)用中藥復(fù)方62首,涉及中藥139味,總頻次715次。高頻藥物(頻次≥總頻次10%)共33味,使用頻次449次。用藥頻次由高到低排列,頻次最高的是熟地黃,共30次,其后依次為骨碎補29次、補骨脂24次、全蝎23次、甘草21次。見表1。

對139味中藥進(jìn)行藥物功效分類,結(jié)果顯示,使用頻次最高的是補虛藥,共229次(32.03%),其次為活血化瘀藥127次(17.76%)、清熱藥80次(11.19%)、平肝息風(fēng)藥61次(8.53%)、祛風(fēng)濕藥53次(7.41%)。見圖1。

圖1 治療CIBP的中藥功效頻次(次)

2.2 中藥性味歸經(jīng)分析 對139味中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)統(tǒng)計分類,四氣五味分析結(jié)果顯示,溫性藥使用頻率最高(340次,占47.55%),其次為平性藥(187次,占26.15%)、寒性藥(133次,占18.60%)(18.60%)、涼性藥(39次,占5.45%)和熱性藥(16次,占2.24%)。五味分析結(jié)果顯示甘味藥使用頻次最高(310次,占43.36%),其次分別是辛味(267次，占37.34%)、苦味(215次，占30.07%)等。歸經(jīng)頻率依次是肝經(jīng)472次(27.91%)、腎經(jīng)322次(19.04%)、脾經(jīng)278次(16.44%)。見圖2。

圖2 治療CIBP復(fù)方中藥的四氣五味及歸經(jīng)統(tǒng)計

2.3 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果 對高頻藥物進(jìn)行鏈接強度和關(guān)聯(lián)分析,共獲得13條兩項關(guān)聯(lián)藥物、3條三項關(guān)聯(lián)藥物,在兩項關(guān)聯(lián)規(guī)則中“熟地黃→骨碎補”的支持度最高。見表2。為直觀展示藥物間的相互關(guān)聯(lián),運用Sytoscape 3.9.0構(gòu)建高頻藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。見圖3。

圖3 中藥復(fù)方治療CIBP高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

表2 中藥復(fù)方治療CIBP的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果(%)

2.4 高頻藥物聚類分析結(jié)果 對33味高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類,結(jié)果顯示可將高頻藥物分成6類(C1～C6)。C1:熟地黃、山藥、山茱萸、牡丹皮、茯苓、澤瀉、山楂、神曲、威靈仙、僵蠶、半枝蓮、白花蛇舌草、桑寄生、山慈姑。C2:骨碎補、淫羊藿。C3:補骨脂、黃芪、全蝎、地龍、蜈蚣。C4:杜仲、續(xù)斷、白芥子、三七、延胡索、白芍。C5:當(dāng)歸、川芎、牛膝、甘草、白術(shù)。C6:女貞子。見圖4。

圖4 中醫(yī)藥治療CIBP聚類分析樹狀圖

3 討論

CIBP為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名,以晝輕夜重、纏綿難愈為其典型臨床表現(xiàn),中醫(yī)學(xué)將其歸于“骨疽”“骨瘤”“骨痹”和“痛癥”等范疇[11]。《靈樞·刺節(jié)真邪》中“有所結(jié),深中骨,氣固于骨,骨與氣并,日以益大,則為骨疽”中記錄了骨腫瘤和腫瘤骨轉(zhuǎn)移的形成原因[12]。清代《外科證治全書》中“貼骨而生,極疼痛”生動描述了CIBP的疼痛特點。《素問·舉痛論篇》還對疼痛進(jìn)行了詳細(xì)論述,并指出“寒邪”是引發(fā)疼痛的主要因素,其病機(jī)為“不通則痛”。《醫(yī)宗必讀》曰:“積之成者,正氣不足,而后邪氣踞之?！睆娬{(diào)正氣不足,臟腑功能失調(diào)是腫瘤發(fā)生的重要內(nèi)因。目前有關(guān)CIBP的病因病機(jī)尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),但始終圍繞“正虛邪入,相互搏結(jié),傷骨成瘤致痛”的觀點[13]:一方面因為邪氣趁虛而入,導(dǎo)致骨腫瘤的發(fā)生與發(fā)展,腫瘤阻滯局部氣血經(jīng)絡(luò)引發(fā)劇烈疼痛;另一方面又因晚期腫瘤患者素體本虛,無力推動氣血津液運行,加重局部氣血瘀滯情況,從而表現(xiàn)出晝輕夜重、纏綿難愈的病癥特征。本病病位在肝腎,病理因素為瘀毒互結(jié),因虛致病、因?qū)嵵峦?本虛和邪實互為因果,形成惡性循環(huán)。

不同醫(yī)家治療CIBP的理法方藥均有其獨到之處,然而特殊性之中亦蘊藏著普遍規(guī)律。

3.1 補肝益腎扶其正 研究所得藥物中以補虛藥應(yīng)用最多,其中熟地黃、補骨脂、桑寄生、牛膝等補益肝腎之品所占比例最高。性味歸經(jīng)分析結(jié)果顯示:四氣以溫為首,五味以甘為最,甘溫補虛,主歸肝、腎二經(jīng)。聚類分析中C1以經(jīng)方六味地黃丸為基礎(chǔ),功專補益肝腎。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中便有“腎藏精主骨”“肝藏血主筋”和“肝腎同源”等相關(guān)記載,其強調(diào)了肝腎與筋骨之間關(guān)系:生理狀態(tài)下,肝腎相互滋生,腎精氣充足,肝血充盛,則筋骨強健;病理狀態(tài)下,一方面若腎中精氣不足,則骨骼失養(yǎng),正虛邪入,癌毒侵入骨骼并不斷消耗腎中精氣,精氣奪則虛,致使腎精虧虛,肝血乏源;另一方面,腫瘤患者情志不暢,氣機(jī)郁結(jié),肝失疏泄,日久及腎,最終導(dǎo)致肝腎雙虧的證候特點。因此,補肝益腎是CIBP的重要辨證治療思路。李菁等[14]從病因病機(jī)、病理生理等角度闡釋了補益肝腎治療CIBP的理論依據(jù)。實驗研究亦表明,熟地黃、骨碎補、淫羊藿等補益肝腎類中藥可以通過調(diào)節(jié)和修復(fù)腎臟功能,從而調(diào)控骨代謝的相關(guān)基因的表達(dá)水平,調(diào)整成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能的動態(tài)平衡[15]。

3.2 溫陽活血祛其邪 CIBP屬本虛標(biāo)實之證,治療時應(yīng)以標(biāo)本兼顧、攻補兼施為基本原則[16]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中“積之始生,得寒乃生”和“痛者,寒氣多也,有寒故痛也”均指出CIBP之標(biāo)主要為寒邪,治療“血氣者,喜溫而惡寒,寒則泣而不能流,溫則消而去之”,提示應(yīng)當(dāng)遵循“寒者熱之”的治療方法。本研究藥性分析顯示,治療CIBP中藥藥性以溫?zé)崴帪槭?體現(xiàn)了溫陽散寒法為治療CIBP的重要方法。寒為陰邪,其性凝滯,主收引,易致經(jīng)脈拘急,血行不暢,從而引發(fā)疼痛,故組方常需配伍活血化瘀之品。本研究中藥功效頻次分析顯示,活血化瘀藥為第二大常用藥類,高頻中藥骨碎補、當(dāng)歸、川芎等均有活血化瘀之效。

3.3 佐以蟲藥通其絡(luò) “癌毒”作為CIBP重要的致病因素,具有極頑固、易轉(zhuǎn)移、傷正氣等特點,使得CIBP與普通疼痛具有顯著區(qū)別。因此治療上常佐以血肉有情的蟲類藥,取其“以毒攻毒,通絡(luò)散結(jié)”之效[17]。本研究高頻藥物中全蝎、地龍、蜈蚣、僵蠶均為蟲類藥,聚類分析C3中亦以蟲類藥為代表。研究顯示,全蝎提取物可以通過抑制骨破壞、脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化,對骨癌疼痛模型大鼠具有鎮(zhèn)痛作用[18]。但是由于蟲類藥大多有一定毒性,藥性峻猛,是常見的過敏原,因此在應(yīng)用時需要注意炮制方法、藥物配伍且劑量不宜過大,以免攻伐太過。

3.4 “熟地黃-骨碎補”為治療CIBP的核心藥對 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示,支持度最高的藥對為“熟地黃→骨碎補”,并在整體復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖中表現(xiàn)出強關(guān)聯(lián),提示“熟地黃→骨碎補”是中藥復(fù)方治療CIBP的核心藥對。二者配伍,具有補益肝腎,益精填髓,活血化瘀之效,體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療CIBP攻補兼施、標(biāo)本兼顧的核心內(nèi)涵。實驗研究顯示,熟地黃和三七復(fù)合物可減輕骨關(guān)節(jié)炎大鼠的疼痛和保護(hù)軟骨[19]。高明珠[20]研究發(fā)現(xiàn)骨碎補提取物可以促進(jìn)Ⅱ型膠原的表達(dá)、誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化成軟骨細(xì)胞。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方治療CIBP呈現(xiàn)以補益肝腎、活血通絡(luò)的證治規(guī)律,與骨癌痛”核心病機(jī)“肝腎虧虛,瘀毒互結(jié)相符。臨床治療應(yīng)以甘溫藥補虛扶正為主,同時要注重活血通絡(luò)祛邪為輔,體現(xiàn)了中醫(yī)藥對CIBP攻補兼施、標(biāo)本兼顧的治療特點。

利益沖突聲明:無。